Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes, migotania komór i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, a biegunka i wymioty, częste w trakcie leczenia panobinostatem, sprzyjają zaburzeniom elektrolitowym. Leki zaburzające równowagę elektrolitową, w tym glikokortykosteroidy stosowane razem z panobinostatem, dodatkowo zwiększają ryzyko torsade de pointes przy amisulprydzie^[1].

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Amisulprydu nie łączy się z lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Panobinostat ma udokumentowaną zdolność wydłużania odstępu QT, a łączenie go z innymi substancjami wydłużającymi QT nie jest zalecane^[2]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo amisulpryd jest w niewielkim stopniu metabolizowany w wątrobie i wydala się głównie przez nerki, a hamowanie CYP2D6 przez panobinostat nie powinno istotnie zmieniać jego stężenia.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• nasilenie biegunki i wymiotów
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

lurazydonarypiprazol

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub wrodzonym wydłużeniu QT. Dodatkowo może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z zawrotami głowy i omdleniem.

Mechanizm

Amisulpryd wydłuża odstęp QT w zależności od dawki i może wywołać torsade de pointes. Wardenafil również wydłuża odstęp QT, dlatego ich działania na repolaryzację komór sumują się. Amisulprydu nie łączy się z lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Oba leki obniżają ponadto ciśnienie tętnicze – wardenafil przez rozszerzenie naczyń, a amisulpryd przez blokadę receptorów alfa-adrenergicznych, a jednoczesne stosowanie amisulprydu z lekami obniżającymi ciśnienie wymaga rozwagi^[1]. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, ponieważ amisulpryd nie hamuje izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za metabolizm wardenafilu^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze, w tym w pozycji stojącej
• stężenie prolaktyny przy zaburzeniach erekcji

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilsyldenafilarypiprazol

Skutek kliniczny

Grozi nasilona supresja szpiku – ciężka małopłytkowość z krwawieniami, neutropenia z ciężkimi zakażeniami, a po chloramfenikolu także niedokrwistość aplastyczna. Wzrost stężenia panobinostatu może dodatkowo nasilić jego działania niepożądane, w tym wydłużenie odstępu QT^[2].

Mechanizm

Chloramfenikolu nie stosuje się u chorych z chorobami szpiku kostnego, zaburzeniami hemopoezy lub nieprawidłowym składem krwi w wywiadzie^[1], a panobinostat podaje się chorym na szpiczaka plazmocytowego (mnogiego)^[2]. Chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie wielu leków na układ krwiotwórczy^[1], a panobinostat sam często powoduje małopłytkowość i neutropenię, więc działania mielotoksyczne obu leków się sumują. Dodatkowo chloramfenikol hamuje wiele enzymów mikrosomalnych wątroby i nasila oraz przedłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[1]. Około 40% panobinostatu jest metabolizowane przez CYP3A4, a silny inhibitor CYP3A (ketokonazol) zwiększał Cmax i AUC panobinostatu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,8-krotnie^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• objawy krwawienia i zakażenia
• EKG (odstęp QT) oraz stężenie potasu i magnezu

Bezpieczniejsze alternatywy

kwas fusydowymupirocynatobramycynaofloksacyna

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na panobinostat zwiększa ryzyko jego ciężkich działań toksycznych – wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu, ciężkiej biegunki z odwodnieniem oraz małopłytkowości i neutropenii. Cyklosporyny nie łączy się z substratami glikoproteiny P, których zwiększone stężenie wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu zdarzeniami.^[1]

Mechanizm

Cyklosporyna hamuje glikoproteinę P i CYP3A4, a panobinostat jest substratem glikoproteiny P i w około 40% jest metabolizowany przez CYP3A4.^[1][2] Zahamowanie obu szlaków zwiększa wchłanianie i zmniejsza eliminację panobinostatu, co podnosi jego stężenie w osoczu. Silny inhibitor CYP3A zwiększał AUC panobinostatu 1,8-krotnie, a Cmax 1,6-krotnie.^[2] Dodatkowo cyklosporyna sprzyja hipomagnezemii, a panobinostat wywołuje biegunkę i wydłuża odstęp QT, więc zaburzenia elektrolitowe mogą nasilać ryzyko arytmii.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• morfologia krwi z płytkami i neutrofilami
• liczba i nasilenie wypróżnień, nawodnienie
• kreatynina i czynność nerek
• stężenie cyklosporyny we krwi

Bezpieczniejsze alternatywy

mykofenolan mofetylu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, które sprzyjają złośliwym arytmiom^[2]. U chorych na szpiczaka leczonych panobinostatem zaburzenia elektrolitowe są częste z powodu biegunki, a w schemacie leczenia często pojawiają się też przeciwwymiotne leki wydłużające QT, takie jak ondansetron czy granisetron^[3].

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT i ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. Cytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć efektu addytywnego^[2]. Panobinostat ma zdolność wydłużania odstępu QT, a jednoczesne stosowanie innych substancji wydłużających QT nie jest zalecane^[3]. Panobinostat hamuje także CYP2D6, który w niewielkim stopniu uczestniczy w metabolizmie cytalopramu, co może dodatkowo nieznacznie zwiększać jego ekspozycję.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralina

Skutek kliniczny

Możliwe dodatkowe wydłużenie odstępu QT ze zwiększonym ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, szczególnie u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią lub chorobą serca. Ryzyko złośliwych arytmii rośnie przy jednoczesnym stosowaniu leków wywołujących hipokaliemię lub hipomagnezemię^[2].

Mechanizm

Cytalopram wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki, a wardenafil również należy do leków o udokumentowanym, choć umiarkowanym wpływie na odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. ChPL cytalopramu przeciwwskazuje jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT i wskazuje, że nie można wykluczyć efektu addytywnego^[2]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ wardenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 z udziałem CYP3A5 i CYP2C, a ChPL wardenafilu nie wymienia cytalopramu wśród leków wpływających na jego stężenie^[3].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilsildenafilawanafilsertralina

Skutek kliniczny

Łączenie obu leków zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór i torsade de pointes.^[1] Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii i wrodzonym wydłużeniu QT.^[1]

Mechanizm

Cyzapryd nie może być łączony z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.^[1] Wardenafil również wydłuża odstęp QT, więc oba leki sumują swój wpływ na repolaryzację komór. Wardenafil nie hamuje istotnie CYP3A4, dlatego interakcja nie wynika ze zwiększenia stężenia cyzaprydu, tylko z nakładania się działania na serce.

Monitorować

• EKG z oceną QTc, jeśli doszło do jednoczesnego przyjęcia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatania serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilawanafilitopryd

Skutek kliniczny

Ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłej śmierci sercowej. Możliwe także nasilenie senności, zawrotów głowy i objawów przeciwcholinergicznych (suchość w ustach, zaparcie, zatrzymanie moczu, splątanie) wskutek większej ekspozycji na difenhydraminę. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, które często towarzyszą biegunce wywołanej panobinostatem.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Difenhydraminy nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz typu torsade de pointes^[1][2][3]. Panobinostat wydłuża odstęp QT i nie zaleca się łączenia go z innymi substancjami o takim działaniu^[4]. Dodatkowo panobinostat hamuje CYP2D6 i zwiększał Cmax i AUC dekstrometorfanu odpowiednio 1,8 i 1,6 raza^[4]. Difenhydramina jest substratem CYP2D6 o wysokim powinowactwie i należy unikać podawania jej z inhibitorami tego enzymu^[1]. Można więc oczekiwać większego stężenia difenhydraminy, co dodatkowo nasila ryzyko wydłużenia QT i działania przeciwcholinergicznego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• nadmierna senność i objawy przeciwcholinergiczne

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynafeksofenadynadesloratadyna