Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych, wynikające z sumowania się działania immunosupresyjnego. Bezpieczeństwo łączenia obu leków nie zostało ustalone, dlatego zalecenie ma charakter ostrożnościowy.

Mechanizm

Roflumilastu nie zaleca się u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym azatioprynę, metotreksat, infliksymab, etanercept i długotrwale stosowane doustne kortykosteroidy^[1]. Roflumilast jako wybiórczy inhibitor fosfodiesterazy 4 działa przeciwzapalnie i hamuje aktywność komórek układu odpornościowego, a azatiopryna przez aktywne nukleotydy 6-tioguaniny hamuje proliferację limfocytów i może uszkadzać szpik. Wpływ obu leków na odporność może się sumować. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2, a azatiopryna szlakiem tiopurynowym z udziałem TPMT i oksydazy ksantynowej^[1][2].

Monitorować

• objawy zakażeń, w tym zakażeń dróg oddechowych
• morfologia krwi z rozmazem zgodnie ze schematem kontroli przy leczeniu azatiopryną
• zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie immunosupresji i zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń u pacjenta z mielosupresją po busulfanie. Brak danych o bezpieczeństwie roflumilastu u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową. Oba leki mogą też nasilać utratę masy ciała i dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego u wyniszczonego pacjenta.

Mechanizm

Busulfan jest cytostatykiem alkilującym, który silnie hamuje czynność szpiku i wywołuje immunosupresję. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i działa przeciwzapalnie oraz immunomodulująco, a jego bezpieczeństwo u osób z chorobą nowotworową i u leczonych lekami immunosupresyjnymi nie zostało ustalone. Leczenie roflumilastem nie jest zalecane u pacjentów z nowotworami (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) ani u leczonych lekami immunosupresyjnymi.^[1] Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ busulfan nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem enzymów odpowiedzialnych za N-oksydację roflumilastu do N-tlenku.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, dreszcze, kaszel z odkrztuszaniem)
• masa ciała
• objawy ze strony układu oddechowego (duszność, nasilenie kaszlu)
• tolerancja przewodu pokarmowego (biegunka, nudności)

Skutek kliniczny

Teoretycznie rośnie ryzyko zakażeń u chorego z osłabioną odpornością. Brakuje danych o bezpieczeństwie roflumilastu w tej grupie. Działania żołądkowo-jelitowe mogą się nasilać, podobnie jak niezamierzony spadek masy ciała, co u chorego onkologicznego może pogłębiać wyniszczenie.

Mechanizm

Nie ma tu interakcji farmakokinetycznej. Chlorambucyl nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem CYP3A4 i CYP1A2, więc nie zmienia całkowitej aktywności hamującej PDE4 roflumilastu. Problem jest farmakodynamiczny i wynika z sytuacji klinicznej. Chlorambucyl to lek alkilujący, który hamuje czynność szpiku i osłabia odporność. Stosuje się go u chorych z nowotworem złośliwym. Roflumilast hamuje PDE4 i działa przeciwzapalnie na komórki układu odpornościowego. Nie powinno się go włączać, a dotychczasowe leczenie należy przerwać u chorych z nowotworem złośliwym (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) i u chorych leczonych lekami immunosupresyjnymi^[1]. Oba leki mogą też powodować nudności, biegunkę, utratę apetytu i spadek masy ciała, więc te działania się sumują.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem ropnej wydzieliny)
• masa ciała
• nudności, biegunka, utrata apetytu
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest większa podatność na zakażenia przy nakładaniu się immunosupresji. Możliwe jest też nasilenie nudności, biegunki i utraty masy ciała, które są częstymi działaniami niepożądanymi obu leków.

Mechanizm

Połączenia należy unikać, ponieważ działania obu leków na układ odpornościowy i przewód pokarmowy mogą się sumować. Cyklofosfamid działa cytotoksycznie i immunosupresyjnie, a toksyczność nasila się przy łączeniu go z lekami o podobnym profilu działań niepożądanych^[2]. Roflumilast hamuje PDE4 w komórkach zapalnych i nie zaleca się go u chorych leczonych lekami immunosupresyjnymi ani u chorych z nowotworem złośliwym^[1]. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać. Roflumilast jest przekształcany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku^[1], a cyklofosfamid nie należy do znanych silnych inhibitorów ani induktorów tych enzymów.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel z ropną plwociną, dreszcze)
• morfologia krwi z rozmazem
• masa ciała
• nasilenie nudności, wymiotów i biegunki

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych, wynikające z sumowania działania immunosupresyjnego. Nie ma danych klinicznych dotyczących tego połączenia. Niewielki wzrost ekspozycji na roflumilast może nasilić jego działania niepożądane, czyli biegunkę, nudności, ból głowy, bezsenność i utratę masy ciała. Spodziewana skala tego wzrostu jest jednak mała.

Mechanizm

Główny problem jest farmakodynamiczny. Roflumilast jako inhibitor fosfodiesterazy 4 hamuje odpowiedź zapalną, a cyklosporyna silnie hamuje odporność komórkową. Roflumilastu nie stosuje się u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, ponieważ brakuje doświadczenia w tej grupie^[1]. Interakcja farmakokinetyczna ma mniejsze znaczenie. Roflumilast jest przekształcany do N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2^[1]. Cyklosporyna hamuje CYP3A4 i P-gp^[2]. Nawet silne inhibitory CYP3A4, czyli erytromycyna i ketokonazol, zwiększały całkowitą aktywność hamującą PDE4 tylko o 9%^[1]. Roflumilast nie wpływa na metabolizm substratów CYP3A4, ponieważ nie stwierdzono interakcji z midazolamem^[1]. Nie należy więc oczekiwać zmiany stężenia cyklosporyny.

Monitorować

• objawy zakażeń (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem ropnej wydzieliny, zmiany skórne)
• masa ciała
• tolerancja przewodu pokarmowego (biegunka, nudności)
• sen i nastrój

Skutek kliniczny

Można spodziewać się nasilenia biegunki, nudności, braku apetytu i spadku masy ciała, co u chorego w trakcie chemioterapii zwiększa ryzyko odwodnienia i niedożywienia. Działanie immunomodulujące roflumilastu nakłada się na immunosupresję i neutropenię po cytarabinie, a wpływ tego skojarzenia na ryzyko zakażeń i przebieg choroby nowotworowej nie został zbadany.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z nakładania się działań obu leków na układ odpornościowy i przewód pokarmowy. Roflumilast jest inhibitorem fosfodiesterazy 4 o działaniu immunomodulującym, a jego stosowanie nie jest zalecane u chorych z czynnym nowotworem złośliwym ani u leczonych lekami immunosupresyjnymi.^[1] Cytarabina jest lekiem cytotoksycznym, który hamuje czynność szpiku kostnego i uszkadza błonę śluzową jelit.^[2] Oba leki wywołują nudności, biegunkę, brak apetytu i utratę masy ciała, więc te działania się sumują. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2^[1], a cytarabina nie wpływa istotnie na te enzymy, dlatego interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje.

Monitorować

• masa ciała
• częstość i nasilenie biegunki
• nudności i wymioty, stan nawodnienia
• objawy zakażenia, gorączka
• morfologia krwi z rozmazem

Skutek kliniczny

Spodziewane jest osłabienie działania roflumilastu i gorsza kontrola POChP, w tym częstsze zaostrzenia. Po odstawieniu dziurawca w trakcie leczenia ekspozycja na roflumilast stopniowo rośnie, co może nasilić działania niepożądane, takie jak biegunka, nudności, utrata masy ciała i bezsenność.

Mechanizm

Dziurawiec przyjmowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4, co przyspiesza metabolizm leków przez nie przekształcanych.^[2] Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku roflumilastu, a za hamowanie PDE4 odpowiada łącznie lek macierzysty i ten metabolit.^[1] Silny induktor ryfampicyna zmniejszał całkowitą aktywność hamującą PDE4 o około 60%, dlatego silne induktory cytochromu P450 mogą zmniejszać skuteczność roflumilastu.^[1] Dziurawiec jest uznawany za silny induktor CYP3A4, więc należy oczekiwać podobnego kierunku efektu.

Monitorować

• kontrola objawów POChP i częstość zaostrzeń
• działania niepożądane roflumilastu po odstawieniu dziurawca – biegunka, nudności, utrata masy ciała, bezsenność
• nastrój, lęk i myśli samobójcze

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie biegunki, nudności, braku łaknienia i utraty masy ciała, co u chorego w trakcie chemioterapii grozi odwodnieniem i niedożywieniem. Stosowanie leku przeciwzapalnego o działaniu immunomodulującym u chorego z mielosupresją i chorobą nowotworową nie ma udokumentowanego bezpieczeństwa.

Mechanizm

Interakcja wynika z sumowania działań niepożądanych i ze stanu pacjenta, a nie z wpływu na stężenia leków. Roflumilastu nie zaleca się u chorych z nowotworem złośliwym (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) ani u leczonych lekami immunosupresyjnymi, a epirubicyna jest cytostatykiem hamującym czynność szpiku^[1]. Oba leki działają niekorzystnie na przewód pokarmowy, bo epirubicyna nasila toksyczność żołądkowo-jelitową i hamuje hematopoezę^[2], a roflumilast często wywołuje biegunkę, nudności, zmniejszenie łaknienia i utratę masy ciała. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2 do czynnego N-tlenku^[1], a epirubicyna nie jest znanym inhibitorem ani induktorem tych enzymów, więc istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje.

Monitorować

• masa ciała
• biegunka, nudności i wymioty
• nawodnienie i elektrolity
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia
• nastrój i sen