Skutek kliniczny

Spodziewane jest osłabienie działania roflumilastu i gorsza kontrola POChP, w tym częstsze zaostrzenia. Po odstawieniu dziurawca w trakcie leczenia ekspozycja na roflumilast stopniowo rośnie, co może nasilić działania niepożądane, takie jak biegunka, nudności, utrata masy ciała i bezsenność.

Mechanizm

Dziurawiec przyjmowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4, co przyspiesza metabolizm leków przez nie przekształcanych.^[2] Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku roflumilastu, a za hamowanie PDE4 odpowiada łącznie lek macierzysty i ten metabolit.^[1] Silny induktor ryfampicyna zmniejszał całkowitą aktywność hamującą PDE4 o około 60%, dlatego silne induktory cytochromu P450 mogą zmniejszać skuteczność roflumilastu.^[1] Dziurawiec jest uznawany za silny induktor CYP3A4, więc należy oczekiwać podobnego kierunku efektu.

Monitorować

• kontrola objawów POChP i częstość zaostrzeń
• działania niepożądane roflumilastu po odstawieniu dziurawca – biegunka, nudności, utrata masy ciała, bezsenność
• nastrój, lęk i myśli samobójcze

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych, wynikające z sumowania się działania immunosupresyjnego. Bezpieczeństwo łączenia obu leków nie zostało ustalone, dlatego zalecenie ma charakter ostrożnościowy.

Mechanizm

Roflumilastu nie zaleca się u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym azatioprynę, metotreksat, infliksymab, etanercept i długotrwale stosowane doustne kortykosteroidy^[1]. Roflumilast jako wybiórczy inhibitor fosfodiesterazy 4 działa przeciwzapalnie i hamuje aktywność komórek układu odpornościowego, a azatiopryna przez aktywne nukleotydy 6-tioguaniny hamuje proliferację limfocytów i może uszkadzać szpik. Wpływ obu leków na odporność może się sumować. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2, a azatiopryna szlakiem tiopurynowym z udziałem TPMT i oksydazy ksantynowej^[1][2].

Monitorować

• objawy zakażeń, w tym zakażeń dróg oddechowych
• morfologia krwi z rozmazem zgodnie ze schematem kontroli przy leczeniu azatiopryną
• zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie biegunki, nudności, utraty łaknienia i spadku masy ciała, co może prowadzić do odwodnienia i wyniszczenia. U pacjenta z immunosupresją po bendamustynie leczenie roflumilastem nie jest zalecane ze względu na brak danych o bezpieczeństwie i ryzyko zakażeń.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Roflumilast jest substratem CYP3A4 i CYP1A2, ale nie hamuje tych enzymów, więc nie powinien zmieniać metabolizmu bendamustyny zależnego od CYP1A2^[1][2]. Znaczenie ma sumowanie działań. Bendamustyna hamuje czynność szpiku i odporność, a leczenie pogarszające stan ogólny pacjenta może nasilać jej toksyczność^[2]. Roflumilast często wywołuje biegunkę, nudności, utratę łaknienia i spadek masy ciała, a tych objawów można się spodziewać także po bendamustynie.

Monitorować

• masa ciała
• biegunka i nawodnienie
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka)
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie immunosupresji i zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń u pacjenta z mielosupresją po busulfanie. Brak danych o bezpieczeństwie roflumilastu u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową. Oba leki mogą też nasilać utratę masy ciała i dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego u wyniszczonego pacjenta.

Mechanizm

Busulfan jest cytostatykiem alkilującym, który silnie hamuje czynność szpiku i wywołuje immunosupresję. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i działa przeciwzapalnie oraz immunomodulująco, a jego bezpieczeństwo u osób z chorobą nowotworową i u leczonych lekami immunosupresyjnymi nie zostało ustalone. Leczenie roflumilastem nie jest zalecane u pacjentów z nowotworami (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) ani u leczonych lekami immunosupresyjnymi.^[1] Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ busulfan nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem enzymów odpowiedzialnych za N-oksydację roflumilastu do N-tlenku.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, dreszcze, kaszel z odkrztuszaniem)
• masa ciała
• objawy ze strony układu oddechowego (duszność, nasilenie kaszlu)
• tolerancja przewodu pokarmowego (biegunka, nudności)

Skutek kliniczny

Spodziewane jest osłabienie lub utrata skuteczności roflumilastu w zapobieganiu zaostrzeniom POChP. Inny silny induktor, ryfampicyna, zmniejszał całkowitą aktywność hamującą PDE4 o około 60%^[1]. Po odstawieniu karbamazepiny ekspozycja na roflumilast stopniowo wraca do wyjściowej, co może nasilić działania niepożądane typowe dla roflumilastu.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem cytochromu P450, głównie CYP3A4, i obniża stężenie leków metabolizowanych tą drogą^[2]. Roflumilast jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku roflumilastu, a za całkowite hamowanie PDE4 odpowiadają oba związki^[1]. Indukcja enzymów przyspiesza eliminację roflumilastu i jego czynnego metabolitu, co zmniejsza całkowitą aktywność hamującą PDE4^[1].

Monitorować

• kontrola objawów POChP i częstości zaostrzeń
• tolerancja roflumilastu (biegunka, nudności, utrata masy ciała) po odstawieniu karbamazepiny

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetiracetamlamotryginalakozamidkwas walproinowy

Skutek kliniczny

Teoretycznie rośnie ryzyko zakażeń u chorego z osłabioną odpornością. Brakuje danych o bezpieczeństwie roflumilastu w tej grupie. Działania żołądkowo-jelitowe mogą się nasilać, podobnie jak niezamierzony spadek masy ciała, co u chorego onkologicznego może pogłębiać wyniszczenie.

Mechanizm

Nie ma tu interakcji farmakokinetycznej. Chlorambucyl nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem CYP3A4 i CYP1A2, więc nie zmienia całkowitej aktywności hamującej PDE4 roflumilastu. Problem jest farmakodynamiczny i wynika z sytuacji klinicznej. Chlorambucyl to lek alkilujący, który hamuje czynność szpiku i osłabia odporność. Stosuje się go u chorych z nowotworem złośliwym. Roflumilast hamuje PDE4 i działa przeciwzapalnie na komórki układu odpornościowego. Nie powinno się go włączać, a dotychczasowe leczenie należy przerwać u chorych z nowotworem złośliwym (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) i u chorych leczonych lekami immunosupresyjnymi^[1]. Oba leki mogą też powodować nudności, biegunkę, utratę apetytu i spadek masy ciała, więc te działania się sumują.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem ropnej wydzieliny)
• masa ciała
• nudności, biegunka, utrata apetytu
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest większa podatność na zakażenia przy nakładaniu się immunosupresji. Możliwe jest też nasilenie nudności, biegunki i utraty masy ciała, które są częstymi działaniami niepożądanymi obu leków.

Mechanizm

Połączenia należy unikać, ponieważ działania obu leków na układ odpornościowy i przewód pokarmowy mogą się sumować. Cyklofosfamid działa cytotoksycznie i immunosupresyjnie, a toksyczność nasila się przy łączeniu go z lekami o podobnym profilu działań niepożądanych^[2]. Roflumilast hamuje PDE4 w komórkach zapalnych i nie zaleca się go u chorych leczonych lekami immunosupresyjnymi ani u chorych z nowotworem złośliwym^[1]. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać. Roflumilast jest przekształcany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku^[1], a cyklofosfamid nie należy do znanych silnych inhibitorów ani induktorów tych enzymów.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel z ropną plwociną, dreszcze)
• morfologia krwi z rozmazem
• masa ciała
• nasilenie nudności, wymiotów i biegunki

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych, wynikające z sumowania działania immunosupresyjnego. Nie ma danych klinicznych dotyczących tego połączenia. Niewielki wzrost ekspozycji na roflumilast może nasilić jego działania niepożądane, czyli biegunkę, nudności, ból głowy, bezsenność i utratę masy ciała. Spodziewana skala tego wzrostu jest jednak mała.

Mechanizm

Główny problem jest farmakodynamiczny. Roflumilast jako inhibitor fosfodiesterazy 4 hamuje odpowiedź zapalną, a cyklosporyna silnie hamuje odporność komórkową. Roflumilastu nie stosuje się u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, ponieważ brakuje doświadczenia w tej grupie^[1]. Interakcja farmakokinetyczna ma mniejsze znaczenie. Roflumilast jest przekształcany do N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2^[1]. Cyklosporyna hamuje CYP3A4 i P-gp^[2]. Nawet silne inhibitory CYP3A4, czyli erytromycyna i ketokonazol, zwiększały całkowitą aktywność hamującą PDE4 tylko o 9%^[1]. Roflumilast nie wpływa na metabolizm substratów CYP3A4, ponieważ nie stwierdzono interakcji z midazolamem^[1]. Nie należy więc oczekiwać zmiany stężenia cyklosporyny.

Monitorować

• objawy zakażeń (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem ropnej wydzieliny, zmiany skórne)
• masa ciała
• tolerancja przewodu pokarmowego (biegunka, nudności)
• sen i nastrój

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to sumowanie działań niepożądanych obu leków ze strony przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego, takich jak nudności, biegunka, utrata apetytu i masy ciała, bóle głowy, bezsenność, niepokój oraz kołatanie serca. Zmiana farmakokinetyczna jest niewielka i sama w sobie nie ma dużego znaczenia klinicznego. Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie tego skojarzenia w leczeniu podtrzymującym^[1].

Mechanizm

Oba leki hamują fosfodiesterazy. Roflumilast wybiórczo hamuje PDE4, a teofilina nieselektywnie hamuje fosfodiesterazy, więc ich działania farmakologiczne i niepożądane mogą się sumować. Równoczesne podawanie z teofiliną zwiększało całkowitą aktywność hamującą PDE4 o 8%^[1]. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku, a teofilina jest substratem CYP1A2, co wyjaśnia niewielki składnik farmakokinetyczny^[1].

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, biegunka)
• masa ciała
• częstość i rytm serca
• bezsenność, niepokój, nastrój
• stężenie teofiliny w surowicy

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym cięższego przebiegu infekcji dróg oddechowych u pacjenta z POChP. Oba leki mogą też wywoływać dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i biegunka, a nasilona biegunka z odwodnieniem sprzyja pogorszeniu czynności nerek i kumulacji metotreksatu.

Mechanizm

Ryzyko wynika z sumowania wpływu obu leków na układ odpornościowy, a nie ze zmiany ich stężeń. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2, a metotreksat jest wydalany głównie przez nerki bez udziału tych enzymów, dlatego interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana. Roflumilast jako inhibitor PDE4 działa przeciwzapalnie i immunomodulująco, a metotreksat hamuje odporność, więc nie można wykluczyć osłabienia obrony przed zakażeniami. Doświadczenie ze stosowaniem roflumilastu u pacjentów leczonych immunosupresyjnie jest niewystarczające^[1].

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, nasilenie kaszlu i duszności)
• morfologia krwi z rozmazem
• masa ciała
• biegunka i stan nawodnienia
• stężenie kreatyniny przy nasilonej biegunce

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz nasilenie biegunki, nudności i utraty masy ciała, co może pogarszać tolerancję leczenia i odwodnić pacjenta.

Mechanizm

Roflumilastu nie zaleca się u pacjentów długotrwale leczonych lekami immunosupresyjnymi, a mykofenolan mofetylu jest takim lekiem.^[1] Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i działa przeciwzapalnie i immunomodulująco, co może nasilać immunosupresję wywołaną przez kwas mykofenolowy.^[1] Oba leki często wywołują biegunkę, nudności i inne dolegliwości żołądkowo-jelitowe, więc ich działania niepożądane mogą się sumować. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo roflumilast jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2, a kwas mykofenolowy głównie przez glukuronidację.^[1]

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem, objawy z dróg moczowych)
• morfologia krwi z rozmazem
• nasilenie biegunki i nudności
• masa ciała
• objawy odwodnienia

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń, w tym uaktywnienia zakażeń utajonych. Doświadczenie ze stosowaniem roflumilastu u pacjentów z utajonymi zakażeniami, takimi jak gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby, zakażenia wirusem opryszczki i półpasiec, jest ograniczone^[1]. Można się też spodziewać nasilenia biegunki, nudności i utraty masy ciała, co u biorcy przeszczepu dodatkowo utrudnia utrzymanie stabilnego leczenia.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny, bo sumuje się wpływ obu leków na układ odpornościowy i przewód pokarmowy. Kwas mykofenolowy silnie hamuje namnażanie limfocytów, a roflumilast jako inhibitor fosfodiesterazy 4 działa przeciwzapalnie i może dodatkowo osłabiać odpowiedź obronną organizmu. Oba leki często wywołują biegunkę, nudności i utratę masy ciała. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ roflumilast jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2^[1], a kwas mykofenolowy ulega przede wszystkim glukuronidacji.

Monitorować

• objawy zakażeń, w tym zaostrzenia infekcyjne POChP i półpasiec
• masa ciała
• częstość i nasilenie biegunki
• morfologia krwi z rozmazem

Skutek kliniczny

Możliwe większe ryzyko zakażeń, w tym ciężkich, oraz nasilenie biegunki, nudności, utraty apetytu i spadku masy ciała. Interakcja farmakokinetyczna ma najpewniej małe znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Leflunomid działa immunosupresyjnie, a roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i ma działanie przeciwzapalne, więc oba leki mogą sumować osłabienie odpowiedzi immunologicznej. Oba leki często powodują biegunkę, nudności i spadek masy ciała, a te działania niepożądane mogą się sumować. Aktywny metabolit leflunomidu jest słabym induktorem CYP1A2 i zmniejsza AUC kofeiny o 55%^[2]. Roflumilast jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP1A2 do czynnego N-tlenku, a całkowite hamowanie PDE4 jest łącznym efektem obu związków^[1]. Wpływ słabej indukcji CYP1A2 na łączną aktywność roflumilastu jest więc prawdopodobnie niewielki i pozostaje teoretyczny.

Monitorować

• masa ciała
• biegunka i nudności
• objawy zakażenia
• morfologia krwi
• aktywność ALT

Bezpieczniejsze alternatywy

sulfasalazynahydroksychlorochina

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększenie ryzyka i ciężkości zakażeń w okresie mielosupresji po melfalanie. Oba leki często wywołują nudności, biegunkę i utratę apetytu, co może nasilać odwodnienie i niezamierzoną utratę masy ciała.

Mechanizm

Melfalan jest lekiem alkilującym, który hamuje czynność szpiku i osłabia odporność. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4, która uczestniczy w regulacji odpowiedzi zapalnej i immunologicznej. Jego działanie w osłabionym układzie odpornościowym jest słabo poznane. Roflumilastu nie zaleca się u chorych na nowotwory złośliwe (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) ani u osób leczonych lekami immunosupresyjnymi^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, ponieważ melfalan nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem CYP3A4 ani CYP1A2.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, dreszcze, kaszel z odkrztuszaniem ropnej wydzieliny)
• masa ciała
• biegunka, nudności, wymioty i stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych, oraz reaktywacji zakażeń utajonych. Bezpieczeństwo roflumilastu u pacjentów z obniżoną odpornością nie zostało ocenione, ponieważ tych chorych nie włączano do badań klinicznych.

Mechanizm

Merkaptopuryna jest lekiem immunosupresyjnym i mielosupresyjnym, który zmniejsza liczbę leukocytów i osłabia odporność. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i działa przeciwzapalnie na komórki układu odpornościowego, dlatego nie zaleca się go u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, takimi jak azatiopryna, której aktywną postacią jest merkaptopuryna^[1]. Leki nie wpływają na swój metabolizm, ponieważ roflumilast jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP1A2, a merkaptopuryna przez oksydazę ksantynową i TPMT^[1][2].

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem ropnej wydzieliny, dreszcze)
• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność enzymów wątrobowych i bilirubina
• masa ciała

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko zakażeń przy jednoczesnej leukopenii po mitomycynie oraz nasilenie dolegliwości żołądkowo-jelitowych i utraty masy ciała. U chorego na POChP rośnie znaczenie płucnej toksyczności mitomycyny, którą dodatkowo nasilają alkaloidy barwinka i bleomycyna^[1]. Danych z badań nad tym połączeniem brak, więc ocena opiera się na mechanizmie.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku, a jego aktywność zmieniają tylko inhibitory i induktory tych enzymów^[2]. Mitomycyna nie należy do leków, które w istotnym stopniu hamują lub indukują te izoenzymy. Problem ma charakter farmakodynamiczny. Roflumilast hamuje PDE4 i działa przeciwzapalnie, dlatego nie zaleca się go u chorych z nowotworem złośliwym (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) ani u leczonych lekami immunosupresyjnymi. Mitomycina podana ogólnie działa mielotoksycznie i sumuje się z innymi czynnikami uszkadzającymi szpik^[1]. Oba leki mogą też powodować nudności, utratę apetytu i spadek masy ciała. Dodatkowo zaburzenia wentylacji typu obturacyjnego, czyli choroba, z powodu której stosuje się roflumilast, stanowią przeciwwskazanie względne do ogólnoustrojowego podania mitomycyny^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• masa ciała i tolerancja przewodu pokarmowego (nudności, biegunka)
• duszność, kaszel i wydolność oddechowa

Skutek kliniczny

Skuteczność roflumilastu w zapobieganiu zaostrzeniom POChP może być wyraźnie zmniejszona^[1]. Po odstawieniu fenytoiny indukcja enzymów stopniowo wygasa, ekspozycja na roflumilast rośnie i mogą pojawić się objawy nietolerancji, takie jak biegunka, nudności, utrata masy ciała, ból głowy i bezsenność.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem enzymów cytochromu P450 i przyspiesza metabolizm roflumilastu oraz jego czynnego metabolitu N-tlenku roflumilastu. Roflumilast jest przekształcany do N-tlenku głównie przez CYP3A4 i CYP1A2, a oba związki odpowiadają za całkowite hamowanie PDE4^[1]. Silny induktor ryfampicyna zmniejszał całkowitą aktywność hamującą PDE4 o około 60%, a podobnego efektu należy oczekiwać przy fenytoinie^[1]. Roflumilast nie wpływa istotnie na stężenie fenytoiny.

Monitorować

• częstość zaostrzeń POChP i nasilenie duszności
• tolerancja roflumilastu po odstawieniu fenytoiny – biegunka, nudności, masa ciała, bezsenność

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotrygina

Skutek kliniczny

Przy długotrwałym stosowaniu doustnego prednizonu z roflumilastem możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym nasilenia lub ujawnienia zakażeń utajonych. Możliwe jest także nasilenie bezsenności, lęku i zaburzeń nastroju. Doświadczenie kliniczne z tym połączeniem jest ograniczone.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i działa przeciwzapalnie, a długo stosowany prednizon działa immunosupresyjnie, więc oba leki mogą razem osłabiać odporność i zwiększać ryzyko zakażeń. Oba leki mogą też wywoływać bezsenność, lęk i zaburzenia nastroju. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ prednizon nie jest silnym induktorem ani inhibitorem enzymów metabolizujących roflumilast, a roflumilast nie zmienia istotnie metabolizmu substratów CYP3A4, takich jak midazolam.^[1]

Monitorować

• objawy zakażenia
• sen i nastrój, w tym myśli samobójcze
• masa ciała

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych, oraz reaktywacji zakażeń utajonych. Roflumilast nie był badany u pacjentów po przeszczepieniu narządów ani u osób przewlekle leczonych immunosupresyjnie, dlatego bezpieczeństwo tego połączenia jest nieznane. Oba leki mogą też wywoływać biegunkę, a sumowanie tego działania może pogorszyć tolerancję leczenia.

Mechanizm

Roflumilastu nie zaleca się u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, a syrolimus jest silnym lekiem immunosupresyjnym z grupy inhibitorów mTOR^[1]. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i działa przeciwzapalnie na komórki odpornościowe, więc jego działanie może się sumować z immunosupresją wywołaną syrolimusem. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Syrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P^[2], ale roflumilast nie zmieniał farmakokinetyki midazolamu, czyli wrażliwego substratu CYP3A4^[1]. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2, a syrolimus nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem tych enzymów.

Monitorować

• objawy zakażeń (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem, objawy z dróg moczowych)
• biegunka i masa ciała
• stężenie syrolimusa we krwi zgodnie z rutynowym schematem

Skutek kliniczny

Skuteczność roflumilastu w zapobieganiu zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc może się wyraźnie zmniejszyć.^[1] Połączenie nie zwiększa toksyczności roflumilastu, problemem jest utrata jego działania.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów cytochromu P450 i przyspiesza metabolizm leków przez nie przekształcanych.^[2] Roflumilast jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku roflumilastu, a za działanie odpowiada łączne hamowanie PDE4 przez roflumilast i jego N-tlenek.^[1] Podawanie ryfampicyny zmniejszało całkowitą aktywność hamującą PDE4 o około 60%.^[1]

Monitorować

• częstość i nasilenie zaostrzeń POChP
• nasilenie duszności i kaszlu
• zużycie leków doraźnych rozszerzających oskrzela

Skutek kliniczny

Można spodziewać się nasilenia biegunki, nudności, braku apetytu i spadku masy ciała, co u chorego w trakcie chemioterapii zwiększa ryzyko odwodnienia i niedożywienia. Działanie immunomodulujące roflumilastu nakłada się na immunosupresję i neutropenię po cytarabinie, a wpływ tego skojarzenia na ryzyko zakażeń i przebieg choroby nowotworowej nie został zbadany.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z nakładania się działań obu leków na układ odpornościowy i przewód pokarmowy. Roflumilast jest inhibitorem fosfodiesterazy 4 o działaniu immunomodulującym, a jego stosowanie nie jest zalecane u chorych z czynnym nowotworem złośliwym ani u leczonych lekami immunosupresyjnymi.^[1] Cytarabina jest lekiem cytotoksycznym, który hamuje czynność szpiku kostnego i uszkadza błonę śluzową jelit.^[2] Oba leki wywołują nudności, biegunkę, brak apetytu i utratę masy ciała, więc te działania się sumują. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2^[1], a cytarabina nie wpływa istotnie na te enzymy, dlatego interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje.

Monitorować

• masa ciała
• częstość i nasilenie biegunki
• nudności i wymioty, stan nawodnienia
• objawy zakażenia, gorączka
• morfologia krwi z rozmazem

Skutek kliniczny

Spodziewane jest wyraźne osłabienie działania roflumilastu, co może skutkować gorszą kontrolą POChP i częstszymi zaostrzeniami. Roflumilastu nie zaleca się u pacjentów otrzymujących silne induktory enzymów cytochromu P450.^[1] Interakcji nie badano bezpośrednio dla tej pary – wniosek wynika z mechanizmu i badań z innymi induktorami.

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, a roflumilast jest przekształcany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku, który również hamuje PDE4.^[1] Enzalutamid zmniejszał AUC midazolamu, typowego substratu CYP3A4, o 86%.^[2] Ryfampicyna, silny induktor CYP450, zmniejszała całkowitą aktywność hamującą PDE4 roflumilastu o około 60%, więc podobnego efektu można oczekiwać przy enzalutamidzie.^[1]

Monitorować

• częstość zaostrzeń POChP
• nasilenie duszności, kaszlu i odkrztuszania
• zużycie leku doraźnego
• po odstawieniu enzalutamidu – biegunka, nudności, spadek masy ciała, bezsenność

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamid

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie biegunki, nudności, braku łaknienia i utraty masy ciała, co u chorego w trakcie chemioterapii grozi odwodnieniem i niedożywieniem. Stosowanie leku przeciwzapalnego o działaniu immunomodulującym u chorego z mielosupresją i chorobą nowotworową nie ma udokumentowanego bezpieczeństwa.

Mechanizm

Interakcja wynika z sumowania działań niepożądanych i ze stanu pacjenta, a nie z wpływu na stężenia leków. Roflumilastu nie zaleca się u chorych z nowotworem złośliwym (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) ani u leczonych lekami immunosupresyjnymi, a epirubicyna jest cytostatykiem hamującym czynność szpiku^[1]. Oba leki działają niekorzystnie na przewód pokarmowy, bo epirubicyna nasila toksyczność żołądkowo-jelitową i hamuje hematopoezę^[2], a roflumilast często wywołuje biegunkę, nudności, zmniejszenie łaknienia i utratę masy ciała. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2 do czynnego N-tlenku^[1], a epirubicyna nie jest znanym inhibitorem ani induktorem tych enzymów, więc istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje.

Monitorować

• masa ciała
• biegunka, nudności i wymioty
• nawodnienie i elektrolity
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych, oraz nasilenie biegunki, utraty apetytu i spadku masy ciała. U chorych onkologicznych dochodzi niepewność co do bezpieczeństwa roflumilastu w chorobie nowotworowej.

Mechanizm

Ewerolimus jako inhibitor mTOR działa immunosupresyjnie i przeciwnowotworowo, a roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i ogranicza odpowiedź zapalną, dlatego ich działanie na układ odpornościowy może się sumować. Oba leki często wywołują biegunkę, nudności, zmniejszenie apetytu i spadek masy ciała. Interakcja farmakokinetyczna nie ma znaczenia klinicznego. Ewerolimus jest w warunkach in vitro jedynie kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4^[2]. Nawet silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększa całkowitą aktywność hamującą PDE4 roflumilastu tylko o 9%^[1]. Roflumilast nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 ani PgP, więc nie zmienia stężenia ewerolimusu.

Monitorować

• objawy zakażeń (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem, duszność)
• masa ciała
• biegunka i nudności
• apetyt

Bezpieczniejsze alternatywy

tiotropiumumeklidyniumglikopironiumindakaterol

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz trudniejsza ocena działań niepożądanych obu leków, takich jak biegunka, nudności, osłabienie i utrata masy ciała. Brak danych klinicznych dotyczących bezpośrednio tego połączenia.

Mechanizm

Fludarabina silnie i długotrwale hamuje odporność, głównie przez zmniejszenie liczby limfocytów, i działa mielosupresyjnie. Roflumilast jako inhibitor fosfodiesterazy 4 działa przeciwzapalnie i immunomodulująco, a jego bezpieczeństwo u osób z obniżoną odpornością oraz z chorobą nowotworową nie zostało ustalone. Roflumilastu nie zaleca się u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, z ciężkimi zakażeniami ostrymi ani z chorobą nowotworową złośliwą^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo fludarabina nie wpływa istotnie na enzymy metabolizujące roflumilast.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem, duszność)
• morfologia krwi z rozmazem
• masa ciała
• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności)

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie nudności, biegunki, braku apetytu i utraty masy ciała, co u pacjenta w trakcie chemioterapii grozi odwodnieniem i wyniszczeniem. Teoretycznie roflumilast może dodatkowo osłabiać odpowiedź immunologiczną u pacjenta z mielosupresją po etopozydzie i zwiększać ryzyko zakażeń. Brak danych o bezpieczeństwie roflumilastu w czynnej chorobie nowotworowej.

Mechanizm

Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego. Roflumilast nie hamuje ani nie pobudza w istotnym stopniu enzymów, które metabolizują etopozyd, a etopozyd nie wpływa na N-oksydację roflumilastu przez CYP3A4 i CYP1A2^[1]. Problem wynika z sytuacji klinicznej i sumowania działań. Roflumilastu nie rozpoczyna się, a dotychczasowe leczenie się przerywa u pacjentów z nowotworem złośliwym (poza rakiem podstawnokomórkowym) oraz u leczonych lekami immunosupresyjnymi^[1]. Etopozyd jest cytostatykiem o działaniu mielosupresyjnym i immunosupresyjnym, a skojarzenie z innymi lekami o podobnym działaniu może mieć skumulowany efekt^[2]. Oba leki często wywołują nudności, biegunkę, utratę apetytu i spadek masy ciała, więc te działania niepożądane się sumują.

Monitorować

• masa ciała
• nasilenie nudności i biegunki, stan nawodnienia
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia, w tym zaostrzenia POChP

Skutek kliniczny

Fenobarbital może zmniejszać skuteczność terapeutyczną roflumilastu, co w POChP oznacza ryzyko gorszej kontroli choroby i częstszych zaostrzeń^[1]. Działanie fenobarbitalu nie zmienia się.

Mechanizm

Fenobarbital jest silnym induktorem enzymów cytochromu P450 i przyspiesza metabolizm wielu leków^[2]. Roflumilast jest przekształcany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku roflumilastu, a działanie leku wynika z łącznego hamowania PDE4 przez obie te substancje^[1]. Induktor ryfampicyna zmniejszał całkowitą aktywność hamującą PDE4 o około 60%, a podobnego efektu należy oczekiwać przy fenobarbitalu^[1].

Monitorować

• częstość i nasilenie zaostrzeń POChP
• nasilenie duszności i kaszlu z odkrztuszaniem
• tolerancja roflumilastu (biegunka, nudności, utrata masy ciała, bezsenność) po odstawieniu fenobarbitalu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginalakozamid

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka zakażeń, w tym ciężkich. Mogą się nasilić biegunka, nudności i utrata masy ciała, a także bezsenność, lęk i obniżenie nastroju. Nie należy się spodziewać istotnej zmiany stężenia takrolimusu we krwi.

Mechanizm

Problemem nie jest wpływ leków na swoje stężenia, tylko nakładanie się działań. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i ma działanie przeciwzapalne, a takrolimus silnie hamuje odpowiedź limfocytów T. Jednoczesne stosowanie może sumować osłabienie odporności, a doświadczenie z roflumilastem u osób leczonych immunosupresyjnie jest bardzo ograniczone. Oba leki często wywołują też biegunkę i nudności, a także bezsenność i zaburzenia nastroju, więc te działania niepożądane mogą się nasilać. Roflumilast nie zmienia metabolizmu substratów CYP3A4, czego dowodem jest brak interakcji z midazolamem^[1]. Inhibitory CYP3A4 zwiększają całkowitą aktywność hamującą PDE4 roflumilastu jedynie o 9%, więc wpływ takrolimusu na roflumilast jest bez znaczenia klinicznego^[1].

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem, objawy z dróg moczowych)
• masa ciała
• biegunka i nudności, nawodnienie
• sen, nastrój, myśli samobójcze
• stężenie takrolimusu we krwi według dotychczasowego schematu
• czynność nerek przy nasilonej biegunce

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko zakażeń u pacjenta z obniżoną odpornością oraz nasilenie nudności, biegunki, braku apetytu i utraty masy ciała, co u pacjenta onkologicznego pogarsza tolerancję chemioterapii i stan odżywienia.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, więc nie powinien zmieniać farmakokinetyki innych leków^[2]. Roflumilast jest przekształcany do aktywnego N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2^[1], a temozolomid nie jest znanym inhibitorem ani induktorem tych enzymów. Znaczenie kliniczne ma nakładanie się działań farmakodynamicznych – temozolomid wywołuje mielosupresję i limfopenię, roflumilast jako inhibitor PDE4 działa przeciwzapalnie i immunomodulująco, a oba leki mogą powodować nudności, utratę łaknienia i spadek masy ciała.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, płytki)
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• masa ciała i łaknienie
• nudności, wymioty i biegunka
• nastrój, sen i objawy depresji

Skutek kliniczny

Można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych roflumilastu i przedłużającej się nietolerancji leczenia. Zwiększenie całkowitego wpływu roflumilastu przez inhibitory CYP1A2 może prowadzić do przedłużającej się nietolerancji^[1]. Dotyczy to głównie biegunki, nudności, bólu brzucha, bólu głowy, bezsenności, utraty apetytu i masy ciała.

Mechanizm

Cyprofloksacyna hamuje CYP1A2, przez co może spowalniać przemianę roflumilastu do N-tlenku i zwiększać łączną ekspozycję na oba czynne związki. Cyprofloksacyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2^[2]. Roflumilast jest metabolizowany do aktywnego N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2, a oba związki hamują PDE4^[1]. Enoksacyna, inny fluorochinolon hamujący CYP1A2 i CYP3A4, zwiększała całkowitą aktywność hamującą PDE4 o 25%, a fluwoksamina o 59%^[1].

Monitorować

• biegunka i nudności
• ból brzucha
• ból głowy
• bezsenność
• utrata apetytu i masy ciała
• zmiany nastroju, niepokój

Bezpieczniejsze alternatywy

lewofloksacynamoksyfloksacyna

Skutek kliniczny

Spodziewane jest nasilenie działań niepożądanych roflumilastu i przedłużająca się nietolerancja leczenia – biegunka, nudności, ból brzucha, utrata masy ciała, bezsenność, ból głowy. Nakładanie się toksyczności żołądkowo-jelitowej obu leków może dodatkowo zwiększać ryzyko odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych.

Mechanizm

Deferazyroks hamuje CYP1A2, a roflumilast jest przekształcany do aktywnego N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2, dlatego można oczekiwać zwiększenia całkowitej aktywności hamującej PDE4. Inhibitory CYP1A2 i CYP3A4, takie jak enoksacyna i fluwoksamina, zwiększały całkowitą aktywność hamującą PDE4 odpowiednio o 25% i 59%^[1]. Deferazyroks zwiększał AUC teofiliny, substratu CYP1A2, o 84% i nie można wykluczyć interakcji z innymi substratami tego enzymu^[2]. Słabe zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP3A4 pod wpływem deferazyroksu (midazolam o 17%) może częściowo równoważyć ten efekt^[2]. Dodatkowo oba leki często wywołują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą się sumować.

Monitorować

• tolerancja żołądkowo-jelitowa (biegunka, nudności, ból brzucha)
• masa ciała
• sen i stan psychiczny (bezsenność, lęk, obniżenie nastroju)
• objawy odwodnienia i elektrolity przy przewlekłej biegunce

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksaminadeferypron

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie nudności, wymiotów, biegunki, utraty apetytu i masy ciała, z ryzykiem odwodnienia i niedożywienia u pacjenta onkologicznego. Teoretycznie możliwe niewielkie zwiększenie ekspozycji na roflumilast i gorsza jego tolerancja.

Mechanizm

Dakarbazyna jest metabolizowana przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych przez te enzymy^[1]. Roflumilast jest przekształcany do aktywnego N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2, a leki hamujące CYP1A2 zwiększały całkowitą aktywność hamującą PDE4 o 25–59%^[2]. Dakarbazyna jest jedynie substratem CYP1A2, a nie jego inhibitorem, dlatego współzawodnictwo o enzym ma prawdopodobnie niewielkie znaczenie farmakokinetyczne. Istotniejsze klinicznie jest sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego – oba leki wywołują nudności, a roflumilast dodatkowo biegunkę, zmniejszenie apetytu i spadek masy ciała, które u pacjenta w trakcie chemioterapii nakładają się na silne działanie wymiotne i anoreksję po dakarbazynie.

Monitorować

• masa ciała
• nudności, wymioty i biegunka
• nawodnienie i elektrolity
• apetyt i stan odżywienia
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na roflumilast zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych i przedłużającej się nietolerancji leczenia.^[1] Chodzi głównie o biegunkę, nudności, brak apetytu, spadek masy ciała, ból głowy i bezsenność. Szczególną uwagę trzeba zwrócić na objawy psychiczne, bo roflumilast może nasilać bezsenność, lęk i obniżenie nastroju, a fluwoksaminę przyjmują chorzy z depresją lub zaburzeniami lękowymi.

Mechanizm

Fluwoksamina hamuje CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, które przekształcają roflumilast do aktywnego N-tlenku i odpowiadają za jego dalszą eliminację.^[2] Roflumilast i jego N-tlenek hamują PDE4, a fluwoksamina w dawce 50 mg zwiększa całkowitą aktywność hamującą PDE4 o 59%.^[1]

Monitorować

• biegunka i nudności
• masa ciała
• bezsenność, lęk, nastrój i myśli samobójcze
• ból głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytalopramcitalopram

Skutek kliniczny

Nasilona biegunka, nudności, brak apetytu i niezamierzona utrata masy ciała mogą prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i wyniszczenia chorego onkologicznego. Pogorszenie tolerancji leczenia może wymusić opóźnienie cykli chemioterapii albo odstawienie roflumilastu.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4^[1]. Roflumilast jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku^[2]. Roflumilast jest substratem tych enzymów, a nie ich istotnym inhibitorem ani induktorem, więc nie powinien zmieniać ekspozycji na paklitaksel. Paklitaksel nie powinien też zmieniać ekspozycji na roflumilast. Główny problem ma charakter farmakodynamiczny. Oba leki często wywołują biegunkę, nudności, utratę apetytu i spadek masy ciała, a działania te się sumują. Roflumilast nie jest zalecany u chorych z czynnym nowotworem złośliwym ani u leczonych immunosupresyjnie. Chemioterapia paklitakselem powoduje mielosupresję i zwiększa ryzyko zakażeń.

Monitorować

• masa ciała
• częstość i charakter stolców
• nawodnienie i elektrolity (sód, potas)
• apetyt i przyjmowanie pokarmów
• objawy zakażenia przy neutropenii

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie nudności, wymiotów i biegunki, większe ryzyko odwodnienia, utraty apetytu i niezamierzonego spadku masy ciała, co u pacjenta onkologicznego sprzyja wyniszczeniu i gorszej tolerancji chemioterapii. Biegunka i wymioty mogą też pogorszyć czynność nerek, od której zależy wydalanie karboplatyny.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Roflumilast jest przekształcany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku roflumilastu, który również hamuje PDE4^[2]. Karboplatyna jest wydalana głównie przez nerki i nie jest induktorem ani inhibitorem tych enzymów. Oba leki nasilają jednak te same działania niepożądane. Roflumilast często wywołuje nudności, biegunkę, utratę apetytu i spadek masy ciała, a karboplatyna nudności, wymioty i mielosupresję, która osłabia odporność. U chorego na nowotwór złośliwy w trakcie chemioterapii korzyść z dalszego stosowania roflumilastu jest wątpliwa.

Monitorować

• masa ciała co tydzień
• nudności, wymioty i biegunka
• stan nawodnienia i stężenie kreatyniny
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy infekcji
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobnym skutkiem jest osłabienie działania roflumilastu i gorsza kontrola zaostrzeń POChP. Po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki cenobamatu ekspozycja na roflumilast może wzrosnąć i nasilić jego działania niepożądane, takie jak nudności, biegunka, spadek masy ciała czy bezsenność. Jednoczesne stosowanie obu leków może też zwiększać ryzyko zaburzeń nastroju, lęku i bezsenności.

Mechanizm

Cenobamat w sposób zależny od dawki indukuje CYP3A4 i może obniżać ekspozycję na leki metabolizowane głównie przez ten enzym.^[1] Roflumilast jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku, a za łączne hamowanie fosfodiesterazy 4 odpowiadają oba związki.^[2] Silny induktor cytochromu P450, ryfampicyna, zmniejszał całkowitą aktywność hamującą fosfodiesterazę 4 o około 60%.^[2] Cenobamat nie jest silnym induktorem, dlatego spodziewany spadek działania roflumilastu jest mniejszy, ale kierunek zmiany jest ten sam. Dodatkowo oba leki mogą wpływać na nastrój i sen, co sumuje się po stronie działań niepożądanych.

Monitorować

• częstość zaostrzeń POChP i nasilenie objawów oddechowych
• tolerancja roflumilastu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki cenobamatu – nudności, biegunka, masa ciała
• nastrój, lęk, sen, myśli samobójcze

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamid

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie nudności, wymiotów, biegunki i utraty masy ciała. Odwodnienie oraz utrata potasu i magnezu mogą zwiększyć ryzyko uszkodzenia nerek przez cisplatynę i opóźnić kolejne cykle chemioterapii.

Mechanizm

Interakcja polega na sumowaniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Cisplatyna silnie wywołuje nudności, wymioty i brak apetytu, a roflumilast, który hamuje fosfodiesterazę 4, często powoduje biegunkę, nudności, utratę apetytu i spadek masy ciała. Utrata płynów i elektrolitów zwiększa ryzyko odwodnienia, a odwodnienie nasila kumulacyjne działanie nefrotoksyczne cisplatyny. U pacjentów odwodnionych cisplatyny się nie stosuje^[1]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Roflumilast jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku^[2], a cisplatyna nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem tych enzymów.

Monitorować

• masa ciała
• objawy odwodnienia i diureza
• kreatynina i eGFR
• potas i magnez w surowicy
• częstość wymiotów i biegunki

Skutek kliniczny

Nasilenie biegunki, nudności i utraty masy ciała z ryzykiem odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych, co w okresie neutropenii po docetakselu zwiększa ryzyko powikłań. Utrata masy ciała i jadłowstręt pogarszają tolerancję chemioterapii i stan odżywienia chorego.

Mechanizm

Główną interakcją jest sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Oba leki często wywołują biegunkę i nudności, a także zmniejszają apetyt i masę ciała. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Docetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4 i kliniczne znaczenie mają dla niego silne inhibitory tego enzymu, do których roflumilast nie należy^[1]. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2, a nawet silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększał całkowitą aktywność hamującą PDE4 tylko o 9%^[2]. Docetaksel jako substrat CYP3A4 nie powinien więc istotnie zmieniać ekspozycji na roflumilast. Dodatkowo roflumilast działa przeciwzapalnie i immunomodulująco, a docetaksel silnie hamuje czynność szpiku, dlatego roflumilastu zasadniczo nie stosuje się u chorych z czynnym nowotworem złośliwym ani u pacjentów leczonych immunosupresyjnie.

Monitorować

• masa ciała przed każdym cyklem
• liczba i charakter stolców
• objawy odwodnienia, elektrolity, kreatynina
• morfologia z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• objawy infekcji

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka i ciężkości zakażeń u pacjenta z neutropenią po doksorubicynie oraz sumowanie się działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, prowadzące do odwodnienia, niedożywienia i dalszej utraty masy ciała. Roflumilastu nie zaleca się u osób z aktywną chorobą nowotworową złośliwą i leczonych lekami immunosupresyjnymi, ponieważ brakuje danych o bezpieczeństwie w tej grupie.

Mechanizm

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej. Roflumilast jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2, a istotne zmiany jego działania wywołują silne inhibitory i induktory tych enzymów, do których doksorubicyna nie należy^[2]. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny. Roflumilast jako inhibitor PDE4 działa immunomodulująco i przeciwzapalnie, a doksorubicyna silnie uszkadza szpik i osłabia odporność. Oba leki powodują też nudności, biegunkę, brak apetytu i utratę masy ciała.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• masa ciała
• objawy zakażenia i gorączka
• biegunka i nawodnienie
• nastrój, bezsenność i lęk

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie i wydłużenie biegunki, nudności oraz braku apetytu, co sprzyja odwodnieniu, zaburzeniom elektrolitowym i niezamierzonemu spadkowi masy ciała u chorego onkologicznego. Ciężka biegunka po irynotekanie jest groźna zwłaszcza przy jednoczesnej neutropenii. Biegunkę wywołaną roflumilastem łatwo pomylić z toksycznością chemioterapii, co utrudnia ocenę i dawkowanie cytostatyku.

Mechanizm

Głównym problemem jest sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, a nie zmiana stężeń leków. Irynotekan wywołuje ostrą i opóźnioną biegunkę oraz nudności i wymioty, a roflumilast często powoduje biegunkę, nudności, utratę apetytu i spadek masy ciała. Dodatkowo chemioterapia działa immunosupresyjnie, a roflumilastu nie stosuje się zwykle u chorych z czynnym nowotworem złośliwym ani u leczonych immunosupresyjnie. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Roflumilast jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku^[1]. Roflumilast nie zmienia farmakokinetyki midazolamu, który jest substratem CYP3A4, więc nie powinien zaburzać przemian irynotekanu^[1]. Irynotekan nie hamuje ani nie indukuje enzymów rozkładających roflumilast.

Monitorować

• liczba i charakter stolców, zwłaszcza biegunka opóźniona po wlewie
• masa ciała
• objawy odwodnienia, sód, potas, kreatynina
• morfologia z rozmazem (neutropenia przy biegunce)
• nudności, wymioty, łaknienie
• objawy zakażenia, gorączka

Skutek kliniczny

Przy długotrwałym stosowaniu doustnego metyloprednizolonu razem z roflumilastem możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym ciężkich, oraz nasilenie zaburzeń psychicznych (bezsenność, lęk, obniżenie nastroju) i dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Krótkie kursy glikokortykosteroidu w zaostrzeniu POChP u pacjenta leczonego roflumilastem są w praktyce typowe i nie wiążą się z istotnym ryzykiem.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z sumowania działania immunomodulującego oraz części działań niepożądanych. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i ogranicza aktywność komórek zapalnych, a ogólnoustrojowy glikokortykosteroid działa immunosupresyjnie, więc przy długotrwałym łączeniu rośnie ryzyko zakażeń. Oba leki mogą też wywoływać bezsenność, niepokój i zaburzenia nastroju oraz dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku^[1]. Metyloprednizolon jest substratem CYP3A4, a jego działanie nasilają inhibitory, a osłabiają induktory tego enzymu^[2]. Żaden z tych dwóch leków nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem CYP3A4 lub CYP1A2.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, nasilenie kaszlu, ropna plwocina)
• nastrój, sen, lęk, myśli samobójcze
• masa ciała
• dolegliwości żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, bóle brzucha)

Bezpieczniejsze alternatywy

budezonid wziewny

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie i przedłużenie biegunki z ryzykiem odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych, większa utrata masy ciała i apetytu oraz trudniejsza ocena przyczyny zaburzeń czynności wątroby. Zwiększenie stężenia roflumilastu przez pazopanib nie ma znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Głównym problemem jest sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i masy ciała. Oba leki często wywołują biegunkę, nudności, utratę apetytu i zmniejszenie masy ciała. Pazopanib może uszkadzać wątrobę, a roflumilastu nie stosuje się w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugha)^[1]. Wpływ farmakokinetyczny jest mało prawdopodobny. Roflumilast jest przekształcany do N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2, ale nawet silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększał całkowitą aktywność hamującą PDE4 tylko o 9%^[1]. Pazopanib jest słabym inhibitorem CYP3A4 – zwiększał AUC i Cmax midazolamu o około 30% – i nie wpływał istotnie na farmakokinetykę kofeiny, substratu CYP1A2^[2].

Monitorować

• liczba i charakter stolców
• masa ciała
• ALT, AST i bilirubina
• elektrolity i objawy odwodnienia przy biegunce
• apetyt i nudności

Skutek kliniczny

Ważniejszy od farmakokinetyki jest stan pacjenta, bo roflumilast stosuje się w ciężkiej POChP. Ciężka obturacyjna choroba płuc jest przeciwwskazaniem do stosowania propafenonu.^[1] Propafenon ma słabe działanie β-adrenolityczne i może nasilać obturację oskrzeli. Dodatkowo możliwe jest nasilenie działań niepożądanych roflumilastu, takich jak biegunka, nudności, utrata masy ciała, bezsenność i ból głowy.

Mechanizm

Roflumilast jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku, który również hamuje PDE4, a inhibitory tych izoenzymów zwiększają całkowitą aktywność hamującą PDE4 i mogą prowadzić do przedłużającej się nietolerancji.^[2] Propafenon zwiększa stężenie teofiliny, która jest substratem CYP1A2, a sam jest metabolizowany między innymi przez CYP1A2 i CYP3A4.^[1] Teoretycznie może to nieznacznie zwiększać ekspozycję na roflumilast, ale nie zostało to potwierdzone w badaniach.

Monitorować

• nasilenie duszności i świszczącego oddechu
• częstość zaostrzeń POChP
• tolerancja roflumilastu – biegunka, nudności, masa ciała, sen
• EKG i czynność serca w trakcie leczenia propafenonem

Bezpieczniejsze alternatywy

flekainidamiodaron

Skutek kliniczny

U chorego otrzymującego fluorouracyl dożylnie dołączenie lub kontynuacja roflumilastu może nasilić biegunkę, nudności i spadek masy ciała, co zwiększa ryzyko odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Przy fluorouracylu w kremie wchłanianie ogólnoustrojowe jest małe i istotnego sumowania działań się nie oczekuje.

Mechanizm

Przy podaniu ogólnym fluorouracylu oba leki sumują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – biegunkę, nudności, utratę łaknienia i masy ciała. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa, bo leki mają odrębne drogi metabolizmu. Fluorouracyl jest unieczynniany przez dehydrogenazę dihydropirymidynową (DPD)^[1]. Roflumilast jest przekształcany do aktywnego N-tlenku głównie przez CYP3A4 i CYP1A2^[2].

Monitorować

• częstość i nasilenie biegunki
• masa ciała
• objawy odwodnienia
• stężenie sodu i potasu w surowicy
• czynność nerek (kreatynina)

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka zakażeń, w tym ciężkich, oraz nasilenie nudności, biegunki, utraty apetytu i niezamierzonego spadku masy ciała. Nie oczekuje się zmiany stężeń żadnego z leków.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych obu leków. Hydroksykarbamid hamuje czynność szpiku kostnego i osłabia odporność, a toksyczne zahamowanie szpiku jest przeciwwskazaniem do jego dalszego stosowania^[1]. Roflumilast jako inhibitor fosfodiesterazy 4 działa przeciwzapalnie i immunomodulująco, dlatego nie zaleca się go u chorych przyjmujących leki immunosupresyjne ani u chorych z chorobą nowotworową. Oba leki często wywołują nudności, biegunkę i ubytek masy ciała, co może się nakładać. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo roflumilast jest przekształcany do aktywnego N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2^[2], a hydroksykarbamid nie hamuje ani nie indukuje tych enzymów w istotnym stopniu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, infekcje dróg oddechowych)
• masa ciała
• objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, biegunka, brak apetytu)

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilać nudności, biegunkę, brak apetytu i utratę masy ciała. U wyniszczonego chorego onkologicznego grozi to odwodnieniem i niedożywieniem. Potencjalnie zwiększa się też ryzyko zakażeń w okresie neutropenii po winorelbinie. Połączenie jest klinicznie częste, bo niedrobnokomórkowy rak płuca często współistnieje z POChP.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny, a nie farmakokinetyczny. Roflumilast nie zmienia stężenia substratów CYP3A4, czego dowodem jest brak interakcji z midazolamem^[1]. Nie należy więc oczekiwać wzrostu stężenia winorelbiny, która jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[2]. Winorelbina nie należy do silnych inhibitorów ani induktorów CYP3A4 i CYP1A2, więc nie powinna istotnie zmieniać ekspozycji na roflumilast. Problemem jest sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Oba leki wywołują nudności, biegunkę, utratę łaknienia i spadek masy ciała. Dodatkowo roflumilast jako inhibitor PDE4 działa immunomodulująco. Nie zaleca się go u chorych z aktywnym nowotworem złośliwym ani u leczonych immunosupresyjnie, a winorelbina powoduje mielosupresję i zwiększa ryzyko zakażeń^[2].

Monitorować

• masa ciała
• częstość i nasilenie biegunki oraz nudności
• nawodnienie i elektrolity przy biegunce
• morfologia z rozmazem przed każdym podaniem winorelbiny
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka