Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym przyjęciu możliwe jest osłabienie działania doustnego triamcynolonu, co ma znaczenie zwłaszcza przy leczeniu chorób wymagających stałej dawki glikokortykosteroidu. Przy powtarzanym lub przewlekłym stosowaniu oleju rycynowego rośnie ryzyko hipokaliemii i odwodnienia, które mogą prowadzić do osłabienia mięśni, zaburzeń rytmu serca oraz nasilenia toksyczności glikozydów naparstnicy u pacjentów je przyjmujących.

Mechanizm

Olej rycynowy silnie przyspiesza pasaż jelitowy, co może zmniejszyć i uczynić nieprzewidywalnym wchłanianie triamcynolonu przyjętego doustnie w tym samym czasie. Oleju rycynowego nie przyjmuje się jednocześnie z innymi lekami, a między nimi zachowuje się kilkugodzinny odstęp^[1]. Dodatkowo oba leki sprzyjają utracie potasu – triamcynolon przez działanie mineralokortykosteroidowe, a olej rycynowy przez biegunkę i utratę wody oraz elektrolitów z kałem. Triamcynolon nasila utratę potasu wywołaną przez inne leki i zatrzymuje sód w organizmie^[2].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przy nasilonej lub przedłużającej się biegunce
• objawy odwodnienia
• skuteczność leczenia choroby podstawowej triamcynolonem

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktuloza

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko hipokaliemii, zatrzymania sodu i wody, obrzęków oraz wzrostu ciśnienia tętniczego. Hipokaliemia może prowadzić do osłabienia mięśni i zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza u osób przyjmujących równocześnie leki moczopędne lub glikozydy naparstnicy. Korzeń lukrecji może też znosić działanie leków przeciwnadciśnieniowych.^[1]

Mechanizm

Korzeń lukrecji nie powinien być stosowany łącznie z kortykosteroidami ani z innymi lekami, które mogą nasilać zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej.^[1] Glicyryzyna z lukrecji hamuje nerkową dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 2, przez co kortyzol pobudza receptor mineralokortykoidowy i wywołuje stan rzekomego hiperaldosteronizmu. Triamcynolon sam nasila gromadzenie sodu w organizmie, powoduje obrzęki i wzrost ciśnienia tętniczego, a z innymi lekami obniżającymi potas sprzyja hipokaliemii.^[2] Oba działania sumują się na poziomie gospodarki sodowo-potasowej.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• osłabienie mięśni, kołatanie serca

Bezpieczniejsze alternatywy

tymianekpierwiosnekliść bluszczu

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to choroba wrzodowa, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego i perforacja, które mogą przebiegać skąpoobjawowo, bo steroid maskuje ból i objawy zapalenia. Dodatkowo możliwe są obrzęki, wzrost ciśnienia tętniczego i osłabienie działania leków hipotensyjnych.

Mechanizm

Oba leki uszkadzają błonę śluzową żołądka i dwunastnicy różnymi drogami, więc ich działania się sumują. Ibuprofen hamuje cyklooksygenazę i zmniejsza wytwarzanie ochronnych prostaglandyn w śluzówce, a glikokortykosteroid upośledza gojenie i odnowę nabłonka. Ibuprofen ze steroidem zwiększa ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego^[1]. Triamcynolon przyjmowany z NLPZ zwiększa ryzyko wrzodu trawiennego i krwawienia z przewodu pokarmowego^[2]. Oba leki mogą też sprzyjać zatrzymywaniu sodu i wody. Triamcynolon nasila gromadzenie sodu, powoduje obrzęki i wzrost ciśnienia tętniczego^[2].

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty fusowate lub krwiste)
• ból w nadbrzuszu, zgaga, niestrawność
• morfologia krwi (hemoglobina) przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie bisakodylu z kortykosteroidami zwiększa ryzyko zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, głównie gdy bisakodyl stosowany jest w dawkach większych niż zalecane^[1]. Hipokaliemia może objawiać się osłabieniem mięśni, kurczami, zaparciem paradoksalnym i zaburzeniami rytmu serca. Ryzyko rośnie u osób przyjmujących jednocześnie diuretyki lub glikozydy naparstnicy, ponieważ triamcynolon nasila hipokaliemię wywołaną diuretykami i zwiększa toksyczność glikozydów^[2].

Mechanizm

Bisakodyl, zwłaszcza w dużych dawkach i przy długim stosowaniu, powoduje utratę wody, sodu i potasu z kałem. Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo zwiększają wydalanie potasu i zatrzymują sód w organizmie. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko zaburzeń wodno-elektrolitowych, przede wszystkim hipokaliemii^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie sodu w surowicy
• objawy odwodnienia
• EKG przy jednoczesnym stosowaniu glikozydów naparstnicy lub leków wydłużających QT

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktulozanasiona babki płesznik

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.^[1][2] Przy dużych, przeciwzapalnych dawkach kwasu acetylosalicylowego możliwe jest osłabienie jego działania w trakcie kortykoterapii i objawy zatrucia salicylanami po zakończeniu przyjmowania triamcynolonu.^[1]

Mechanizm

Oba leki niezależnie uszkadzają błonę śluzową żołądka i dwunastnicy. Kwas acetylosalicylowy hamuje syntezę prostaglandyn chroniących śluzówkę i działa przeciwpłytkowo, a triamcynolon upośledza gojenie i odnowę nabłonka, więc ich działania sumują się.^[1] Glikokortykosteroidy systemowe zmniejszają stężenie salicylanów w osoczu w czasie kortykoterapii, a po odstawieniu steroidu stężenie salicylanów rośnie i zwiększa się ryzyko ich przedawkowania.^[1]

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty)
• dolegliwości bólowe w nadbrzuszu
• morfologia krwi przy dłuższym leczeniu
• objawy zatrucia salicylanami (szum w uszach, zawroty głowy, nudności) po odstawieniu triamcynolonu przy dużych dawkach kwasu acetylosalicylowego

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko choroby wrzodowej, krwawienia i perforacji przewodu pokarmowego. Jednoczesne przyjmowanie triamcynolonu i NLPZ zwiększa ryzyko powstania wrzodu trawiennego i krwawienia z przewodu pokarmowego.^[1] Możliwe także nasilenie obrzęków i wzrost ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Diklofenak hamuje syntezę prostaglandyn chroniących błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, a triamcynolon upośledza jej regenerację i gojenie uszkodzeń. Działania obu leków na przewód pokarmowy sumują się. Jednoczesne podawanie diklofenaku i kortykosteroidów może zwiększać częstość działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego.^[2] Oba leki sprzyjają też zatrzymywaniu sodu i wody, co może nasilać obrzęki i podwyższać ciśnienie tętnicze.^[1]

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty)
• bóle w nadbrzuszu i dyspepsja
• morfologia krwi (hemoglobina) przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko choroby wrzodowej, krwawienia i perforacji przewodu pokarmowego^[2]. Możliwe nasilenie obrzęków i wzrost ciśnienia tętniczego^[2].

Mechanizm

Triamcynolon i flurbiprofen niezależnie uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego, a ich działania się sumują. Jednoczesne stosowanie triamcynolonu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych zwiększa ryzyko powstania wrzodu trawiennego i krwawienia z przewodu pokarmowego^[2]. Kortykosteroidy mogą zwiększać ryzyko reakcji niepożądanych flurbiprofenu, głównie w obrębie przewodu pokarmowego^[1]. Oba leki mogą też sprzyjać zatrzymywaniu sodu i wody oraz wzrostowi ciśnienia tętniczego, co dodatkowo obciąża pacjentów z niewydolnością serca lub nadciśnieniem^[2].

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty)
• ból w nadbrzuszu, dyspepsja
• morfologia krwi przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała

Bezpieczniejsze alternatywy

paracetamollidokaina (miejscowo, w bólu gardła)

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wzrost stężenia amoniaku i utrata kontroli metabolicznej, aż do epizodu hiperamonemii z zaburzeniami świadomości. Mniej istotny skutek to możliwe osłabienie działania triamcynolonu przez indukcję jego metabolizmu.

Mechanizm

Kortykosteroidy mogą zwiększać stężenie amoniaku we krwi, co osłabia efekt leczenia fenylomaślanem glicerolu u chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego^[1]. Najbardziej prawdopodobną przyczyną jest nasilenie rozpadu białek ustrojowych przez glikokortykosteroid, co zwiększa ładunek azotu do usunięcia. Fenylomaślan glicerolu jest słabym induktorem CYP3A4 i zmniejszał ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Triamcynolon jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, więc jego stężenie i działanie mogą być nieco mniejsze, ale znaczenie kliniczne tego efektu nie jest określone.

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy hiperamonemii (senność, splątanie, wymioty, bóle głowy)
• skuteczność leczenia triamcynolonem

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko owrzodzenia oraz krwawienia z żołądka i dwunastnicy.^[1][2] Możliwe jest także nasilenie obrzęków, wzrost ciśnienia tętniczego i osłabienie działania leków przeciwnadciśnieniowych.

Mechanizm

Indometacyna hamuje syntezę prostaglandyn chroniących błonę śluzową żołądka i dwunastnicy oraz upośledza agregację płytek krwi.^[1] Triamcynolon osłabia procesy naprawcze błony śluzowej, więc oba leki sumują swoje szkodliwe działanie na przewód pokarmowy.^[2] Oba leki sprzyjają też zatrzymywaniu sodu i wody, co może nasilać obrzęki i podwyższać ciśnienie tętnicze.^[2]

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty)
• bóle w nadbrzuszu i dyspepsja
• morfologia krwi z hemoglobiną przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania immunosupresyjnego i przeciwzapalnego triamcynolonu, a w konsekwencji gorsza kontrola choroby podstawowej. Jeżówki nie stosuje się w immunosupresji, chorobach autoimmunologicznych, kolagenozach i stwardnieniu rozsianym ani po przeszczepieniu narządów lub szpiku^[1][2]. Jeżówki nie zaleca się również w chorobach alergicznych, takich jak astma, pokrzywka czy atopowe zapalenie skóry^[3]. Są to częste wskazania do triamcynolonu, więc u wielu pacjentów leczonych tym lekiem jeżówka jest wykluczona ze względu na samą chorobę.

Mechanizm

Jeżówka purpurowa działa immunostymulująco, a triamcynolon stosowany ogólnie hamuje odpowiedź immunologiczną, więc oba działania są przeciwstawne. Przy łącznym stosowaniu jeżówki z glikokortykosteroidami może nastąpić zniesienie efektu immunosupresyjnego^[1]. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wiąże się z wpływem na metabolizm ani wchłanianie triamcynolonu.

Monitorować

• objawy zaostrzenia choroby leczonej triamcynolonem
• objawy zakażenia
• objawy nadwrażliwości na rośliny astrowate

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu rośnie ryzyko hipokaliemii z osłabieniem mięśni, kurczami, zaparciem paradoksalnym i zaburzeniami rytmu serca. Hipokaliemia nasila działanie i toksyczność glikozydów naparstnicy^[1]. Ryzyko jest największe przy dużych dawkach laktulozy wywołujących biegunkę, przy długotrwałym ogólnym leczeniu triamcynolonem oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych, amfoterycyny B lub digoksyny.

Mechanizm

Oba leki niezależnie zwiększają utratę potasu i sumują ten efekt. Laktuloza może nasilać utratę potasu wywołaną przez kortykosteroidy^[1]. Laktuloza zwiększa utratę wody i elektrolitów z kałem, zwłaszcza przy luźnych stolcach lub biegunce. Triamcynolon podany ogólnie działa mineralokortykoidowo – zatrzymuje sód i zwiększa wydalanie potasu z moczem, co sprzyja hipokaliemii^[2].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• częstość i konsystencja stolców (biegunka)
• objawy odwodnienia
• EKG u pacjentów przyjmujących glikozydy nasercowe lub z chorobą serca

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogol z elektrolitamibabka płesznik

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia i słabsze działanie doustnego triamcynolonu, a w efekcie gorsza kontrola choroby podstawowej. Przy przewlekłym łączeniu teoretycznie większe ryzyko niedoboru witaminy D i utraty masy kostnej.

Mechanizm

Parafina ciekła przyjmowana doustnie może zaburzać wchłanianie równocześnie stosowanych leków doustnych oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy D^[1]. Tabletki triamcynolonu połknięte razem z parafiną mogą się więc wchłonąć w mniejszym stopniu. Przy długotrwałym stosowaniu parafiny niedobór witaminy D może dodatkowo osłabiać kości, które są już narażone podczas przewlekłej doustnej terapii glikokortykosteroidem.

Monitorować

• skuteczność leczenia triamcynolonem (nawrót objawów choroby podstawowej)
• przy długotrwałym łączeniu – zaopatrzenie w witaminę D i wapń

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktuloza

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko choroby wrzodowej, krwawienia i perforacji w przewodzie pokarmowym.^[1] Jednoczesne przyjmowanie triamcynolonu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych zwiększa ryzyko wrzodu trawiennego i krwawienia z przewodu pokarmowego.^[2] Triamcynolon nasila gromadzenie sodu, powoduje obrzęki i wzrost ciśnienia tętniczego.^[2] Ketoprofen może osłabiać działanie leków obniżających ciśnienie, więc u chorych z nadciśnieniem lub niewydolnością serca połączenie może utrudniać kontrolę ciśnienia i nasilać zatrzymywanie płynów.^[1]

Mechanizm

Oba leki niezależnie uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego, a ich działania się sumują. Ketoprofen hamuje cyklooksygenazę i zmniejsza wytwarzanie prostaglandyn chroniących śluzówkę żołądka oraz upośledza czynność płytek krwi. Triamcynolon osłabia procesy naprawcze błony śluzowej i utrudnia gojenie się nadżerek. Oba leki sprzyjają też zatrzymywaniu sodu i wody, co może podnosić ciśnienie tętnicze i nasilać obrzęki.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty z krwią lub fusowate)
• dolegliwości dyspeptyczne i ból w nadbrzuszu
• morfologia krwi (hemoglobina) przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego i perforacja, które mogą przebiegać skąpoobjawowo, bo glikokortykosteroid maskuje objawy zapalenia. Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami wymaga ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego.^[1] Dodatkowo mogą nasilić się obrzęki i wzrosnąć ciśnienie tętnicze, co ma znaczenie u osób z nadciśnieniem lub niewydolnością serca.^[2]

Mechanizm

Oba leki niezależnie uszkadzają błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, więc ich działania niepożądane w przewodzie pokarmowym się sumują. Meloksykam hamuje cyklooksygenazę i wytwarzanie ochronnych prostaglandyn w błonie śluzowej oraz osłabia czynność płytek krwi, a glikokortykosteroid upośledza gojenie i odnowę nabłonka. Jednoczesne stosowanie triamcynolonu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych zwiększa ryzyko powstania wrzodu trawiennego i krwawienia z przewodu pokarmowego.^[2] Oba leki sprzyjają też zatrzymywaniu sodu i wody w organizmie.^[2]

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty, ból w nadbrzuszu)
• morfologia krwi (hemoglobina) przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• stężenie potasu i czynność nerek u osób starszych

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko choroby wrzodowej, krwawienia i perforacji przewodu pokarmowego^[1][2]. Krwawienie może przebiegać skąpoobjawowo i ujawnić się dopiero smolistym stolcem lub niedokrwistością. Dodatkowo możliwe jest nasilenie obrzęków i wzrost ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Naproksen hamuje cyklooksygenazę i zmniejsza wytwarzanie prostaglandyn chroniących błonę śluzową żołądka, a także upośledza czynność płytek krwi. Triamcynolon podany ogólnie osłabia procesy naprawcze błony śluzowej i utrudnia gojenie uszkodzeń. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego^[1][2]. Oba leki sprzyjają też zatrzymywaniu sodu i wody, co może nasilać obrzęki i podnosić ciśnienie tętnicze^[2].

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty)
• bóle w nadbrzuszu i dyspepsja
• morfologia krwi – hemoglobina przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• stężenie potasu przy jednoczesnym stosowaniu diuretyków

Bezpieczniejsze alternatywy

paracetamol

Skutek kliniczny

Hipokaliemia z osłabieniem mięśni, kurczami i zaburzeniami rytmu serca. Zaburzenia elektrolitowe zwiększają wrażliwość na glikozydy nasercowe^[1]. Triamcynolon sam zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu i toksyczności glikozydów naparstnicy^[2]. Ryzyko rośnie przy długotrwałym lub nadmiernym stosowaniu środka przeczyszczającego, odwodnieniu oraz jednoczesnym przyjmowaniu leków moczopędnych.

Mechanizm

Oba leki zwiększają utratę potasu. Pikosiarczan sodu pobudza perystaltykę jelita grubego i zwiększa wydzielanie wody i elektrolitów do światła jelita, a przy nadmiernym stosowaniu powoduje utratę potasu z kałem. Triamcynolon nasila zatrzymywanie sodu i wydalanie potasu przez nerki^[2]. Jednoczesne stosowanie przeczyszczającego pikosiarczanu sodu w nadmiernych dawkach i kortykosteroidów może zwiększać ryzyko zaburzeń równowagi elektrolitowej^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przy dłuższym stosowaniu
• objawy odwodnienia
• EKG i stężenie digoksyny u pacjentów leczonych glikozydami nasercowymi

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktuloza

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym ciężkich i oportunistycznych, oraz reaktywacji zakażeń utajonych, takich jak półpasiec, wirusowe zapalenie wątroby typu B i gruźlica. Przy natalizumabie wcześniejsze lub równoczesne leczenie immunosupresyjne zwiększa ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy modulatorach receptora S1P może dochodzić do pogłębienia limfopenii, a przy tofacytynibie szczególnie wzrasta ryzyko półpaśca i ciężkich zakażeń. Skojarzenie osłabia też odpowiedź na szczepienia i zwiększa ryzyko powikłań po szczepionkach żywych. Wiele z tych połączeń jest jednocześnie celowo stosowanych w praktyce, na przykład w transplantologii, reumatologii i leczeniu rzutów stwardnienia rozsianego, więc ryzyko dotyczy głównie długotrwałego stosowania dużych dawek ogólnoustrojowych.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo hamują aktywację i proliferację limfocytów, wydzielanie cytokin prozapalnych oraz czynność makrofagów i neutrofili. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność innymi drogami – przez zatrzymanie limfocytów w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod), hamowanie syntezy pirymidyn w proliferujących limfocytach (leflunomid, teriflunomid) lub puryn (mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy), blokadę kinaz JAK (tofacytynib), blokadę migracji limfocytów do tkanek (natalizumab), blokadę kostymulacji limfocytów T (abatacept, belatacept), deplecję limfocytów (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab), hamowanie kinazy Brutona (tolebrutynib), hamowanie dopełniacza (rawulizumab) albo usuwanie przeciwciał IgG (efgartigimod alfa, imlifidaza). Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego, bez istotnego wzajemnego wpływu na stężenia leków. Pojedyncze zależności farmakokinetyczne mają znaczenie drugorzędne – glikokortykosteroidy mogą nasilać glukuronidację kwasu mykofenolowego, przez co odstawienie steroidu może zwiększyć ekspozycję na kwas mykofenolowy, a deksametazon jako induktor enzymów wątrobowych może nieznacznie obniżać stężenie tofacytynibu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów i neutrofili
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, objawy z dróg moczowych i zmiany skórne
• objawy półpaśca i opryszczki, szczególnie przy tofacytynibie i modulatorach receptora S1P
• nowe lub nasilające się objawy neurologiczne i poznawcze u pacjentów leczonych natalizumabem
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i test w kierunku gruźlicy przed rozpoczęciem skojarzenia
• stężenie kwasu mykofenolowego przy istotnej zmianie dawki glikokortykosteroidu u biorców przeszczepów

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, w tym zapalenia płuc, zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz posocznicy. Rośnie też ryzyko zakażeń oportunistycznych, takich jak gruźlica (zwłaszcza reaktywacja zakażenia utajonego i postacie pozapłucne), histoplazmoza, kandydoza, pneumocystozowe zapalenie płuc i listerioza. Możliwa jest reaktywacja zakażeń wirusowych, w tym półpaśca i wirusowego zapalenia wątroby typu B. Glikokortykosteroidy mogą maskować gorączkę i inne objawy zapalne, co opóźnia rozpoznanie zakażenia. Ryzyko zależy od dawki i czasu stosowania glikokortykosteroidu oraz od wieku i chorób współistniejących^[2]. Połączenie jest jednak często stosowane celowo w reumatoidalnym zapaleniu stawów i nieswoistych zapaleniach jelit, a jego korzyść zwykle przewyższa ryzyko przy właściwym nadzorze.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z sumowania się działania immunosupresyjnego obu grup. Glikokortykosteroidy działają przez receptor glikokortykosteroidowy. Hamują transkrypcję cytokin prozapalnych, osłabiają funkcję limfocytów T, makrofagów i neutrofili oraz upośledzają tworzenie i utrzymanie ziarniniaków. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (TNF) neutralizują TNF, który jest kluczowy dla obrony przed patogenami wewnątrzkomórkowymi i dla utrzymania ziarniniaków ograniczających zakażenie prątkiem gruźlicy. Jednoczesne zahamowanie tych mechanizmów zwiększa podatność na zakażenia bardziej niż każda z grup osobno. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, ponieważ przeciwciała monoklonalne i białka fuzyjne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Dotyczy więc w podobnym stopniu wszystkich leków obu grup, także par, których brak w bazach interakcji, np. z certolizumabem pegol.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne) przy każdej wizycie
• badanie w kierunku gruźlicy (test IGRA lub próba tuberkulinowa, RTG klatki piersiowej) przed leczeniem i przy podejrzeniu zakażenia
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem, a u nosicieli okresowo próby wątrobowe i wiremia
• morfologia krwi z rozmazem
• białko C-reaktywne przy podejrzeniu zakażenia, pamiętając o maskującym działaniu glikokortykosteroidów
• status szczepień
• glikemia, ciśnienie tętnicze i gęstość mineralna kości przy przewlekłej glikokortykosteroidoterapii

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko zapalenia ścięgien i zerwania ścięgna, najczęściej ścięgna Achillesa, często obustronnie^[1]. Objawy mogą pojawić się już w pierwszych dniach leczenia fluorochinolonem, a także do kilku miesięcy po jego zakończeniu^[1]. Zerwanie ścięgna może prowadzić do długotrwałej niesprawności i wymagać leczenia operacyjnego. Dodatkowo oba leki mogą zaburzać kontrolę glikemii, co ma znaczenie u chorych na cukrzycę.

Mechanizm

Połączenie fluorochinolonu z glikokortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym nasila ryzyko uszkodzenia ścięgien przez sumowanie się dwóch niezależnych działań toksycznych na tkankę łączną. Fluorochinolony uszkadzają tenocyty, zwiększają aktywność metaloproteinaz macierzy, chelatują jony magnezu potrzebne do prawidłowej funkcji macierzy pozakomórkowej i hamują proliferację fibroblastów. Glikokortykosteroidy hamują syntezę kolagenu i procesy naprawcze w ścięgnie oraz osłabiają jego wytrzymałość mechaniczną. Efekt jest wspólny dla wszystkich fluorochinolonów stosowanych ogólnie, w tym delafloksacyny, oraz dla wszystkich glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. Dla wamorolonu brak danych o tej interakcji, ale jako agonista receptora glikokortykosteroidowego należy go traktować tak jak pozostałe leki grupy. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego i nie zmienia stężeń żadnego z leków.

Monitorować

• ból, obrzęk lub tkliwość w okolicy ścięgien, zwłaszcza ścięgna Achillesa
• ograniczenie ruchomości i siły w stawie skokowym, barkowym lub łokciowym
• glikemia u chorych na cukrzycę
• czynność nerek przed włączeniem fluorochinolonu

Skutek kliniczny

Przy wszystkich połączeniach możliwe jest nasilenie zaburzeń elektrolitowych z ryzykiem arytmii u chorych przyjmujących leki wydłużające QT, a także nasilenie obrzęków, wysięków, hiperglikemii, nadciśnienia i zakażeń. Przy dłuższym stosowaniu deksametazonu dodatkowo możliwe jest obniżenie stężenia inhibitora kinazy i osłabienie kontroli białaczki.

Mechanizm

Dla całej klasy wspólny jest składnik farmakodynamiczny. Glikokortykosteroidy mogą wywoływać hipokaliemię, zatrzymanie płynów, hiperglikemię, nadciśnienie i immunosupresję, a inhibitory kinazy BCR-ABL mają własne, częściowo pokrywające się działania niepożądane – wydłużenie odstępu QT (zwłaszcza nilotynib, dazatynib, bosutynib), zatrzymanie płynów i wysięki (imatynib, dazatynib), hiperglikemię (nilotynib), nadciśnienie i zdarzenia naczyniowe (ponatynib) oraz mielosupresję. Hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane steroidem nasilają ryzyko arytmii przy lekach wydłużających QT. Składnik farmakokinetyczny nie jest wspólny dla całej klasy. Deksametazon indukuje CYP3A4 i może obniżać ekspozycję na dazatynib, bosutynib, nilotynib, imatynib i ponatynib, co grozi utratą odpowiedzi molekularnej. Asciminib jest metabolizowany częściowo poza CYP3A4, więc ten efekt jest u niego prawdopodobnie słabszy. W przeciwnym kierunku imatynib i nilotynib, hamując CYP3A4, mogą umiarkowanie zwiększać ekspozycję na steroidy metabolizowane przez ten enzym. Dla wamorolonu, który ma słabsze działanie mineralokortykoidowe, brak danych o tej interakcji.

Monitorować

• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• EKG z oceną odstępu QTc u chorych leczonych nilotynibem, dazatynibem lub bosutynibem
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki, przyrost masy ciała i duszność jako objaw wysięku
• objawy zakażenia
• odpowiedź molekularna przy dłuższym stosowaniu deksametazonu

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko zapalenia, owrzodzenia i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, łącznie z krwotokiem i perforacją. Opisywano ciężkie, także śmiertelne krwawienia, zwłaszcza u osób starszych, u pacjentów z zaawansowaną chorobą hematologiczną, małopłytkowością oraz przyjmujących jednocześnie inne leki wrzodotwórcze lub przeciwkrzepliwe. Glikokortykosteroidy mogą maskować wczesne objawy powikłań.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i addycyjna. Deferazyroks podawany doustnie działa drażniąco na błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego i może powodować owrzodzenia oraz krwawienia. Glikokortykosteroidy działające ogólnie osłabiają mechanizmy ochronne i gojenie błony śluzowej, a także maskują objawy zapalenia i perforacji. Łączne działanie zwiększa ryzyko owrzodzenia, krwawienia i perforacji przewodu pokarmowego. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy chelatorów żelaza – dotyczy deferazyroksu, a nie dotyczy deferoksaminy ani deferypronu. Po stronie glikokortykosteroidów dotyczy wszystkich leków działających ogólnie, w tym wamorolonu, dla którego brak danych, więc należy go traktować tak samo.

Monitorować

• objawy dyspeptyczne, ból w nadbrzuszu, nudności i wymioty
• smoliste stolce, wymioty z krwią lub fusowate
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny i płytek krwi
• ciśnienie tętnicze i tętno przy podejrzeniu krwawienia

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko hiponatremii z przewodnieniem, która w ciężkiej postaci może powodować obrzęk mózgu, drgawki, zaburzenia świadomości i śpiączkę. Ryzyko jest największe na początku leczenia analogiem wazopresyny, po zwiększeniu dawki, u osób starszych oraz przy dużej podaży płynów.

Mechanizm

Analogi wazopresyny działające na receptory V2 w nerkach zmniejszają wydalanie wolnej wody i mogą prowadzić do jej zatrzymania oraz rozcieńczeniowej hiponatremii. Glikokortykosteroidy zwiększają podatność na zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, między innymi przez nasilenie pragnienia i przyjmowania płynów oraz wpływ na objętość płynów ustrojowych. Ponadto zmniejszanie dawki lub odstawianie glikokortykosteroidu może odsłonić względną niewydolność kory nadnerczy, w której rośnie wydzielanie wazopresyny i łatwiej o hiponatremię. Dokładny mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, a ostrzeżenie opiera się głównie na ocenie czynników ryzyka ciężkiej hiponatremii u chorych leczonych desmopresyną. Interakcja dotyczy całej klasy, choć najlepiej udokumentowano ją dla desmopresyny, natomiast dla terlipresyny, argipresyny i wamorolonu brak danych dotyczących tych par.

Monitorować

• stężenie sodu w surowicy przed włączeniem analogu wazopresyny, w pierwszym tygodniu leczenia i po każdej zmianie dawki
• bilans płynów i masa ciała
• objawy hiponatremii, takie jak ból głowy, nudności, splątanie i obrzęki
• stężenie sodu przy zmniejszaniu dawki lub odstawianiu glikokortykosteroidu

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych, hiperglikemii i nowo rozpoznanej cukrzycy, hiperlipidemii oraz zaburzeń gojenia ran. Przy przewlekłym stosowaniu deksametazonu w dawkach ogólnoustrojowych możliwe jest obniżenie ekspozycji na inhibitor mTOR i osłabienie jego działania przeciwnowotworowego. Glikokortykosteroidy są jednocześnie stosowane celowo w leczeniu działań niepożądanych inhibitorów mTOR, takich jak nieinfekcyjne zapalenie płuc, a deksametazon w postaci płukanki do jamy ustnej zapobiega zapaleniu jamy ustnej w czasie leczenia ewerolimusem.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki. Składnik farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo i obu inhibitorów mTOR. Oba typy leków działają immunosupresyjnie, podnoszą stężenie glukozy we krwi i sprzyjają zaburzeniom lipidowym, a glikokortykosteroidy dodatkowo utrudniają gojenie ran, podobnie jak inhibitory mTOR. Składnik farmakokinetyczny dotyczy przede wszystkim deksametazonu, który indukuje CYP3A4 i w mniejszym stopniu glikoproteinę P. Może to przyspieszać metabolizm ewerolimusu oraz temsyrolimusu i jego aktywnego metabolitu syrolimusu, a w efekcie obniżać ich stężenie i skuteczność przeciwnowotworową. Pozostałe glikokortykosteroidy z grupy nie są uznawane za istotne klinicznie induktory CYP3A4, dlatego u nich dominuje składnik farmakodynamiczny.

Monitorować

• glikemia na czczo i HbA1c
• lipidogram
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych
• morfologia krwi
• stężenie ewerolimusu we krwi przy przewlekłym stosowaniu deksametazonu, gdy oznaczenie jest dostępne
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego
• gojenie ran

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko poważnych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zapalenia płuc, posocznicy, półpaśca i reaktywacji gruźlicy lub wirusowego zapalenia wątroby typu B. Może też sprzyjać zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz perforacji przewodu pokarmowego, szczególnie u osób z zapaleniem uchyłków. Objawy zakażenia i perforacji mogą być słabiej wyrażone z powodu przeciwzapalnego działania glikokortykosteroidu, co opóźnia rozpoznanie. Ryzyko rośnie z dawką i czasem stosowania glikokortykosteroidu ogólnoustrojowego oraz z wiekiem pacjenta.

Mechanizm

Interakcja jest głównie farmakodynamiczna i wynika z sumowania się działania immunosupresyjnego. Glikokortykosteroidy hamują transkrypcję cytokin prozapalnych, czynność limfocytów T i makrofagów. Inhibitory kinaz janusowych blokują przekaźnictwo sygnału wielu cytokin przez szlak JAK-STAT, w tym interferonów i interleukin potrzebnych do obrony przeciwwirusowej. Oba mechanizmy osłabiają odporność komórkową, co zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych i reaktywacji zakażeń utajonych, w tym półpaśca i gruźlicy. Obie grupy niezależnie zwiększają też ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i perforacji przewodu pokarmowego, a glikokortykosteroidy dodatkowo upośledzają gojenie i maskują objawy zapalenia otrzewnej. Komponenta farmakokinetyczna ma małe znaczenie. Deksametazon słabo indukuje CYP3A4, przez co może nieznacznie obniżać stężenie upadacytynibu, a ritlecytynib hamuje CYP3A4 i może nieznacznie zwiększać ekspozycję na glikokortykosteroidy metabolizowane tym szlakiem. Zmiany te zwykle nie wymagają modyfikacji dawki. Interakcja dotyczy wszystkich glikokortykosteroidów z listy, w tym wamorolonu, oraz barycytynibu, upadacytynibu, filgotynibu i ritlecytynibu. Deukrawacytynib jest wyjątkiem o słabszym nasileniu. Brak par w bazie dla wamorolonu, filgotynibu i ritlecytynibu oznacza brak danych, a nie brak interakcji.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel, duszność, dolegliwości ze strony dróg moczowych) przy każdej wizycie
• zmiany skórne sugerujące półpasiec lub opryszczkę
• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów i neutrofilów
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• ból brzucha i zmiana rytmu wypróżnień jako możliwy objaw perforacji
• glikemia, ciśnienie tętnicze i profil lipidowy
• aminotransferazy wątrobowe

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, na skutek hipokaliemii wywołanej steroidem u pacjenta leczonego amiodaronem lub dronedaronem. Przy deksametazonie możliwe jest dodatkowo osłabienie działania przeciwarytmicznego dronedaronu i nawrót arytmii. Hamowanie metabolizmu steroidów przez amiodaron i dronedaron może nasilać ich działania niepożądane, takie jak hiperglikemia, nadciśnienie czy objawy zespołu Cushinga.

Mechanizm

Podstawowym mechanizmem wspólnym dla klasy jest addycja farmakodynamiczna. Glikokortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo zwiększają nerkową utratę potasu i mogą obniżać stężenie magnezu, a hipokaliemia i hipomagnezemia nasilają wywołane przez amiodaron i dronedaron wydłużenie odstępu QT i zwiększają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Efekt jest najsilniejszy dla steroidów o zachowanej aktywności mineralokortykosteroidowej (prednizon, prednizolon), ale przy dużych dawkach i dłuższym leczeniu występuje także przy deksametazonie i triamcynolonie. Dodatkowo deksametazon indukuje CYP3A4, co może obniżać stężenie dronedaronu i w mniejszym stopniu amiodaronu, a amiodaron i dronedaron hamują CYP3A4, co może zwiększać ekspozycję na glikokortykosteroidy metabolizowane tym szlakiem. Interakcja przez hipokaliemię dotyczy wszystkich par z wyjątkiem wamorolonu, natomiast składowe farmakokinetyczne różnią się między poszczególnymi lekami.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• EKG z oceną odstępu QTc
• kontrola rytmu serca i objawy nawrotu arytmii
• glikemia i ciśnienie tętnicze przy długotrwałym leczeniu steroidem

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka trwałego uszkodzenia wzroku, czyli zawężenia pola widzenia, jaskry lub zaćmy. Ubytki pola widzenia wywołane wigabatryną są zwykle nieodwracalne i długo przebiegają bezobjawowo, a jaskra posteroidowa również może przez długi czas nie dawać dolegliwości. Ryzyko dotyczy wszystkich glikokortykosteroidów z listy, w tym wamorolonu, choć jego profil działań niepożądanych na oko jest słabiej poznany.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu działań niepożądanych dotyczących narządu wzroku. Wigabatryna nieodwracalnie hamuje transaminazę GABA, a gromadzenie się GABA w siatkówce może prowadzić do trwałego, koncentrycznego zawężenia pola widzenia. Glikokortykosteroidy, zwłaszcza stosowane ogólnie przez dłuższy czas lub podawane do oka i okołogałkowo, mogą powodować wzrost ciśnienia śródgałkowego, jaskrę posteroidową z uszkodzeniem nerwu wzrokowego oraz zaćmę podtorebkową tylną. Oba mechanizmy prowadzą do ubytków w polu widzenia i pogorszenia widzenia, a ich nakładanie się utrudnia wczesne rozpoznanie przyczyny. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna między glikokortykosteroidami a wigabatryną, która jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki.

Monitorować

• badanie pola widzenia przed rozpoczęciem leczenia wigabatryną i regularnie w trakcie leczenia
• ciśnienie śródgałkowe, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu ogólnym lub podaniu glikokortykosteroidu do oka
• ocena soczewki w kierunku zaćmy
• ostrość wzroku i badanie dna oka
• u niemowląt i małych dzieci ocena zachowań wzrokowych oraz badania elektrofizjologiczne siatkówki według decyzji okulisty

Skutek kliniczny

U pacjenta leczonego glikokortykosteroidem ogólnoustrojowo w dawkach immunosupresyjnych żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej może wywołać uogólnione zakażenie szczepem szczepionkowym z rozsianą wysypką pęcherzykową, zapaleniem płuc, zapaleniem wątroby lub zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. Takie zakażenie może zagrażać życiu. Dodatkowo odpowiedź na szczepienie może być osłabiona, a ochrona przed ospą wietrzną niepełna. Przy szczepionkach nieżywych, takich jak rekombinowana szczepionka przeciw półpaścowi, skutkiem jest wyłącznie słabsza odpowiedź poszczepienna.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo hamują odporność komórkową i humoralną. Zmniejszają liczbę i aktywność limfocytów T, hamują prezentację antygenu i wytwarzanie cytokin oraz osłabiają odpowiedź limfocytów B. W przypadku żywej, atenuowanej szczepionki przeciw ospie wietrznej oznacza to, że organizm może nie opanować namnażania szczepu szczepionkowego wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Jednocześnie osłabiona jest odpowiedź poszczepienna, więc ochrona może być niepełna. Efekt zależy od dawki, drogi podania i czasu leczenia, a nie od konkretnej substancji, dlatego dotyczy wszystkich glikokortykosteroidów z grupy, także wamorolonu, który mimo zmienionego profilu działania ma działanie immunosupresyjne.

Monitorować

• aktualna dawka, droga podania i czas leczenia glikokortykosteroidem przed kwalifikacją do szczepienia
• data zakończenia leczenia dużymi dawkami i zachowanie wymaganego odstępu przed szczepieniem żywą szczepionką
• objawy uogólnionego zakażenia po szczepieniu – rozsiana wysypka pęcherzykowa, gorączka, duszność, objawy neurologiczne, objawy zapalenia wątroby
• status uodpornienia przeciw ospie wietrznej (wywiad lub badanie przeciwciał) u pacjentów planowanych do długotrwałego leczenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym półpaśca i innych zakażeń herpeswirusowych, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, zakażeń grzybiczych, reaktywacji gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać i wydłużać limfopenię oraz mielosupresję. Ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem stosowania glikokortykosteroidu oraz głębokością limfopenii po analogu puryn. W hematoonkologii połączenia tych leków są często częścią zaplanowanych schematów leczenia, a zagrożenie ogranicza się wtedy profilaktyką i monitorowaniem. W przypadku kladrybiny stosowanej w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie immunosupresyjne jest w zasadzie przeciwwskazane, z wyjątkiem krótkiego kursu glikokortykosteroidu w leczeniu rzutu.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo hamują odpowiedź immunologiczną, zmniejszają liczbę i funkcję limfocytów oraz osłabiają odpowiedź zapalną. Analogi puryn wbudowują się w kwasy nukleinowe lub hamują ich syntezę i działają cytotoksycznie na limfocyty oraz komórki szpiku. Skutki obu grup nakładają się, co pogłębia i wydłuża limfopenię oraz immunosupresję. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika z wpływu na metabolizm ani wydalanie, dlatego dotyczy całej klasy niezależnie od konkretnego leku. Brak par w bazie dla wamorolonu i nelarabiny oznacza brak danych, a nie brak interakcji, i oba leki należy traktować tak samo jak pozostałe leki swoich grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów i neutrofilów
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
• objawy półpaśca i innych zakażeń herpeswirusowych
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B przed leczeniem
• nowe objawy neurologiczne mogące wskazywać na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• stężenie glukozy we krwi

Skutek kliniczny

Glikokortykosteroid podawany ogólnie może osłabić działanie hipotensyjne moksonidyny, klonidyny, rylmenidyny i guanfacyny. Może to prowadzić do gorszej kontroli ciśnienia, obrzęków i nasilenia niewydolności serca u pacjentów obciążonych. Przy deksametazonie dodatkowo może słabnąć działanie guanfacyny stosowanej w ADHD. Po odstawieniu deksametazonu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie guanfacyny wraca do wyższego poziomu. Grozi to wtedy sennością, bradykardią i spadkiem ciśnienia, jeśli wcześniej zwiększono dawkę guanfacyny.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy działające ogólnie zwiększają zwrotne wchłanianie sodu i wody w nerkach. Nasilają też wrażliwość naczyń na katecholaminy i angiotensynę II. W efekcie podnoszą ciśnienie tętnicze i działają przeciwnie do agonistów receptorów imidazolinowych i receptorów alfa2, które obniżają ciśnienie przez zmniejszenie aktywności współczulnej. Ten antagonizm farmakodynamiczny jest wspólny dla całej klasy, z wyjątkiem wamorolonu. Do pary deksametazon i guanfacyna dochodzi mechanizm farmakokinetyczny. Deksametazon indukuje CYP3A4, a guanfacyna jest metabolizowana głównie przez ten enzym. Deksametazon może więc obniżyć stężenie guanfacyny i osłabić jej działanie. Ten mechanizm nie dotyczy klonidyny, moksonidyny ani rylmenidyny, które w większości wydalają nerki lub które są metabolizowane innymi szlakami.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i tętno
• masa ciała i obrzęki
• stężenie potasu i sodu w surowicy przy dłuższej steroidoterapii
• objawy niewydolności serca u pacjentów obciążonych
• kontrola objawów ADHD przy guanfacynie stosowanej z deksametazonem
• senność, bradykardia i hipotensja po odstawieniu deksametazonu u pacjenta na guanfacynie

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności szczepienia i niepełna ochrona przed zakażeniem rotawirusowym. Teoretycznie możliwe jest też przedłużone zakażenie szczepem szczepionkowym z biegunką, wymiotami i odwodnieniem u niemowlęcia z istotną immunosupresją. Ryzyko dotyczy wyłącznie ogólnoustrojowego podawania glikokortykosteroidu w dawkach immunosupresyjnych i nie dotyczy podawania miejscowego.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy podawane ogólnie w dawkach immunosupresyjnych hamują odporność komórkową i humoralną. Ograniczają aktywację i proliferację limfocytów T, zmniejszają produkcję cytokin i osłabiają odpowiedź limfocytów B. Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, atenuowane wirusy, które muszą namnażać się w przewodzie pokarmowym, aby wywołać odporność. Przy immunosupresji odpowiedź poszczepienna może być słabsza, a wirus szczepionkowy może namnażać się dłużej i wydalać się z kałem przez dłuższy czas. Mechanizm dotyczy wszystkich glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo, w tym wamorolonu, który również działa przez receptor glikokortykosteroidowy.

Monitorować

• Ocena dawki, drogi podania i czasu trwania leczenia glikokortykosteroidem przed kwalifikacją do szczepienia
• Wiek dziecka względem górnej granicy wieku dla schematu szczepienia
• Biegunka, wymioty i objawy odwodnienia po szczepieniu u dziecka leczonego immunosupresyjnie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca oraz innych herpeswirusów, zakażeń grzybiczych, a rzadko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać limfopenię i osłabiać odpowiedź na szczepienia. Oba leki mogą podnosić ciśnienie tętnicze, co ma znaczenie przy długotrwałym leczeniu. Krótkie kursy glikokortykosteroidów stosowane w leczeniu rzutów stwardnienia rozsianego lub zaostrzeń choroby zapalnej jelit są powszechnie dopuszczane i zwykle dobrze tolerowane.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, co obniża ich liczbę we krwi obwodowej i osłabia odporność komórkową. Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo hamują funkcję limfocytów i makrofagów, zmniejszają liczbę krążących limfocytów oraz osłabiają odpowiedź zapalną. Oba mechanizmy sumują się i pogłębiają immunosupresję. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup, a brak niektórych par w bazach wynika z braku danych, nie z odmiennej farmakologii. Dodatkowo deksametazon jako induktor CYP3A4 może teoretycznie obniżać ekspozycję na siponimod i etrasymod, które są częściowo metabolizowane przez ten enzym, ale znaczenie kliniczne tego efektu przy typowym dawkowaniu jest niepewne.

Monitorować

• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, kaszel, objawy ze strony dróg moczowych
• objawy półpaśca i opryszczki
• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• ciśnienie tętnicze
• nowe objawy neurologiczne lub poznawcze sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• glikemia przy dłuższym stosowaniu glikokortykosteroidu

Skutek kliniczny

Przy deksametazonie z lorlatynibem lub brygatynibem możliwe jest słabsze działanie przeciwnowotworowe, a po odstawieniu steroidu wzrost stężenia inhibitora ALK i nasilenie jego działań niepożądanych. Przy cerytynibie lub kryzotynibie steroid może działać silniej i dłużej, co grozi objawami nadmiaru kortykosteroidów (zespół Cushinga, hiperglikemia, nadciśnienie, zakażenia) oraz zahamowaniem osi przysadkowo-nadnerczowej, także po steroidzie podanym dostawowo. Lorlatynib może osłabiać efekt steroidu, na przykład w leczeniu obrzęku mózgu. Niezależnie od kierunku możliwe jest nasilenie hiperglikemii i dyslipidemii.

Mechanizm

Interakcja ma dwa kierunki i nie jest jednakowa dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory ALK z wyjątkiem alektynibu są metabolizowane przez CYP3A4. Deksametazon, zwłaszcza w dużych dawkach i dłuższym stosowaniu, indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie lorlatynibu, brygatynibu, kryzotynibu i cerytynibu. W drugą stronę cerytynib jest silnym, a kryzotynib umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Oba mogą zwiększać ekspozycję na glikokortykosteroidy metabolizowane przez ten enzym, czyli deksametazon, prednizolon (także powstający z prednizonu), triamcynolon i wamorolon. Lorlatynib sam indukuje CYP3A4 i może zmniejszać stężenie i działanie podawanych równocześnie steroidów, a słabszy podobny efekt opisano dla brygatynibu. Do tego dochodzi działanie farmakodynamiczne – steroidy oraz cerytynib, brygatynib i lorlatynib mogą podnosić glikemię lub lipidy, a hipokaliemia po steroidach może sprzyjać zaburzeniom rytmu przy kryzotynibie i cerytynibie.

Monitorować

• glikemia na czczo i HbA1c
• lipidogram (szczególnie przy lorlatynibie)
• objawy nadmiaru kortykosteroidów: obrzęki, przyrost masy ciała, nadciśnienie, zakażenia
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu steroidu lub inhibitora CYP3A4
• odpowiedź na leczenie onkologiczne w badaniach obrazowych
• toksyczność inhibitora ALK po odstawieniu deksametazonu (aminotransferazy, objawy neurologiczne i ze strony układu oddechowego)
• potas i EKG (rytm serca, QT) przy kryzotynibie i cerytynibie

Skutek kliniczny

Dla wszystkich par: większe ryzyko nadciśnienia tętniczego, perforacji lub krwawienia z przewodu pokarmowego oraz opóźnionego gojenia ran. Przy dłuższym stosowaniu deksametazonu dochodzi ryzyko słabszej skuteczności inhibitora kinazy VEGFR przez obniżenie jego stężenia. Po odstawieniu deksametazonu stężenie inhibitora może z kolei wzrosnąć, a z nim jego toksyczność.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy jest addycyjny efekt farmakodynamiczny. Inhibitory kinazy VEGFR podnoszą ciśnienie tętnicze, zwiększają ryzyko perforacji i krwawienia z przewodu pokarmowego oraz upośledzają gojenie ran. Glikokortykosteroidy podawane ogólnie zatrzymują sód i wodę, podnoszą ciśnienie, uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego i hamują procesy naprawcze tkanek. Deksametazon dodatkowo indukuje CYP3A4, czyli główny szlak metabolizmu aksytynibu, tiwozanibu i frukwintynibu. Może to obniżyć ich ekspozycję ogólnoustrojową. Pozostałe glikokortykosteroidy z grupy nie wykazują istotnej indukcji enzymatycznej.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• objawy perforacji lub krwawienia z przewodu pokarmowego (ból brzucha, smoliste stolce, krwawe wymioty)
• gojenie ran, szczególnie w okresie okołozabiegowym
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy przewlekłym stosowaniu deksametazonu
• obrzęki i masa ciała
• nasilenie działań niepożądanych inhibitora kinazy VEGFR po odstawieniu deksametazonu

Skutek kliniczny

Przy deksametazonie stosowanym dłużej lub w większych dawkach możliwe jest obniżenie stężenia inhibitora FGFR i słabsza kontrola nowotworu. Przy wszystkich glikokortykosteroidach podawanych ogólnie istnieje teoretycznie większe ryzyko zaburzeń widzenia z powodu surowiczego odwarstwienia siatkówki. Krótkie, pojedyncze dawki deksametazonu, na przykład przeciwwymiotne, mają małe znaczenie farmakokinetyczne.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki o różnym zasięgu. Wspólny dla całej klasy jest składnik farmakodynamiczny: inhibitory FGFR wywołują odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki i zmiany przypominające centralną surowiczą chorioretinopatię, a glikokortykosteroidy podawane ogólnie są uznanym czynnikiem ryzyka tej choroby. Działania te mogą się sumować, choć opiera się to na przesłankach teoretycznych. Składnik farmakokinetyczny dotyczy głównie deksametazonu. Pobudza on CYP3A4 i P-gp, a pemigatynib i futibatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, erdafitynib przez CYP2C9 i CYP3A4. Indukcja może obniżyć ekspozycję na inhibitor FGFR.

Monitorować

• badanie okulistyczne z optyczną koherentną tomografią siatkówki (OCT) zgodnie ze schematem dla inhibitora FGFR i dodatkowo przy nowych objawach
• odpowiedź nowotworu na leczenie przy długotrwałym stosowaniu deksametazonu
• fosforany w surowicy po odstawieniu deksametazonu, jeśli dawkę inhibitora FGFR zwiększano
• glikemia przy dłuższym stosowaniu steroidu ogólnie

Skutek kliniczny

Po włączeniu glikokortykosteroidu stężenie metadonu lub lewometadonu może stopniowo spadać, co grozi objawami zespołu odstawiennego, głodem opioidowym i nawrotem przyjmowania opioidów. Po odstawieniu steroidu indukcja ustępuje, a stężenie opioidu rośnie, co może wywołać nadmierną sedację, depresję oddechową i wydłużenie odstępu QT. Hipokaliemia wywołana steroidem dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnie, zwłaszcza deksametazon, indukują CYP3A4, a w mniejszym stopniu także inne enzymy wątrobowe uczestniczące w metabolizmie metadonu. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie metadonu i lewometadonu, który jest czynnym enancjomerem metadonu i ulega tym samym przemianom. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, ale jego siła jest różna – najsilniej indukuje deksametazon, prednizon, prednizolon i triamcynolon działają słabiej, a o wamorolonie danych jest niewiele. Dodatkowo glikokortykosteroidy mogą powodować hipokaliemię, która nasila ryzyko wydłużenia odstępu QT wywoływanego przez metadon i lewometadon.

Monitorować

• objawy zespołu odstawiennego od opioidów (niepokój, ziewanie, łzawienie, biegunka, bóle mięśni) w pierwszych dniach i tygodniach po włączeniu steroidu
• sedacja i częstość oddechów po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki steroidu
• stężenie potasu w surowicy
• EKG z oceną odstępu QTc u pacjentów z grupy ryzyka

Skutek kliniczny

Przy połączeniu glikokortykosteroidu z efawirenzem, newirapiną lub etrawiryną steroid może działać słabiej. Grozi to niedostateczną kontrolą choroby podstawowej, na przykład zaostrzeniem choroby zapalnej, astmy lub obrzęku mózgu. U osób z niewydolnością nadnerczy grozi to objawami niedoboru kortyzolu. Po odstawieniu indukującego NNRTI stężenie steroidu stopniowo rośnie i mogą pojawić się objawy jego nadmiaru. Ogólnoustrojowy deksametazon stosowany dłużej niż jednorazowo może obniżyć stężenie rylpiwiryny lub dorawiryny poniżej poziomu skutecznego. Grozi to utratą supresji wirusa HIV i rozwojem oporności na całą klasę NNRTI.

Mechanizm

W tej klasie występują dwa przeciwne kierunki interakcji, oba zależne od CYP3A4. Efawirenz, newirapina i etrawiryna indukują CYP3A4 i przyspieszają metabolizm glikokortykosteroidów metabolizowanych tym szlakiem, czyli deksametazonu, prednizolonu (oraz prednizonu jako jego proleku), triamcynolonu i wamorolonu. Skutkiem jest mniejsza ekspozycja na steroid. Deksametazon jest jedynym glikokortykosteroidem z tej grupy, który sam w istotnym stopniu indukuje CYP3A4 przez receptor PXR, zwłaszcza w wyższych dawkach i przy stosowaniu dłuższym niż jednorazowe. Dlatego może obniżać stężenia NNRTI metabolizowanych przez CYP3A4. Najbardziej wrażliwe są rylpiwiryna i dorawiryna, które nie mają własnego działania indukującego i mają niską barierę genetyczną na oporność. Etrawiryna i newirapina też mogą tracić na ekspozycji. Interakcja nie jest więc wspólna dla wszystkich par: osłabienie steroidu dotyczy połączeń z indukującymi NNRTI, a osłabienie NNRTI dotyczy przede wszystkim połączeń z deksametazonem.

Monitorować

• Miano RNA HIV po zakończeniu kuracji deksametazonem u pacjentów leczonych rylpiwiryną, dorawiryną, etrawiryną lub newirapiną
• Kliniczna skuteczność glikokortykosteroidu, czyli kontrola choroby podstawowej, po włączeniu efawirenzu, newirapiny lub etrawiryny
• Objawy niedoczynności kory nadnerczy u pacjentów na substytucyjnej dawce steroidu leczonych indukującym NNRTI
• Glikemia, ciśnienie tętnicze i objawy nadmiaru steroidu w ciągu kilku tygodni po odstawieniu indukującego NNRTI

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko jatrogennego zespołu Cushinga i zahamowania osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Objawy narastają zwykle po kilku tygodniach i mogą wystąpić nawet po pojedynczym wstrzyknięciu triamcynolonu o przedłużonym działaniu. Po odstawieniu steroidu lub inhibitora proteazy może dojść do niewydolności nadnerczy. Ryzyko obejmuje też typowe działania niepożądane steroidów, czyli hiperglikemię, nadciśnienie, osteoporozę, miopatię i zakażenia. Przy przewlekłym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu możliwa jest utrata skuteczności leczenia przeciwretrowirusowego.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a inhibitory proteazy HIV hamują ten enzym. Dotyczy to zwłaszcza schematów wzmacnianych rytonawirem lub kobicystatem, w których podaje się darunawir, atazanawir, fosamprenawir, sakwinawir i typranawir. Zahamowanie metabolizmu zwiększa stężenie i wydłuża działanie steroidu, także podanego miejscowo do stawu, zewnątrzoponowo lub domięśniowo. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i różni się jedynie nasileniem. Najsilniej narażone są steroidy o dużym udziale CYP3A4 w eliminacji, takie jak triamcynolon i deksametazon. Prednizon i prednizolon są mniej zależne od tego szlaku, więc przyrost ich ekspozycji jest umiarkowany. Wamorolon również jest metabolizowany przez CYP3A4 i podlega tej samej interakcji. Deksametazon dodatkowo indukuje CYP3A4 i przy dłuższym stosowaniu ogólnoustrojowym może obniżać stężenie inhibitora proteazy.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (przyrost masy ciała, twarz księżycowata, obrzęki, rozstępy)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu steroidu lub inhibitora proteazy (osłabienie, hipotonia, nudności)
• kortyzol poranny przy podejrzeniu zahamowania osi nadnerczowej
• miano wiremii HIV przy przewlekłym stosowaniu deksametazonu

Skutek kliniczny

Przy długotrwałym deksametazonie możliwe jest osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora kinazy HER2, szczególnie neratynibu. Przy tukatynibie możliwe są nasilone działania ogólnoustrojowe steroidu, takie jak hiperglikemia, nadciśnienie, zatrzymanie płynów, objawy zespołu Cushinga i zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, także przy triamcynolonie podanym dostawowo lub wziewnie. W każdej parze biegunka wywołana lekiem przeciwnowotworowym razem ze steroidem sprzyja hipokaliemii i odwodnieniu.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla całej klasy, ale jej kierunek zależy od konkretnej pary. Lapatynib, neratynib i w mniejszym stopniu tukatynib są metabolizowane przez CYP3A4, a neratynib i lapatynib są też substratami glikoproteiny P. Deksametazon, zwłaszcza w wyższych dawkach i przy dłuższym stosowaniu, indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie inhibitorów kinazy HER2. Najbardziej wrażliwy na indukcję jest neratynib. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na glikokortykosteroidy metabolizowane tym szlakiem, czyli deksametazon, prednizolon, prednizon po przekształceniu w prednizolon, triamcynolon i wamorolon. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i ma mniejszy wpływ na steroidy. Do tego dochodzi składowa farmakodynamiczna. Glikokortykosteroidy mogą nasilać hipokaliemię przy biegunce wywołanej inhibitorami kinazy HER2, a hipokaliemia zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu przy lapatynibie, który wydłuża odstęp QT.

Monitorować

• potas i magnez w surowicy, szczególnie przy biegunce
• glikemia
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• objawy zespołu Cushinga i niewydolności nadnerczy po odstawieniu steroidu przy tukatynibie
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy długotrwałym deksametazonie
• EKG z oceną QTc przy lapatynibie i zaburzeniach elektrolitowych
• częstość i nasilenie biegunki

Skutek kliniczny

Nasilenie działania ogólnoustrojowego steroidu prowadzi do jatrogennego zespołu Cushinga, hiperglikemii, nadciśnienia, hipokaliemii, obrzęków, miopatii i zwiększonej podatności na zakażenia. Może też wystąpić zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, a po odstawieniu steroidu lub triazolu dochodzi do objawów niewydolności nadnerczy. Najwięcej opisanych powikłań dotyczy triamcynolonu podanego w postaci depot do stawu, nadtwardówkowo lub do tkanek miękkich, nawet po jednorazowym wstrzyknięciu. Przy deksametazonie dodatkowym zagrożeniem jest spadek stężenia triazolu i niepowodzenie leczenia zakażenia grzybiczego.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4, który odpowiada za metabolizm glikokortykosteroidów. W efekcie rośnie stężenie steroidu i wydłuża się jego działanie. Najsilniej hamują itrakonazol, pozakonazol i worykonazol. Flukonazol i izawukonazol hamują ten enzym umiarkowanie, a efekt flukonazolu rośnie z dawką. Wśród steroidów najbardziej zależne od CYP3A4 są deksametazon, triamcynolon i wamorolon. Prednizolon i jego prolek prednizon są metabolizowane przez CYP3A4 w mniejszym stopniu, więc wzrost ich ekspozycji jest zwykle mniejszy, ale nadal możliwy. Interakcja może działać także w drugą stronę. Deksametazon w większych dawkach i przy dłuższym stosowaniu indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie triazoli metabolizowanych tym szlakiem, zwłaszcza worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i izawukonazolu.

Monitorować

• objawy jatrogennego zespołu Cushinga (twarz księżycowata, przyrost masy ciała, obrzęki)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu steroidu lub triazolu (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności), w razie podejrzenia kortyzol poranny
• objawy zakażeń
• stężenie triazolu i skuteczność leczenia przeciwgrzybiczego przy jednoczesnym deksametazonie

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest nasilenie wydłużenia odstępu QT i ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, u chorych z hipokaliemią lub hipomagnezemią. Przy dłuższym stosowaniu deksametazonu możliwe jest obniżenie stężenia bedakiliny i pretomanidu, co grozi słabszą skutecznością leczenia gruźlicy lekoopornej i narastaniem oporności prątków. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy pirazynamidu, etambutolu ani wamorolonu.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe zwiększają nerkową utratę potasu i magnezu, a hipokaliemia i hipomagnezemia nasilają wydłużenie odstępu QT wywoływane przez bedakilinę, delamanid i pretomanid. Deksametazon dodatkowo indukuje CYP3A4, który odpowiada za metabolizm bedakiliny i częściowo pretomanidu, przez co może obniżać ich stężenie we krwi. Prednizon, prednizolon i triamcynolon nie mają istotnego działania indukującego, więc u nich znaczenie ma głównie składnik elektrolitowy. Delamanid jest metabolizowany przede wszystkim przez albuminę, dlatego indukcja enzymów ma dla niego mniejsze znaczenie niż ryzyko arytmii.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu i wapnia w surowicy
• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• odpowiedź na leczenie przeciwgruźlicze (posiewy i bakterioskopia plwociny) przy jednoczesnym stosowaniu deksametazonu
• glikemia przy dłuższej steroidoterapii

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest słabsze działanie systemowego glikokortykosteroidu, na przykład gorsza kontrola obrzęku mózgu, nudności po chemioterapii, gorączki polekowej albo choroby zapalnej. Rzadziej, przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek deksametazonu, może dojść do obniżenia stężenia inhibitora BRAF i potencjalnego osłabienia leczenia przeciwnowotworowego. Możliwa jest też hiperglikemia, szczególnie u chorych z cukrzycą. Krótkie kursy glikokortykosteroidu, stosowane między innymi w leczeniu gorączki związanej z dabrafenibem, zwykle nie mają istotnego znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF, zwłaszcza dabrafenib, wemurafenib i enkorafenib, indukują CYP3A4. Przyspieszają przez to metabolizm glikokortykosteroidów, które są substratami tego enzymu, w największym stopniu deksametazonu i triamcynolonu, a w mniejszym prednizolonu i prednizonu. W przeciwnym kierunku działa deksametazon. W dawkach dużych i podawanych przez dłuższy czas sam indukuje CYP3A4, więc może obniżać stężenie inhibitorów BRAF metabolizowanych tą drogą, głównie enkorafenibu, dabrafenibu i wemurafenibu. Toworafenib jest metabolizowany głównie poza CYP3A4, więc ten kierunek interakcji jest dla niego mniej prawdopodobny. Wpływ toworafenibu na glikokortykosteroidy jest słabo poznany. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Glikokortykosteroidy i część inhibitorów BRAF, zwłaszcza dabrafenib, mogą podnosić glikemię. Kierunek mechanizmu jest wspólny dla całej klasy, a różni się głównie nasilenie zależne od konkretnego leku, dawki i czasu stosowania.

Monitorować

• glikemia na czczo, a u chorych z cukrzycą częstsze samokontrole
• kliniczna skuteczność glikokortykosteroidu (objawy choroby podstawowej, obrzęk, nudności, gorączka)
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy przewlekłym stosowaniu dużych dawek deksametazonu
• objawy niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu inhibitora BRAF lub steroidu

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia inhibitora PARP i osłabienie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego, co jest najbardziej prawdopodobne przy długotrwałym, ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu z olaparybem. Krótkie podanie deksametazonu, na przykład jako leku przeciwwymiotnego, oraz małe dawki prednizonu lub prednizolonu nie powinny mieć istotnego wpływu. Połączenia olaparybu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w raku gruczołu krokowego są stosowane celowo.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy, a w największym stopniu deksametazon, indukują CYP3A4 w wątrobie i jelicie, zwłaszcza przy dużych dawkach i dłuższym stosowaniu. Olaparyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego indukcja przyspiesza jego eliminację i obniża ekspozycję. Rukaparyb jest tylko częściowo rozkładany przez CYP3A4, więc ten efekt jest u niego słabszy. Rukaparyb słabo hamuje CYP3A4, co może nieznacznie zwiększać stężenie glikokortykosteroidów, ale nie ma to zwykle znaczenia klinicznego. Prednizon, prednizolon i triamcynolon są słabszymi induktorami od deksametazonu, a dla wamorolonu brak danych o istotnej indukcji.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (markery nowotworowe, np. CA-125 lub PSA, oraz badania obrazowe)
• czas trwania i dawka ogólnoustrojowego glikokortykosteroidu, zwłaszcza deksametazonu
• morfologia krwi i objawy zakażenia przy dłuższym stosowaniu steroidu

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest większe ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, inwazyjne zakażenia grzybicze czy reaktywacja wirusów z grupy opryszczki i wirusa zapalenia wątroby typu B. Ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem stosowania steroidu. Możliwe jest również większe ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Przy długotrwałym stosowaniu deksametazonu w dużych dawkach stężenie inhibitora kinazy Brutona może się obniżyć, co grozi utratą kontroli choroby nowotworowej.

Mechanizm

Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest sumowanie działania immunosupresyjnego. Inhibitory kinazy Brutona hamują sygnalizację receptora limfocytów B i upośledzają odpowiedź humoralną, a w mniejszym stopniu także czynność neutrofili i makrofagów. Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo hamują odporność komórkową i miejscową odpowiedź zapalną. Inhibitory kinazy Brutona upośledzają też agregację płytek, a glikokortykosteroidy uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego, co może sumować się w kierunku krwawienia z przewodu pokarmowego. Dodatkowo deksametazon indukuje CYP3A4 i może przyspieszać metabolizm wszystkich trzech inhibitorów kinazy Brutona. Prednizon, prednizolon, triamcynolon i wamorolon nie mają istotnego działania indukującego.

Monitorować

• objawy zakażenia – gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne, objawy półpaśca
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z przebytym zakażeniem
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego – smoliste stolce, fusowate wymioty, spadek hemoglobiny
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego przy dłuższym stosowaniu deksametazonu
• glikemia przy dłuższej steroidoterapii

Skutek kliniczny

Przy idelalizybie i duwelisybie możliwe są objawy nadmiaru steroidu, takie jak zespół Cushinga, nadciśnienie, obrzęki i hiperglikemia. Może też dojść do zahamowania osi podwzgórze–przysadka–nadnercza z ryzykiem przełomu nadnerczowego po odstawieniu leku. U wszystkich pacjentów rośnie ryzyko hiperglikemii, przy alpelisybie także ciężkiej, z kwasicą ketonową włącznie. Rośnie również ryzyko ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii i reaktywacji zakażenia CMV.

Mechanizm

Idelalizyb silnie, a duwelisyb umiarkowanie hamuje CYP3A4. Przez to zwalnia rozkład glikokortykosteroidów metabolizowanych tą drogą, najsilniej triamcynolonu i deksametazonu, w mniejszym stopniu prednizolonu, prednizonu i wamorolonu. Rośnie wtedy ekspozycja ogólnoustrojowa na steroid, także podany w postaci depot do stawu, wziewnie lub donosowo. Niezależnie od tego leki obu grup sumują działania niepożądane. Glikokortykosteroidy podnoszą glikemię i osłabiają odporność, a inhibitory PI3K zaburzają przekaźnictwo insulinowe. Inhibitory izoformy delta (idelalizyb, duwelisyb) dodatkowo zwiększają ryzyko zakażeń oportunistycznych. Deksametazon w dużych dawkach słabo indukuje CYP3A4 i może nieznacznie obniżać stężenie idelalizybu i duwelisybu.

Monitorować

• glikemia na czczo i w ciągu dnia, HbA1c (szczególnie przy alpelisybie)
• objawy zakażenia: gorączka, kaszel, duszność, objawy reaktywacji CMV
• objawy hiperkortycyzmu: przyrost masy ciała, obrzęki, zaokrąglenie twarzy, osłabienie mięśni
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu
• objawy niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu steroidu lub inhibitora PI3K

Skutek kliniczny

Nasilenie działania glikokortykosteroidu prowadzi do objawów jatrogennego zespołu Cushinga, hiperglikemii, nadciśnienia, zatrzymania płynów, zaburzeń nastroju i supresji osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Najlepiej udokumentowane są ciężkie przypadki zespołu Cushinga i niewydolności nadnerczy po iniekcjach triamcynolonu o przedłużonym uwalnianiu podanych dostawowo, nadtwardówkowo lub do tkanek u osób przyjmujących klarytromycynę. Po odstawieniu makrolidu stężenie steroidu spada, co u pacjenta z zahamowaną osią nadnerczy może wywołać objawy niedoboru kortyzolu.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4 w wątrobie i jelicie, a roksytromycyna hamuje ten enzym słabiej. Deksametazon, triamcynolon i wamorolon są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego makrolid hamujący ten enzym zwiększa ich stężenie i wydłuża działanie. Prednizon i prednizolon zależą od CYP3A4 w mniejszym stopniu, więc wzrost ich ekspozycji jest zwykle mniejszy. Dodatkowo deksametazon indukuje CYP3A4 i przy dłuższym stosowaniu może obniżać stężenie klarytromycyny.

Monitorować

• glikemia, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, osłabienie mięśni)
• objawy niedoczynności nadnerczy po zakończeniu leczenia makrolidem lub steroidem
• zaburzenia nastroju i snu

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest większe ryzyko zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym półpaśca, reaktywacji wirusa cytomegalii, gruźlicy i zapalenia płuc. Przy deksametazonie z fedratynibem może dodatkowo dojść do słabszej kontroli mielofibrozy z powodu niższego stężenia fedratynibu. Fedratynib może nasilać działania niepożądane glikokortykosteroidów, takie jak hiperglikemia, nadciśnienie, zatrzymanie płynów i objawy cushingoidalne.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy i inhibitory kinaz janusowych hamują układ odpornościowy różnymi drogami. Glikokortykosteroidy działają przez receptor glikokortykosteroidowy, a inhibitory JAK blokują przekazywanie sygnału z receptorów cytokin. Działania te się sumują, co osłabia odporność komórkową i zwiększa podatność na zakażenia, w tym oportunistyczne i reaktywację wirusów. Jest to część interakcji wspólna dla wszystkich leków obu grup. Dochodzi do tego składowa farmakokinetyczna, której nasilenie zależy od konkretnej pary. Oba inhibitory JAK są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Deksametazon indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie fedratynibu, a w mniejszym stopniu ruksolitynibu, co grozi utratą skuteczności. Fedratynib hamuje CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na glikokortykosteroidy metabolizowane tą drogą, takie jak deksametazon, prednizolon, triamcynolon i wamorolon, nasilając ich działania ogólnoustrojowe.

Monitorować

• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne
• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i limfocytów
• reaktywacja wirusa cytomegalii u biorców przeszczepu
• glikemia i ciśnienie tętnicze
• skuteczność fedratynibu przy długotrwałym stosowaniu deksametazonu, w tym wielkość śledziony i objawy mielofibrozy

Skutek kliniczny

Przy enzalutamidzie i apalutamidzie najważniejsze jest osłabienie działania steroidu – gorsza kontrola choroby leczonej steroidem, a u pacjentów z niewydolnością nadnerczy lub po długotrwałej steroidoterapii ryzyko objawów niedoboru kortyzolu aż do przełomu nadnerczowego. Po odstawieniu induktora indukcja wygasa w ciągu kilku tygodni, więc zwiększona wcześniej dawka steroidu może wtedy dawać objawy jego nadmiaru. Przy darolutamidzie z dużymi dawkami deksametazonu możliwe jest osłabienie działania przeciwnowotworowego. W całej klasie sumuje się ryzyko osteoporozy, złamań, upadków i hiperglikemii.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 i innych enzymów wątrobowych. Przyspieszają metabolizm glikokortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4 – deksametazonu, prednizolonu (i powstającego z prednizonu prednizolonu), triamcynolonu, a w mniejszym stopniu wamorolonu, który jest też sprzęgany z kwasem glukuronowym. Obniża to ekspozycję na steroid i skraca jego działanie. Deksametazon w dużych dawkach sam indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co może obniżać stężenie darolutamidu, a w mniejszym stopniu apalutamidu i enzalutamidu. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy, zwłaszcza w połączeniu z deprywacją androgenową, sumują działania niepożądane: utratę masy kostnej i ryzyko złamań, osłabienie mięśni, insulinooporność i hiperglikemię. Przedklinicznie opisano też, że glikokortykosteroidy mogą pobudzać zmutowany receptor androgenowy albo receptor glikokortykosteroidowy jako drogę oporności na antyandrogeny, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje niepewne.

Monitorować

• skuteczność steroidu i kontrola choroby podstawowej leczonej steroidem
• objawy niewydolności nadnerczy (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności, hiponatremia) u pacjentów na substytucji lub po długiej steroidoterapii
• objawy nadmiaru steroidu po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
• PSA i odpowiedź na leczenie przy darolutamidzie z dużymi dawkami deksametazonu
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• gęstość mineralna kości i ryzyko upadków

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest możliwe osłabienie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego, gdy toremifen lub elacestrant stosuje się długotrwale z deksametazonem. Przy toremifenie hipokaliemia po steroidzie zwiększa ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu. Przy tamoksyfenie i toremifenie rośnie ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Krótkie kursy steroidu, na przykład przeciwwymiotne, mają zwykle małe znaczenie.

Mechanizm

Interakcja składa się z dwóch elementów, które nie dotyczą w tym samym stopniu wszystkich leków obu grup. Pierwszy to indukcja CYP3A4. Deksametazon, zwłaszcza w dużych dawkach i przy dłuższym stosowaniu, przyspiesza metabolizm antyestrogenów doustnych zależnych od tego szlaku: toremifenu, elacestrantu i w mniejszym stopniu tamoksyfenu. Ich stężenie i skuteczność mogą się przez to zmniejszyć. Prednizon i prednizolon są słabymi induktorami, a triamcynolon i wamorolon praktycznie nie indukują CYP3A4. Drugi element jest farmakodynamiczny i dotyczy ogólnoustrojowo stosowanych glikokortykosteroidów. Hipokaliemia wywołana steroidem zwiększa ryzyko arytmii przy toremifenie, który wydłuża odstęp QT, a w mniejszym stopniu także przy tamoksyfenie. Ponadto glikokortykosteroidy i modulatory receptora estrogenowego (tamoksyfen, toremifen) niezależnie zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, więc ich działanie w tym zakresie się sumuje.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed leczeniem i okresowo w trakcie
• EKG z oceną odstępu QTc przy toremifenie
• objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego przy długotrwałym stosowaniu deksametazonu