Interakcje / Analogi puryn / Analogi puryn i inhibitory kinazy ALK
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy ALK należy unikać nakładania się okresów mielosupresji, a jeśli połączenie jest konieczne, ściśle monitorować morfologię krwi i czynność wątroby.
Jeśli przyjmujesz oba leki, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu, nie zmieniaj dawek na własną rękę i rób zlecone badania krwi.
Interakcja klasy Analogi puryn + inhibitory kinazy ALK
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Analogi puryn
- klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina
- Inhibitory kinazy ALK
- kryzotynib, brygatynib, cerytynib, lorlatynib, alektynib
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaPrzy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy ALK należy unikać nakładania się okresów mielosupresji, a jeśli połączenie jest konieczne, ściśle monitorować morfologię krwi i czynność wątroby.Jeśli przyjmujesz oba leki, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu, nie zmieniaj dawek na własną rękę i rób zlecone badania krwi.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz oba leki, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu, nie zmieniaj dawek na własną rękę i rób zlecone badania krwi.
Leki z obu grup, na przykład kladrybina, merkaptopuryna lub fludarabina oraz kryzotynib, alektynib lub brygatynib, mogą osłabiać szpik kostny. Przyjmowane razem mogą mocniej obniżać liczbę białych krwinek, które chronią przed zakażeniami. Mogą też razem bardziej obciążać wątrobę. Dlatego takie połączenie wymaga zgody lekarza i regularnych badań krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub ból gardła
- nietypowe siniaki, krwawienia z nosa lub dziąseł
- duże osłabienie, bladość lub duszność
- pęcherzykowa wysypka z bólem, przypominająca półpaśca
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- splątanie, drętwienie rąk lub stóp, zaburzenia równowagi lub nastroju
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy ALK należy unikać nakładania się okresów mielosupresji, a jeśli połączenie jest konieczne, ściśle monitorować morfologię krwi i czynność wątroby. Decyzję o skojarzeniu podejmuje lekarz prowadzący leczenie onkologiczne lub hematologiczne. Kladrybiny doustnej, stosowanej w stwardnieniu rozsianym, nie zaleca się łączyć z lekami mielosupresyjnymi, a w dniach jej przyjmowania należy unikać leków hamujących transportery błonowe, w tym brygatynibu, alektynibu i kryzotynibu. Przy merkaptopurynie i tioguaninie trzeba uwzględnić genotyp TPMT i NUDT15 oraz dodatkowo kontrolować próby wątrobowe. Przy nelarabinie łączonej z lorlatynibem należy obserwować objawy neurologiczne i psychiczne. W razie ciężkiej cytopenii lub zakażenia należy wstrzymać jeden z leków do czasu poprawy.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko głębokiej i przedłużonej mielosupresji, zwłaszcza neutropenii i limfopenii, a przez to ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji wirusów. Możliwe jest też nasilenie hepatotoksyczności, szczególnie z merkaptopuryną i tioguaniną. Przy nelarabinie, fludarabinie i klofarabinie dochodzi ryzyko sumowania działań na ośrodkowy układ nerwowy, zwłaszcza z lorlatynibem.
Mechanizm
Analogi puryn hamują syntezę DNA i silnie uszkadzają szpik oraz limfocyty. Inhibitory kinazy ALK same mogą obniżać liczbę neutrofili i limfocytów oraz uszkadzać wątrobę. Te działania się sumują, więc interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Przy doustnej kladrybinie dochodzi składnik transportowy. Jej wchłanianie i wydalanie zależą od transporterów błonowych (BCRP, ENT, CNT), a część inhibitorów ALK, zwłaszcza brygatynib, alektynib i kryzotynib, hamuje transportery wypływu. Może to zwiększać ekspozycję na kladrybinę. Merkaptopuryna i tioguanina są metabolizowane przez TPMT, NUDT15 i oksydazę ksantynową, a nie przez CYP3A4, więc u nich interakcja ma charakter wyłącznie farmakodynamiczny.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
- objawy zakażenia, w tym reaktywacja półpaśca i zakażenia oportunistyczne
- objawy neurologiczne i psychiczne przy nelarabinie, fludarabinie, klofarabinie i lorlatynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach (stwardnienie rozsiane)postać · analogi puryn | inne zalecenie | Przy kladrybinie doustnej oprócz addycji mielosupresji możliwy jest wzrost jej ekspozycji przez hamowanie transporterów BCRP i P-gp przez brygatynib, alektynib lub kryzotynib. W dniach przyjmowania kladrybiny należy unikać tych leków, a skojarzenia z lekami mielosupresyjnymi się nie zaleca. |
| Inhibitor ALK włączany po niedawnym leczeniu analogiem purynkolejność włączenia · analogi puryn | ryzyko rośnie | Limfopenia po kladrybinie i fludarabinie utrzymuje się długo, więc ryzyko sumowania działań istnieje również przy leczeniu sekwencyjnym, a nie tylko równoczesnym. Przed włączeniem inhibitora ALK należy ocenić liczbę limfocytów i neutrofili. |
| Obniżona aktywność TPMT lub NUDT15 przy merkaptopurynie lub tioguaniniedawka · pacjent | ryzyko rośnie | U pacjentów z obniżoną aktywnością TPMT lub NUDT15 nawet standardowe dawki tiopuryn powodują ciężką mielosupresję. Dołączenie inhibitora ALK dodatkowo zwiększa to ryzyko i wymaga częstszej kontroli morfologii. |
Alkohol przy tych lekach
Analogi puryn a alkohol: brak opisu w bazie.
Inhibitory kinazy ALK a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 179
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (np. adalimumab, etanercept, golimumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora TNF należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść wyraźnie przeważa ryzyko, a wówczas konieczne jest ścisłe monitorowanie w kierunku zakażeń, mielosupresji i nowotworów.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i lek blokujący TNF, nie przerywaj ich samodzielnie, ale regularnie wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i lek blokujący TNF, nie przerywaj ich samodzielnie, ale regularnie wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.
Leki z grupy analogów puryn, takie jak merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina, oraz leki blokujące TNF, takie jak adalimumab, infliksymab czy etanercept, osłabiają układ odpornościowy. Przyjmowane razem osłabiają go jeszcze bardziej. Rośnie wtedy ryzyko poważnych zakażeń, w tym gruźlicy, a bardzo rzadko także niektórych nowotworów krwi. Lekarz czasem celowo łączy te leki, na przykład w chorobie Leśniowskiego i Crohna, ale wtedy potrzebne są regularne badania krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- uporczywy kaszel, duszność, nocne poty lub chudnięcie bez przyczyny
- bolesna wysypka z pęcherzykami
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia lub bladość i duże zmęczenie
- ból lub uczucie pełności pod żebrami po lewej albo prawej stronie
- nowe lub zmieniające się zmiany na skórze
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora TNF należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść wyraźnie przeważa ryzyko, a wówczas konieczne jest ścisłe monitorowanie w kierunku zakażeń, mielosupresji i nowotworów. Przed włączeniem leczenia trzeba wykluczyć utajoną gruźlicę oraz zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C, a także uzupełnić szczepienia. Szczepionki żywe są w tym czasie przeciwwskazane. Merkaptopurynę z infliksymabem lub adalimumabem łączy się celowo w nieswoistych zapaleniach jelit. U młodych mężczyzn warto wtedy rozważyć ograniczenie czasu terapii skojarzonej albo zamianę tiopuryny na metotreksat[1]. Po kladrybinie, fludarabinie, klofarabinie lub nelarabinie inhibitor TNF należy włączać dopiero po odbudowie liczby limfocytów i ustąpieniu neutropenii. U pacjentów z głęboką limfopenią trzeba rozważyć profilaktykę przeciwdrobnoustrojową zgodnie z protokołem ośrodka. Przed włączeniem tiopuryny wskazane jest oznaczenie aktywności TPMT i genotypu NUDT15.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Obejmuje to reaktywację gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń wirusem półpaśca i wirusem cytomegalii, a także zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc. Połączenie tiopuryn (merkaptopuryny, tioguaniny) z inhibitorem TNF wiąże się z rzadkim, ale zwykle śmiertelnym chłoniakiem z limfocytów T wątroby i śledziony (HSTCL)[2]. Dotyczy to głównie młodych mężczyzn leczonych z powodu nieswoistych zapaleń jelit[3]. Opisuje się także zwiększone ryzyko innych chłoniaków i nieczerniakowych raków skóry[2]. Analogi puryn stosowane w onkologii mogą przy tym nasilać mielosupresję i wydłużać okres neutropenii oraz limfopenii.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych, co uszkadza szpik i limfocyty. Najsilniej działają tu kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, które wywołują głęboką i długotrwałą limfopenię. Merkaptopuryna i tioguanina działają podobnie, choć zwykle słabiej. Inhibitory TNF (adalimumab, etanercept, golimumab, infliksymab, certolizumab pegol) blokują kluczową cytokinę odporności komórkowej i obrony przed zakażeniami ziarniniakowymi. Oba działania sumują się i pogłębiają immunosupresję. Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń oraz zaburzeń nadzoru immunologicznego nad nowotworami. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów oraz neutrofili
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
- badanie w kierunku utajonej gruźlicy przed leczeniem i w razie objawów
- markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem oraz aktywność aminotransferaz
- powiększenie wątroby lub śledziony, cytopenie i objawy ogólne sugerujące chłoniaka
- okresowa kontrola dermatologiczna skóry
Kiedy ocena się zmienia
| Młody dorosły, zwłaszcza mężczyznawiek · pacjent | ryzyko rośnie | U młodych mężczyzn leczonych tiopuryną i inhibitorem TNF z powodu nieswoistego zapalenia jelit ryzyko chłoniaka z limfocytów T wątroby i śledziony jest największe. Należy rozważyć monoterapię albo zamianę tiopuryny na metotreksat. |
| Długotrwała terapia skojarzonaczas leczenia · analogi puryn | ryzyko rośnie | Ryzyko chłoniaków i nowotworów skóry rośnie wraz z czasem łącznego stosowania tiopuryny i inhibitora TNF. Należy okresowo oceniać, czy terapia skojarzona jest nadal potrzebna. |
| Dawki stosowane w chemioterapii nowotworówdawka · analogi puryn | ryzyko rośnie | Analogi puryn w dawkach onkologicznych, zwłaszcza kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, wywołują głęboką mielosupresję i limfopenię. Dołączenie inhibitora TNF w tym okresie znacznie zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych. |
| Inhibitor TNF po leczeniu kladrybiną, fludarabiną, klofarabiną lub nelarabinąkolejność włączenia · inhibitory czynnika martwicy nowotworów | inne zalecenie | Limfopenia po tych lekach utrzymuje się długo po ostatniej dawce. Inhibitor TNF należy włączać dopiero po potwierdzeniu odbudowy liczby limfocytów i neutrofili w morfologii. |
Źródła
- Beaugerie L. Immunosuppression-related lymphomas and cancers in IBD: how can they be prevented? Dig Dis. 2012;30(4):415-9. doi: 10.1159/000338144. PMID: 22796808.
- Biancone L, Onali S, Petruzziello C, Calabrese E, Pallone F. Cancer and immunomodulators in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(3):674-98. doi: 10.1097/MIB.0000000000000243. PMID: 25545375.
- Carvão J, Magno Pereira V, Jacinto F, Sousa Andrade C, Jasmins L. Hepatosplenic T-Cell Lymphoma: A Rare Complication of Monotherapy with Thiopurines in Crohn's Disease. GE Port J Gastroenterol. 2018;26(4):279-284. doi: 10.1159/000493350. PMID: 31328143.
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Analogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna) klasaPrzy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i analogu puryn należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest ono konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i objawów zakażenia.Nie łącz leku osłabiającego odporność z analogiem puryn bez wyraźnej decyzji lekarza prowadzącego, a jeśli przyjmujesz oba, regularnie badaj krew i zgłaszaj lekarzowi każdy objaw zakażenia.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku osłabiającego odporność z analogiem puryn bez wyraźnej decyzji lekarza prowadzącego, a jeśli przyjmujesz oba, regularnie badaj krew i zgłaszaj lekarzowi każdy objaw zakażenia.
Leki na choroby autoimmunologiczne i stwardnienie rozsiane, takie jak fingolimod, natalizumab, teriflunomid czy mykofenolan mofetyl, osłabiają odporność. Leki z grupy analogów puryn, takie jak kladrybina, merkaptopuryna czy fludarabina, dodatkowo hamują wytwarzanie krwinek w szpiku. Razem mogą bardzo mocno osłabić organizm i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń. Działanie niektórych z tych leków utrzymuje się jeszcze długo po ich odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub uczucie rozbicia
- kaszel, duszność lub ból przy oddychaniu
- bolesna wysypka z pęcherzykami, owrzodzenia w jamie ustnej
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia z nosa lub dziąseł
- nasilone osłabienie i bladość skóry
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi, osłabienie kończyn lub zmiany zachowania
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i analogu puryn należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest ono konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i objawów zakażenia. Przed włączeniem analogu puryn u pacjenta leczonego natalizumabem, modulatorem receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod), teriflunomidem, leflunomidem lub inebilizumabem trzeba sprawdzić, czy lek immunosupresyjny został odstawiony z zachowaniem okresu wypłukiwania i czy liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie długo, dlatego przed zmianą leczenia zwykle wykonuje się procedurę przyspieszonej eliminacji. Doustna kladrybina stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u osób przyjmujących leki immunosupresyjne lub mielosupresyjne, a natalizumab jest przeciwwskazany u osób z obniżoną odpornością, także po chemioterapii. W hematologii i transplantologii połączenie fludarabiny lub klofarabiny z mykofenolanem, immunoglobuliną przeciw limfocytom T albo inhibitorami kalcyneuryny bywa elementem zaplanowanego protokołu kondycjonowania i profilaktyki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, który prowadzi wyłącznie ośrodek specjalistyczny z profilaktyką przeciwzakaźną. Przy łączeniu merkaptopuryny lub tioguaniny z mykofenolanem albo leflunomidem należy rozważyć zmniejszenie dawek i kontrolować także próby wątrobowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć czynne zakażenia, sprawdzić status zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i gruźlicy oraz nie podawać szczepionek żywych.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i długotrwałej limfopenii, neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości oraz ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (pneumocystozowe zapalenie płuc, reaktywacja wirusa półpaśca, cytomegalowirusa i wirusowego zapalenia wątroby typu B, grzybice układowe). Przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i kladrybinie szczególnie istotne jest ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Długotrwała immunosupresja może zwiększać ryzyko nowotworów wtórnych. Przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tiopurynach możliwe jest addytywne uszkodzenie wątroby. Ryzyko dotyczy całej klasy z wyjątkiem apremilastu i nerandomilastu, a jest największe przy lekach powodujących limfopenię lub mielosupresję.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy osłabienia odporności, a nie zmiany stężeń leków. Analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina, merkaptopuryna, tioguanina) są antymetabolitami. Hamują syntezę i naprawę DNA, przez co uszkadzają szpik i niszczą limfocyty, a kladrybina i fludarabina powodują głęboką i długotrwałą limfopenię[1]. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność różnymi drogami. Modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych. Natalizumab blokuje przechodzenie limfocytów do tkanek. Teriflunomid i leflunomid hamują syntezę pirymidyn. Mykofenolan mofetyl i kwas mykofenolowy hamują syntezę puryn w limfocytach. Tofacytynib hamuje kinazy JAK. Inebilizumab, immunoglobulina przeciw limfocytom T, abatacept i belatacept usuwają limfocyty albo blokują ich aktywację. Efgartigimod alfa i imlifidaza obniżają stężenie przeciwciał IgG, a rawulizumab blokuje dopełniacz. Skutki obu grup się sumują, a przy lekach działających na tę samą linię komórkową (limfocyty, synteza nukleotydów) mogą się wzajemnie nasilać. Leflunomid, teriflunomid oraz tiopuryny (merkaptopuryna, tioguanina) dodatkowo uszkadzają wątrobę, co sumuje się z ich działaniem na szpik.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów przed włączeniem leku i regularnie w trakcie leczenia
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
- nowe lub narastające objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, szczególnie przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przy leflunomidzie, teriflunomidzie, merkaptopurynie i tioguaninie
- markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirusem u pacjentów z grupy ryzyka
- czas od odstawienia poprzedniego leku immunosupresyjnego i powrót liczby limfocytów do normy przed zmianą terapii
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Doustna kladrybina stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne. Przed jej włączeniem trzeba odstawić poprzedni lek immunosupresyjny z zachowaniem okresu wypłukiwania i potwierdzić prawidłową liczbę limfocytów. |
| Natalizumab u pacjenta po chemioterapii analogiem puryn lub w jej trakciekolejność włączenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Natalizumab jest przeciwwskazany u pacjentów z obniżoną odpornością, także w następstwie chemioterapii. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. |
| Okres wypłukiwania po odstawieniu teriflunomidu, leflunomidu, modulatora receptora S1P lub inebilizumabuodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie bardzo długo, a po modulatorach receptora S1P i inebilizumabie limfopenia może trwać jeszcze długo po odstawieniu. Przed włączeniem analogu puryn należy wykonać procedurę przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomidu albo odczekać do powrotu liczby limfocytów do normy. |
| Fludarabina lub klofarabina w protokole kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczychkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | W kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych fludarabina lub klofarabina bywa celowo łączona z immunoglobuliną przeciw limfocytom T, a następnie z mykofenolanem w profilaktyce choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Takie połączenie jest zaplanowane i prowadzone w ośrodku specjalistycznym z profilaktyką przeciwzakaźną i ścisłym monitorowaniem, więc nie powinno być traktowane jako błąd w leczeniu. |
Źródła
- Butzkueven H, Hillert J, Soilu-Hänninen M, Ziemssen T, Kuhle J, Wergeland S, et al. The CLARION study: first report on safety findings in patients newly initiating treatment with cladribine tablets or fingolimod for multiple sclerosis. Curr Med Res Opin. 2023;39(10):1367-1374. doi: 10.1080/03007995.2023.2256220. PMID: 37675878.
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi (np. szczepionka przeciw ospie wietrznej) klasaU osoby leczonej analogiem puryn nie należy podawać żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej ani innej żywej szczepionki z tej grupy w trakcie leczenia i do czasu odbudowy odporności po jego zakończeniu.Nie przyjmuj żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej, gdy jesteś leczony lekiem z tej grupy, i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi lub w punkcie szczepień, jaki lek przyjmujesz.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej, gdy jesteś leczony lekiem z tej grupy, i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi lub w punkcie szczepień, jaki lek przyjmujesz.
Leki takie jak merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina osłabiają odporność. Żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej zawiera osłabiony wirus, który u osoby z obniżoną odpornością może wywołać ciężką, rozsianą chorobę. Szczepionka przeciw półpaścowi dostępna w Polsce nie zawiera żywego wirusa i nie wywoła choroby, ale w trakcie leczenia może słabiej chronić.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysypka z pęcherzykami po szczepieniu lub po kontakcie z osobą chorą na ospę wietrzną albo półpasiec
- gorączka
- kaszel lub duszność
- silny ból głowy, sztywność karku lub splątanie
- ból brzucha, zażółcenie skóry lub oczu
- kontakt z osobą chorą na ospę wietrzną lub półpasiec, nawet bez objawów
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
U osoby leczonej analogiem puryn nie należy podawać żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej ani innej żywej szczepionki z tej grupy w trakcie leczenia i do czasu odbudowy odporności po jego zakończeniu. Jeśli to możliwe, szczepienie żywą szczepionką u osoby bez odporności należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, z zachowaniem co najmniej czterotygodniowego odstępu przed pierwszą dawką leku. Po zakończeniu leczenia decyzję o szczepieniu żywą szczepionką podejmuje lekarz prowadzący na podstawie liczby limfocytów i czasu od ostatniej dawki, a po fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie okres ten jest zwykle szczególnie długi. Przeciw półpaścowi należy stosować szczepionkę rekombinowaną, najlepiej przed terapią albo w okresie najmniejszej immunosupresji. Po kontakcie z ospą wietrzną lub półpaścem pacjent bez odporności wymaga pilnej oceny lekarskiej w kierunku podania swoistej immunoglobuliny lub profilaktyki przeciwwirusowej. Zaleca się szczepienie wrażliwych domowników żywą szczepionką przeciw ospie wietrznej, a jeśli u zaszczepionego domownika pojawi się wysypka, powinien on unikać bliskiego kontaktu z pacjentem do czasu przyschnięcia zmian.
Skutek kliniczny
Po podaniu żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej osobie leczonej analogiem puryn może dojść do rozsianego zakażenia szczepem szczepionkowym z zajęciem skóry, płuc, wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego, które może zagrażać życiu. Dodatkowo szczepienie wykonane w trakcie leczenia jest często nieskuteczne, więc pacjent pozostaje bez ochrony przed ospą wietrzną i półpaścem. Dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących skutkiem jest głównie słabsza ochrona poszczepienna.
Mechanizm
Analogi puryn hamują syntezę DNA w dzielących się limfocytach i powodują głęboką, często długotrwałą limfopenię, zwłaszcza limfocytów T i B. Organizm nie jest wtedy w stanie kontrolować namnażania osłabionego, ale żywego wirusa ospy wietrznej ze szczepionki ani wytworzyć skutecznej odpowiedzi odpornościowej. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków grupy A (klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina). Najdłużej utrzymującą się immunosupresję powodują fludarabina, kladrybina i klofarabina. W grupie B istotne ryzyko zakażenia dotyczy tylko szczepionek z żywym, replikującym wirusem, a dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących pozostaje jedynie osłabienie odpowiedzi na szczepienie.
Monitorować
- status odporności na ospę wietrzną przed rozpoczęciem leczenia (wywiad, przebyta ospa, szczepienia, ewentualnie przeciwciała)
- liczba limfocytów, w tym limfocytów CD4, przed planowanym szczepieniem żywą szczepionką po zakończeniu terapii
- czas od ostatniej dawki analogu puryn
- objawy rozsianego zakażenia wirusem ospy wietrznej po przypadkowym podaniu żywej szczepionki lub po kontakcie z chorym
- kontakt z osobami chorymi na ospę wietrzną lub półpasiec
Kiedy ocena się zmienia
| Szczepionka nieżywa lub niereplikująca (rekombinowana przeciw półpaścowi, niereplikująca przeciw ospie prawdziwej)postać · szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi | ryzyko maleje | Szczepionki niezawierające replikującego wirusa nie niosą ryzyka zakażenia szczepem szczepionkowym i mogą być podane w trakcie leczenia analogiem puryn. Ich skuteczność jest jednak obniżona, dlatego najlepiej szczepić przed terapią lub w okresie najmniejszej immunosupresji. |
| Żywa szczepionka podana co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką analogu purynkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | Szczepienie żywą szczepionką przeciw ospie wietrznej osoby bez odporności przed rozpoczęciem terapii jest postępowaniem zalecanym, pod warunkiem zachowania odstępu przed pierwszą dawką leku. Gdy odstępu nie da się zachować, decyzję o odroczeniu leczenia lub rezygnacji ze szczepienia podejmuje lekarz prowadzący. |
| Czas po zakończeniu leczenia potrzebny do odbudowy odporności (ocena lekarza na podstawie liczby limfocytów)odstep · analogi puryn | inne zalecenie | Po zakończeniu terapii żywa szczepionka może być rozważona dopiero po odbudowie układu odpornościowego, co po fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie trwa zwykle wiele miesięcy. Decyzja wymaga oceny liczby limfocytów i konsultacji z lekarzem prowadzącym. |
| Mała dawka podtrzymująca merkaptopuryny lub tioguaniny w chorobach zapalnych jelit lub autoimmunologicznychdawka · analogi puryn | inne zalecenie | Także przy małych dawkach stosowanych poza onkologią żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej jest standardowo przeciwwskazana. Ewentualne odstępstwo wymaga indywidualnej decyzji specjalisty, a preferowane jest szczepienie przed włączeniem leku. |
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw rotawirusom (np. szczepionka przeciw rotawirusom) klasaNie należy podawać szczepionki przeciw rotawirusom osobie leczonej analogiem puryn ani w okresie utrzymującej się po leczeniu immunosupresji.Jeśli twoje dziecko przyjmuje lub niedawno przyjmowało lek z grupy analogów puryn, nie szczep go przeciw rotawirusom bez zgody lekarza prowadzącego leczenie.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli twoje dziecko przyjmuje lub niedawno przyjmowało lek z grupy analogów puryn, nie szczep go przeciw rotawirusom bez zgody lekarza prowadzącego leczenie.
Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które zdrowy organizm łatwo opanowuje. Leki z grupy analogów puryn, na przykład merkaptopuryna, tioguanina, fludarabina czy kladrybina, mocno osłabiają odporność. U osoby, która je przyjmuje, wirus ze szczepionki może wywołać ciężką i długotrwałą biegunkę z odwodnieniem, a samo szczepienie może nie chronić. Osłabienie odporności może się utrzymywać jeszcze długo po zakończeniu leczenia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- biegunka trwająca dłużej niż kilka dni po szczepieniu
- częste wymioty lub odmowa picia
- mniej mokrych pieluch, suche usta, senność – objawy odwodnienia
- gorączka po szczepieniu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy podawać szczepionki przeciw rotawirusom osobie leczonej analogiem puryn ani w okresie utrzymującej się po leczeniu immunosupresji. Decyzję o terminie szczepienia podejmuje lekarz prowadzący leczenie onkologiczne lub hematologiczne po ocenie odbudowy odporności, w tym liczby limfocytów. Dotyczy to zarówno leków o długim działaniu limfopenizującym, jak kladrybina, fludarabina i klofarabina, jak i stosowanych przewlekle w leczeniu podtrzymującym, jak merkaptopuryna i tioguanina. Jeśli szczepienie jest możliwe przed rozpoczęciem leczenia, warto je zaplanować z odpowiednim wyprzedzeniem. Ponieważ szczepionkę podaje się tylko w ściśle określonym wieku niemowlęcym, odroczenie często oznacza rezygnację ze szczepienia, co trzeba omówić z rodzicami. Szczepienie zdrowego niemowlęcia mieszkającego z osobą leczoną analogiem puryn jest zwykle dopuszczalne, ale domownik powinien przestrzegać ścisłej higieny rąk przy zmianie pieluch przez kilka tygodni po szczepieniu.
Skutek kliniczny
U osoby z immunosupresją wywołaną analogiem puryn szczepienie żywą szczepionką przeciw rotawirusom grozi ciężką, przewlekłą biegunką wywołaną szczepem szczepionkowym, odwodnieniem i przedłużonym wydalaniem wirusa z kałem. Opisywano też zakażenia rozsiane u dzieci z ciężkimi niedoborami odporności. Jednocześnie szczepienie może być nieskuteczne i nie chronić przed zakażeniem dzikim rotawirusem. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.
Mechanizm
Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym i są kontrolowane przez sprawny układ odpornościowy. Wszystkie analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych w dzielących się limfocytach. Powodują limfopenię i upośledzają odpowiedź komórkową i humoralną, często długo po odstawieniu leku. Przy takiej immunosupresji wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany, a odpowiedź poszczepienna jest osłabiona lub nie powstaje. Mechanizm wynika z działania immunosupresyjnego, a nie z budowy cząsteczki, dlatego dotyczy całej grupy analogów puryn i każdej szczepionki przeciw rotawirusom dostępnej w Polsce.
Monitorować
- stan odporności przed szczepieniem – liczba limfocytów i ocena lekarza prowadzącego
- biegunka, wymioty i objawy odwodnienia po przypadkowym szczepieniu
- czas od ostatniej dawki analogu puryn
Kiedy ocena się zmienia
| Zakończenie leczenia i potwierdzona odbudowa odpornościodstep · analogi puryn | inne zalecenie | Po zakończeniu leczenia analogiem puryn i potwierdzeniu odbudowy odporności lekarz może rozważyć szczepienie, o ile dziecko jest jeszcze w wieku, w którym szczepionkę wolno podać. Przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie okres limfopenii bywa szczególnie długi. |
| Lek przyjmuje domownik, a nie szczepione dzieckokolejność włączenia · pacjent | ryzyko maleje | Zdrowe niemowlę mieszkające z osobą leczoną analogiem puryn można zwykle zaszczepić. Wirus szczepionkowy jest wydalany z kałem, dlatego domownik z immunosupresją powinien unikać zmiany pieluch lub ściśle przestrzegać higieny rąk przez kilka tygodni po szczepieniu. |
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) klasaPrzy stosowaniu analogu puryn nie szczepi się przeciw żółtej febrze, a połączenie jest przeciwwskazane.Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn albo przyjmowałeś go w ostatnich miesiącach, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaniem podróży porozmawiaj z lekarzem prowadzącym leczenie oraz lekarzem medycyny podróży.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn albo przyjmowałeś go w ostatnich miesiącach, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaniem podróży porozmawiaj z lekarzem prowadzącym leczenie oraz lekarzem medycyny podróży.
Leki takie jak merkaptopuryna, tioguanina, fludarabina czy kladrybina osłabiają układ odpornościowy. Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, osłabionego wirusa, z którym zdrowy organizm łatwo sobie radzi, ale przy osłabionej odporności wirus może wywołać groźną chorobę wątroby, mózgu i innych narządów. Po niektórych z tych leków odporność wraca dopiero po wielu miesiącach od zakończenia leczenia. Szczepionka może też po prostu nie zadziałać, więc nie będziesz chroniony przed żółtą febrą.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysoka gorączka w ciągu kilku dni lub tygodni po szczepieniu
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- silne bóle mięśni, osłabienie, wymioty
- krwawienia z nosa lub dziąseł, siniaki bez urazu
- silny ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki
- zmniejszona ilość oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – synergizm, PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy stosowaniu analogu puryn nie szczepi się przeciw żółtej febrze, a połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to leczenia trwającego oraz okresu po jego zakończeniu, dopóki odporność komórkowa nie wróci do normy. Po fludarabinie, kladrybinie, klofarabinie i nelarabinie limfopenia utrzymuje się długo, dlatego decyzję o szczepieniu po zakończeniu terapii podejmuje się dopiero po potwierdzeniu odbudowy limfocytów, w porozumieniu z hematologiem lub onkologiem prowadzącym. Jeśli wyjazd do kraju endemicznego jest planowany przed rozpoczęciem leczenia, szczepienie należy wykonać z wyprzedzeniem kilku tygodni przed pierwszą dawką analogu puryn. Gdy szczepienie jest niemożliwe, lekarz medycyny podróży wystawia zaświadczenie o przeciwwskazaniu do szczepienia, a pacjenta informuje się o ryzyku i zaleca odroczenie podróży albo ścisłą ochronę przed komarami. Jeśli szczepionkę podano omyłkowo, pacjenta obserwuje się w kierunku objawów rozsianego zakażenia i natychmiast kieruje do szpitala przy gorączce, żółtaczce lub objawach neurologicznych.
Skutek kliniczny
Podanie szczepionki przeciw żółtej febrze osobie leczonej analogiem puryn grozi ciężkim, potencjalnie śmiertelnym zakażeniem wirusem szczepionkowym. Możliwe są choroba trzewna po szczepieniu z gorączką, zapaleniem wątroby, żółtaczką, niewydolnością wielonarządową i skazą krwotoczną, a także choroba neurotropowa z zapaleniem mózgu lub opon mózgowych. Nawet bez powikłań szczepienie bywa nieskuteczne, więc pacjent pozostaje bez ochrony przed żółtą febrą mimo wpisu w międzynarodowym świadectwie szczepień.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, atenuowanego wirusa, którego namnażanie po podaniu ogranicza dopiero sprawna odpowiedź limfocytów T i B. Analogi puryn hamują syntezę DNA w dzielących się komórkach, w tym w limfocytach. Fludarabina, kladrybina, klofarabina i nelarabina powodują głęboką limfopenię, zwłaszcza w zakresie limfocytów T CD4, która może utrzymywać się wiele miesięcy po zakończeniu leczenia. Merkaptopuryna i tioguanina działają mielosupresyjnie i immunosupresyjnie przez cały okres stosowania. W warunkach takiej immunosupresji wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany i rozsiewać do narządów, a jednocześnie odpowiedź ochronna na szczepienie jest osłabiona lub nie powstaje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.
Monitorować
- przed planowanym szczepieniem po zakończeniu leczenia – morfologia z rozmazem i liczba limfocytów, najlepiej z oceną limfocytów T CD4
- po omyłkowym szczepieniu – temperatura ciała, objawy grypopodobne, żółtaczka, objawy krwawienia
- po omyłkowym szczepieniu – aktywność aminotransferaz, bilirubina, płytki krwi, parametry nerkowe
- po omyłkowym szczepieniu – objawy neurologiczne: ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki, niedowłady
Kiedy ocena się zmienia
| Okres od zakończenia leczenia krótszy niż czas potrzebny do odbudowy limfocytówodstep · analogi puryn | inne zalecenie | Przeciwwskazanie nie kończy się wraz z ostatnią dawką. Po fludarabinie, kladrybinie, klofarabinie i nelarabinie limfopenia T może trwać wiele miesięcy, dlatego szczepienie rozważa się dopiero po potwierdzeniu odbudowy limfocytów i za zgodą lekarza prowadzącego. Po merkaptopurynie i tioguaninie również zachowuje się odstęp do czasu ustąpienia immunosupresji. |
| Szczepienie wykonane z kilkutygodniowym wyprzedzeniem przed pierwszą dawką analogu purynkolejność włączenia · analogi puryn | ryzyko maleje | Jeśli podróż jest znana przed rozpoczęciem terapii i stan pacjenta pozwala odroczyć leczenie, szczepienie wykonuje się z wyprzedzeniem kilku tygodni przed włączeniem analogu puryn, tak aby wirus szczepionkowy został wyeliminowany, a odporność się wytworzyła. Decyzja wymaga zgody hematologa lub onkologa, bo nie wolno opóźniać pilnego leczenia. |
| Mała dawka merkaptopuryny lub tioguaniny stosowana poza onkologią, np. w nieswoistych zapaleniach jelitdawka · analogi puryn | inne zalecenie | Przy małych dawkach merkaptopuryny lub tioguaniny stosowanych w chorobach zapalnych immunosupresja jest mniejsza niż w chemioterapii, ale szczepienie nadal nie jest rutynowo zalecane. Decyzję w wyjątkowych sytuacjach, gdy podróży nie da się uniknąć, podejmuje lekarz medycyny podróży wspólnie z lekarzem prowadzącym po indywidualnej ocenie ryzyka. |
Połączenie przeciwwskazanePochodne difenylometanu (np. hydroksyzyna)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, cerytynib) klasaPochodnej difenylometanu nie należy podawać pacjentowi leczonemu inhibitorem kinazy ALK bez oceny EKG i tętna, a przy wydłużonym QT lub bradykardii połączenie jest przeciwwskazane.Nie przyjmuj hydroksyzyny razem z lekiem z grupy inhibitorów ALK bez zgody lekarza onkologa, a jeśli już ją dostałeś, zapytaj farmaceutę lub lekarza o lek bezpieczniejszy dla serca.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj hydroksyzyny razem z lekiem z grupy inhibitorów ALK bez zgody lekarza onkologa, a jeśli już ją dostałeś, zapytaj farmaceutę lub lekarza o lek bezpieczniejszy dla serca.
Hydroksyzyna, przyjmowana na świąd, niepokój lub sen, może zaburzać rytm serca. Leki na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, takie jak kryzotynib, cerytynib, alektynib, brygatynib czy lorlatynib, też mogą zwalniać lub zaburzać pracę serca. Razem zwiększają ryzyko groźnej arytmii, a kryzotynib i cerytynib dodatkowo podnoszą ilość hydroksyzyny w organizmie, co nasila senność.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- omdlenie lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- silne zawroty głowy
- bardzo wolne tętno
- duża senność i trudność z wybudzeniem
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Pochodnej difenylometanu nie należy podawać pacjentowi leczonemu inhibitorem kinazy ALK bez oceny EKG i tętna, a przy wydłużonym QT lub bradykardii połączenie jest przeciwwskazane. Hydroksyzyny nie łączy się z kryzotynibem ani cerytynibem, bo oba leki wydłużają QT, zwalniają rytm serca i podnoszą stężenie hydroksyzyny. Przy alektynibie, brygatynibie i lorlatynibie hydroksyzynę można rozważyć tylko krótko, w najmniejszej skutecznej dawce, po wykonaniu EKG i przy prawidłowym tętnie oraz stężeniu potasu i magnezu. U pacjenta z bradykardią, zaburzeniami elektrolitowymi, chorobą serca lub przyjmującego inne leki wydłużające QT hydroksyzyny nie stosuje się przy żadnym inhibitorze ALK. Na świąd, lęk lub bezsenność lepiej wybrać lek bez wpływu na QT.
Skutek kliniczny
Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Możliwa nasilona bradykardia. Przy kryzotynibie i cerytynibie dochodzi do tego silniejsza senność i działanie cholinolityczne hydroksyzyny z powodu wyższego stężenia.
Mechanizm
Hydroksyzyna blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża odstęp QT. Kryzotynib i cerytynib także wydłużają QT i zwalniają rytm serca, a bradykardia dodatkowo zwiększa ryzyko torsade de pointes. Działania na repolaryzację sumują się. Kryzotynib i cerytynib hamują też CYP3A4, który uczestniczy w przemianach hydroksyzyny, więc jej stężenie i działanie na serce mogą wzrosnąć. Pozostałe inhibitory ALK (alektynib, brygatynib, lorlatynib) nie wydłużają istotnie QT, ale zwalniają rytm serca lub upośledzają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, więc wspólnym elementem całej klasy jest addycyjne ryzyko zaburzeń rytmu.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem hydroksyzyny i po kilku dniach łącznego stosowania
- tętno spoczynkowe i ciśnienie tętnicze
- odstęp PR i objawy bloku przedsionkowo-komorowego przy lorlatynibie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- nadmierna senność i objawy cholinolityczne
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych hydroksyzyna silniej działa na serce i ośrodkowy układ nerwowy, a bradykardia i zaburzenia elektrolitowe są częstsze. Przy każdym inhibitorze ALK lepiej wybrać alternatywę. |
| Dawka maksymalnadawka · pochodne difenylometanu | ryzyko rośnie | Wpływ hydroksyzyny na QT zależy od dawki. Jeśli połączenie z alektynibem, brygatynibem lub lorlatynibem jest konieczne, stosuj najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie krótki czas. |
Połączenie przeciwwskazaneProkinetyki (np. cyzapryd)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, cerytynib) klasaJednoczesne stosowanie prokinetyku i inhibitora kinazy ALK jest przeciwwskazane z powodu ryzyka groźnych zaburzeń rytmu serca.Nie przyjmuj leku przyspieszającego pracę żołądka razem z lekiem na nowotwór z tej grupy bez wyraźnej zgody lekarza onkologa, a jeśli już stosujesz oba, nie odstawiaj żadnego na własną rękę, tylko jak najszybciej skontaktuj się z lekarzem.nieznanyteoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj leku przyspieszającego pracę żołądka razem z lekiem na nowotwór z tej grupy bez wyraźnej zgody lekarza onkologa, a jeśli już stosujesz oba, nie odstawiaj żadnego na własną rękę, tylko jak najszybciej skontaktuj się z lekarzem.
Niektóre leki na nowotwory płuca, takie jak kryzotynib i cerytynib, mogą razem z cyzaprydem groźnie zaburzyć rytm serca. Lek na nowotwór sprawia, że cyzapryd dłużej zostaje w organizmie, a oba leki osobno też wpływają na pracę serca. Inne leki wspomagające pracę żołądka, na przykład itopryd, nie stwarzają takiego zagrożenia. Metoklopramid również jest pod tym względem bezpieczniejszy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- bardzo wolne tętno
- zawroty głowy
- omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- nieznany
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Jednoczesne stosowanie prokinetyku i inhibitora kinazy ALK jest przeciwwskazane z powodu ryzyka groźnych zaburzeń rytmu serca. Dotyczy to cyzaprydu w połączeniu z kryzotynibem lub cerytynibem. U pacjenta leczonego tymi inhibitorami ALK cyzapryd należy odstawić. Jeśli potrzebny jest lek prokinetyczny, wybierz itopryd lub krótkotrwale metoklopramid w najmniejszej skutecznej dawce. Cyzapryd można włączyć dopiero po całkowitym wypłukaniu inhibitora ALK. Połączenie cyzaprydu z brygatynibem, alektynibem lub lorlatynibem również jest niekorzystne. Przy tych lekach należy go unikać, a gdy jest to konieczne, trzeba kontrolować EKG i tętno.
Skutek kliniczny
Połączenie grozi znacznym wydłużeniem odstępu QT oraz częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes. Może dojść do migotania komór i nagłego zgonu sercowego. Bradykardia wywołana inhibitorem ALK dodatkowo zwiększa to ryzyko.
Mechanizm
Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy cyzaprydu w połączeniu z kryzotynibem lub cerytynibem. Cyzapryd jest substratem CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Kryzotynib i cerytynib hamują CYP3A4, przy czym hamowanie przez cerytynib jest silne. Podnoszą one stężenie cyzaprydu we krwi, a stężenie to bezpośrednio wiąże się z blokowaniem kanałów potasowych hERG. Oba inhibitory ALK same wydłużają odstęp QT i zwalniają akcję serca. Efekty farmakokinetyczny i farmakodynamiczny sumują się.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
- częstość akcji serca (bradykardia)
- odstęp PR przy lorlatynibie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
Kiedy ocena się zmienia
| odstep ≥ 5 okresów półtrwania od odstawienia kryzotynibu lub cerytynibuinhibitory kinazy ALK | ryzyko maleje | Po całkowitym wypłukaniu kryzotynibu lub cerytynibu hamowanie CYP3A4 i wpływ na QT ustępują. Wtedy cyzapryd można włączyć, najlepiej po kontrolnym EKG. |
Niekorzystna interakcjaTriazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i inhibitora kinazy ALK należy w pierwszej kolejności wybrać lek przeciwgrzybiczy spoza grupy triazoli, a jeśli połączenia nie da się uniknąć, rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora ALK zgodnie z ChPL i ściśle monitorować EKG oraz działania niepożądane.Nie zaczynaj, nie przerywaj ani nie przedłużaj leczenia lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli, gdy przyjmujesz lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, bez uzgodnienia z onkologiem, i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie, że bierzesz lek onkologiczny.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Nie zaczynaj, nie przerywaj ani nie przedłużaj leczenia lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli, gdy przyjmujesz lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, bez uzgodnienia z onkologiem, i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie, że bierzesz lek onkologiczny.
Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych leków na raka płuca, takich jak kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib. Lek na raka może się wtedy gromadzić w organizmie i silniej działać na serce, wątrobę i jelita. Oba rodzaje leków mogą też niekorzystnie wpływać na rytm serca. Alektynib nie wchodzi w tę interakcję w istotnym stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy, uczucie zbliżającego się omdlenia lub omdlenie
- bardzo wolne tętno
- nasilona biegunka, nudności lub wymioty
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- nowy kaszel lub duszność
- zaburzenia widzenia
- bóle mięśni lub silne osłabienie
- splątanie, zmiany nastroju lub zaburzenia mowy
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i inhibitora kinazy ALK należy w pierwszej kolejności wybrać lek przeciwgrzybiczy spoza grupy triazoli, a jeśli połączenia nie da się uniknąć, rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora ALK zgodnie z ChPL i ściśle monitorować EKG oraz działania niepożądane. ChPL cerytynibu, brygatynibu, lorlatynibu i kryzotynibu zalecają unikanie silnych inhibitorów CYP3A, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu, a gdy jest to konieczne, zmniejszenie dawki inhibitora ALK[1]. Przy flukonazolu i izawukonazolu efekt jest słabszy, ale również wymaga monitorowania, zwłaszcza przy dużych dawkach flukonazolu. Po odstawieniu triazolu do dawki sprzed interakcji wraca się dopiero po wygaszeniu hamowania CYP3A4, które przy itrakonazolu i pozakonazolu utrzymuje się dłużej. Decyzję o modyfikacji dawki podejmuje onkolog prowadzący. Alektynib może być stosowany z triazolami bez zmiany dawki.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko działań niepożądanych zależnych od stężenia inhibitora ALK. Są to wydłużenie QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy, hepatotoksyczność, nasilone objawy żołądkowo-jelitowe i hiperglikemia (cerytynib), śródmiąższowe zapalenie płuc, wzrost CK i nadciśnienie (brygatynib), hiperlipidemia oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (lorlatynib), a także zaburzenia widzenia (kryzotynib, nasilane przez worykonazol). Interakcja może prowadzić do przerwania leczenia onkologicznego z powodu toksyczności.
Mechanizm
Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanymi, przy czym działanie flukonazolu silnie zależy od dawki. Itrakonazol i pozakonazol hamują także glikoproteinę P. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib są w dużej mierze eliminowane przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi rośnie[1]. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Większość triazoli, z wyjątkiem izawukonazolu, wydłuża odstęp QT, podobnie jak kryzotynib i cerytynib. Kryzotynib, cerytynib i brygatynib zwalniają rytm serca, a lorlatynib wydłuża odstęp PR. Zarówno triazole, jak i inhibitory ALK mogą uszkadzać wątrobę. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli i wszystkich inhibitorów ALK z grupy z wyjątkiem alektynibu. Jej nasilenie jest największe przy silnych inhibitorach CYP3A4.
Monitorować
- EKG przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego (QTc, częstość rytmu, odstęp PR przy lorlatynibie)
- Stężenie potasu i magnezu w surowicy
- Aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
- Glikemia przy cerytynibie
- Lipidogram przy lorlatynibie
- CK i ciśnienie tętnicze przy brygatynibie
- Nowe lub nasilone objawy oddechowe (kaszel, duszność)
- Nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
- Zaburzenia widzenia i objawy neurologiczne lub psychiczne
- Stężenie triazolu we krwi przy worykonazolu, pozakonazolu i itrakonazolu, zwłaszcza przy lorlatynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Flukonazol w pojedynczej małej dawce (np. w grzybicy pochwy)dawka · triazole | ryzyko maleje | Jednorazowa mała dawka flukonazolu słabiej i krócej hamuje CYP3A4 niż leczenie wielodniowe lub duże dawki. Ryzyko jest mniejsze, ale nadal warto ocenić ryzyko wydłużenia QT i poinformować onkologa. |
| Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 utrzymuje się jeszcze po odstawieniu triazolu, dłużej przy itrakonazolu i pozakonazolu. Powrót do pełnej dawki inhibitora ALK należy odroczyć zgodnie z ChPL. |
| Triazol dołączany do stabilnego leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK | inne zalecenie | Stężenie inhibitora ALK rośnie stopniowo przez kilka dni po dołączeniu triazolu. EKG i parametry wątrobowe warto skontrolować w pierwszych dniach i tygodniach leczenia skojarzonego. |
| Podeszły wiek lub choroba serca, hipokaliemia, hipomagnezemia, leki wydłużające QT lub zwalniające rytmwiek · pacjent | ryzyko rośnie | Czynniki ryzyka arytmii zwiększają znaczenie składnika farmakodynamicznego (QT, bradykardia). Przy nich należy szczególnie unikać silnych triazoli lub zapewnić ścisłe monitorowanie EKG i elektrolitów. |
Źródła
- Tugnait M, Gupta N, Hanley MJ, Sonnichsen D, Kerstein D, Dorer DJ, et al. Effects of Strong CYP2C8 or CYP3A Inhibition and CYP3A Induction on the Pharmacokinetics of Brigatinib, an Oral Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitor, in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;9(2):214-223. doi: 10.1002/cpdd.723. PMID: 31287236.
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.