Interakcje / Analogi puryn / Analogi puryn i preparaty kolchicyny
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i kolchicyny w dawkach leczniczych należy unikać tego połączenia, a gdy jest ono konieczne, stosować najmniejszą skuteczną dawkę kolchicyny przez możliwie krótki czas i ściśle kontrolować morfologię krwi.
Jeśli przyjmujesz analog puryn i kolchicynę, nie zaczynaj ani nie zwiększaj dawki kolchicyny bez zgody lekarza, który leczy cię analogiem puryn, i regularnie wykonuj badania krwi.
Interakcja klasy Analogi puryn + preparaty kolchicyny
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Analogi puryn
- klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina
- Preparaty kolchicyny
- kolchicyna, zimowit jesienny
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- zimowit jesienny – Dostępne w Polsce preparaty zimowitu jesiennego to wysoko rozcieńczone leki homeopatyczne, które zawierają śladowe, farmakologicznie nieistotne ilości kolchicyny i nie nasilają toksyczności szpikowej analogów puryn. Wyjątek nie obejmuje surowca roślinnego ani nalewek z zimowitu, które są silnie trujące.
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Preparaty kolchicyny (np. kolchicyna) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i kolchicyny w dawkach leczniczych należy unikać tego połączenia, a gdy jest ono konieczne, stosować najmniejszą skuteczną dawkę kolchicyny przez możliwie krótki czas i ściśle kontrolować morfologię krwi.Jeśli przyjmujesz analog puryn i kolchicynę, nie zaczynaj ani nie zwiększaj dawki kolchicyny bez zgody lekarza, który leczy cię analogiem puryn, i regularnie wykonuj badania krwi.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz analog puryn i kolchicynę, nie zaczynaj ani nie zwiększaj dawki kolchicyny bez zgody lekarza, który leczy cię analogiem puryn, i regularnie wykonuj badania krwi.
Leki takie jak kladrybina, fludarabina czy merkaptopuryna osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki, a kolchicyna stosowana na dnę moczanową może działać podobnie. Przyjmowane razem mogą mocno obniżyć liczbę krwinek białych i płytek krwi, co zwiększa ryzyko zakażeń i krwawień. Kolchicyna może też nasilać biegunkę i wymioty, które często pojawiają się przy tych lekach. Homeopatyczne preparaty z zimowitem jesiennym nie wywołują tej interakcji.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub ból gardła
- siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł, czerwone kropki na skórze
- biegunka lub wymioty trwające dłużej niż jeden dzień
- duże osłabienie, bladość lub duszność przy niewielkim wysiłku
- bóle lub osłabienie mięśni, mrowienie dłoni i stóp
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i kolchicyny w dawkach leczniczych należy unikać tego połączenia, a gdy jest ono konieczne, stosować najmniejszą skuteczną dawkę kolchicyny przez możliwie krótki czas i ściśle kontrolować morfologię krwi. Przed włączeniem kolchicyny trzeba ocenić czynność nerek i wątroby oraz wykluczyć jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i glikoproteiny P, takich jak klarytromycyna, cyklosporyna czy ketokonazol. U chorych otrzymujących kladrybinę, fludarabinę lub klofarabinę, które są wydalane głównie przez nerki, ryzyko kumulacji obu leków rośnie przy spadku eGFR. W okresie największego spadku liczby krwinek po kursie analogu puryn kolchicynę najlepiej odstawić i leczyć zaostrzenie dny lekiem z innej grupy. Kolchicynę należy natychmiast odstawić przy biegunce, wymiotach, objawach zakażenia lub spadku liczby leukocytów albo płytek krwi.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii, małopłytkowości i pancytopenii z zakażeniami oportunistycznymi oraz krwawieniami. Może nasilać się biegunka, nudności i wymioty, co dodatkowo sprzyja odwodnieniu i pogorszeniu czynności nerek, a przez to dalszej kumulacji kolchicyny. U chorych z wcześniejszym uszkodzeniem szpiku lub nerek mogą wystąpić powikłania zagrażające życiu.
Mechanizm
Analogi puryn działają cytotoksycznie na szybko dzielące się komórki i hamują czynność szpiku kostnego, co prowadzi do neutropenii, małopłytkowości i limfopenii. Kolchicyna hamuje polimeryzację tubuliny i podziały komórkowe, a przy kumulacji, w niewydolności nerek lub wątroby albo przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i glikoproteiny P również uszkadza szpik i nabłonek przewodu pokarmowego. Oba leki sumują więc działanie mielotoksyczne i toksyczność wobec błony śluzowej przewodu pokarmowego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich analogów puryn z listy, a po stronie kolchicyny tylko preparatów zawierających ją w dawkach leczniczych.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, limfocyty)
- kreatynina i eGFR
- aktywność aminotransferaz i bilirubina
- objawy zakażenia i gorączka
- objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, wymioty) i stan nawodnienia
- kinaza kreatynowa przy osłabieniu lub bólach mięśni
Kiedy ocena się zmienia
| Obniżony eGFR (przewlekła choroba nerek)eGFR · pacjent | ryzyko rośnie | W niewydolności nerek kolchicyna oraz kladrybina, fludarabina i klofarabina kumulują się, co znacznie zwiększa ryzyko ciężkiej mielotoksyczności. U takich chorych połączenia należy unikać i stosować inne leczenie dny moczanowej. |
| Homeopatyczny preparat zimowitu jesiennegopostać · preparaty kolchicyny | interakcja nie dotyczy | Wysoko rozcieńczone preparaty homeopatyczne zawierają śladowe ilości kolchicyny i nie nasilają działania analogów puryn na szpik. |
| Okres największego spadku liczby krwinek po kursie analogu purynodstep · analogi puryn | ryzyko rośnie | W okresie największego spadku liczby krwinek po kursie kladrybiny, fludarabiny, klofarabiny lub nelarabiny dołączenie kolchicyny najbardziej zwiększa ryzyko neutropenii i zakażeń, dlatego w tym czasie lepiej leczyć dnę lekiem z innej grupy. |
| Wiek podeszływiek · pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje obniżona czynność nerek i rezerwa szpiku, co nasila kumulację kolchicyny i mielotoksyczność połączenia. |
Alkohol przy tych lekach
Analogi puryn a alkohol: brak opisu w bazie.
Preparaty kolchicyny a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 93
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (np. adalimumab, etanercept, golimumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora TNF należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść wyraźnie przeważa ryzyko, a wówczas konieczne jest ścisłe monitorowanie w kierunku zakażeń, mielosupresji i nowotworów.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i lek blokujący TNF, nie przerywaj ich samodzielnie, ale regularnie wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i lek blokujący TNF, nie przerywaj ich samodzielnie, ale regularnie wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.
Leki z grupy analogów puryn, takie jak merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina, oraz leki blokujące TNF, takie jak adalimumab, infliksymab czy etanercept, osłabiają układ odpornościowy. Przyjmowane razem osłabiają go jeszcze bardziej. Rośnie wtedy ryzyko poważnych zakażeń, w tym gruźlicy, a bardzo rzadko także niektórych nowotworów krwi. Lekarz czasem celowo łączy te leki, na przykład w chorobie Leśniowskiego i Crohna, ale wtedy potrzebne są regularne badania krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- uporczywy kaszel, duszność, nocne poty lub chudnięcie bez przyczyny
- bolesna wysypka z pęcherzykami
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia lub bladość i duże zmęczenie
- ból lub uczucie pełności pod żebrami po lewej albo prawej stronie
- nowe lub zmieniające się zmiany na skórze
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora TNF należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść wyraźnie przeważa ryzyko, a wówczas konieczne jest ścisłe monitorowanie w kierunku zakażeń, mielosupresji i nowotworów. Przed włączeniem leczenia trzeba wykluczyć utajoną gruźlicę oraz zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C, a także uzupełnić szczepienia. Szczepionki żywe są w tym czasie przeciwwskazane. Merkaptopurynę z infliksymabem lub adalimumabem łączy się celowo w nieswoistych zapaleniach jelit. U młodych mężczyzn warto wtedy rozważyć ograniczenie czasu terapii skojarzonej albo zamianę tiopuryny na metotreksat[1]. Po kladrybinie, fludarabinie, klofarabinie lub nelarabinie inhibitor TNF należy włączać dopiero po odbudowie liczby limfocytów i ustąpieniu neutropenii. U pacjentów z głęboką limfopenią trzeba rozważyć profilaktykę przeciwdrobnoustrojową zgodnie z protokołem ośrodka. Przed włączeniem tiopuryny wskazane jest oznaczenie aktywności TPMT i genotypu NUDT15.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Obejmuje to reaktywację gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń wirusem półpaśca i wirusem cytomegalii, a także zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc. Połączenie tiopuryn (merkaptopuryny, tioguaniny) z inhibitorem TNF wiąże się z rzadkim, ale zwykle śmiertelnym chłoniakiem z limfocytów T wątroby i śledziony (HSTCL)[2]. Dotyczy to głównie młodych mężczyzn leczonych z powodu nieswoistych zapaleń jelit[3]. Opisuje się także zwiększone ryzyko innych chłoniaków i nieczerniakowych raków skóry[2]. Analogi puryn stosowane w onkologii mogą przy tym nasilać mielosupresję i wydłużać okres neutropenii oraz limfopenii.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych, co uszkadza szpik i limfocyty. Najsilniej działają tu kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, które wywołują głęboką i długotrwałą limfopenię. Merkaptopuryna i tioguanina działają podobnie, choć zwykle słabiej. Inhibitory TNF (adalimumab, etanercept, golimumab, infliksymab, certolizumab pegol) blokują kluczową cytokinę odporności komórkowej i obrony przed zakażeniami ziarniniakowymi. Oba działania sumują się i pogłębiają immunosupresję. Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń oraz zaburzeń nadzoru immunologicznego nad nowotworami. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów oraz neutrofili
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
- badanie w kierunku utajonej gruźlicy przed leczeniem i w razie objawów
- markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem oraz aktywność aminotransferaz
- powiększenie wątroby lub śledziony, cytopenie i objawy ogólne sugerujące chłoniaka
- okresowa kontrola dermatologiczna skóry
Kiedy ocena się zmienia
| Młody dorosły, zwłaszcza mężczyznawiek · pacjent | ryzyko rośnie | U młodych mężczyzn leczonych tiopuryną i inhibitorem TNF z powodu nieswoistego zapalenia jelit ryzyko chłoniaka z limfocytów T wątroby i śledziony jest największe. Należy rozważyć monoterapię albo zamianę tiopuryny na metotreksat. |
| Długotrwała terapia skojarzonaczas leczenia · analogi puryn | ryzyko rośnie | Ryzyko chłoniaków i nowotworów skóry rośnie wraz z czasem łącznego stosowania tiopuryny i inhibitora TNF. Należy okresowo oceniać, czy terapia skojarzona jest nadal potrzebna. |
| Dawki stosowane w chemioterapii nowotworówdawka · analogi puryn | ryzyko rośnie | Analogi puryn w dawkach onkologicznych, zwłaszcza kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, wywołują głęboką mielosupresję i limfopenię. Dołączenie inhibitora TNF w tym okresie znacznie zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych. |
| Inhibitor TNF po leczeniu kladrybiną, fludarabiną, klofarabiną lub nelarabinąkolejność włączenia · inhibitory czynnika martwicy nowotworów | inne zalecenie | Limfopenia po tych lekach utrzymuje się długo po ostatniej dawce. Inhibitor TNF należy włączać dopiero po potwierdzeniu odbudowy liczby limfocytów i neutrofili w morfologii. |
Źródła
- Beaugerie L. Immunosuppression-related lymphomas and cancers in IBD: how can they be prevented? Dig Dis. 2012;30(4):415-9. doi: 10.1159/000338144. PMID: 22796808.
- Biancone L, Onali S, Petruzziello C, Calabrese E, Pallone F. Cancer and immunomodulators in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(3):674-98. doi: 10.1097/MIB.0000000000000243. PMID: 25545375.
- Carvão J, Magno Pereira V, Jacinto F, Sousa Andrade C, Jasmins L. Hepatosplenic T-Cell Lymphoma: A Rare Complication of Monotherapy with Thiopurines in Crohn's Disease. GE Port J Gastroenterol. 2018;26(4):279-284. doi: 10.1159/000493350. PMID: 31328143.
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Analogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna) klasaPrzy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i analogu puryn należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest ono konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i objawów zakażenia.Nie łącz leku osłabiającego odporność z analogiem puryn bez wyraźnej decyzji lekarza prowadzącego, a jeśli przyjmujesz oba, regularnie badaj krew i zgłaszaj lekarzowi każdy objaw zakażenia.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku osłabiającego odporność z analogiem puryn bez wyraźnej decyzji lekarza prowadzącego, a jeśli przyjmujesz oba, regularnie badaj krew i zgłaszaj lekarzowi każdy objaw zakażenia.
Leki na choroby autoimmunologiczne i stwardnienie rozsiane, takie jak fingolimod, natalizumab, teriflunomid czy mykofenolan mofetyl, osłabiają odporność. Leki z grupy analogów puryn, takie jak kladrybina, merkaptopuryna czy fludarabina, dodatkowo hamują wytwarzanie krwinek w szpiku. Razem mogą bardzo mocno osłabić organizm i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń. Działanie niektórych z tych leków utrzymuje się jeszcze długo po ich odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub uczucie rozbicia
- kaszel, duszność lub ból przy oddychaniu
- bolesna wysypka z pęcherzykami, owrzodzenia w jamie ustnej
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia z nosa lub dziąseł
- nasilone osłabienie i bladość skóry
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi, osłabienie kończyn lub zmiany zachowania
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i analogu puryn należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest ono konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i objawów zakażenia. Przed włączeniem analogu puryn u pacjenta leczonego natalizumabem, modulatorem receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod), teriflunomidem, leflunomidem lub inebilizumabem trzeba sprawdzić, czy lek immunosupresyjny został odstawiony z zachowaniem okresu wypłukiwania i czy liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie długo, dlatego przed zmianą leczenia zwykle wykonuje się procedurę przyspieszonej eliminacji. Doustna kladrybina stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u osób przyjmujących leki immunosupresyjne lub mielosupresyjne, a natalizumab jest przeciwwskazany u osób z obniżoną odpornością, także po chemioterapii. W hematologii i transplantologii połączenie fludarabiny lub klofarabiny z mykofenolanem, immunoglobuliną przeciw limfocytom T albo inhibitorami kalcyneuryny bywa elementem zaplanowanego protokołu kondycjonowania i profilaktyki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, który prowadzi wyłącznie ośrodek specjalistyczny z profilaktyką przeciwzakaźną. Przy łączeniu merkaptopuryny lub tioguaniny z mykofenolanem albo leflunomidem należy rozważyć zmniejszenie dawek i kontrolować także próby wątrobowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć czynne zakażenia, sprawdzić status zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i gruźlicy oraz nie podawać szczepionek żywych.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i długotrwałej limfopenii, neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości oraz ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (pneumocystozowe zapalenie płuc, reaktywacja wirusa półpaśca, cytomegalowirusa i wirusowego zapalenia wątroby typu B, grzybice układowe). Przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i kladrybinie szczególnie istotne jest ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Długotrwała immunosupresja może zwiększać ryzyko nowotworów wtórnych. Przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tiopurynach możliwe jest addytywne uszkodzenie wątroby. Ryzyko dotyczy całej klasy z wyjątkiem apremilastu i nerandomilastu, a jest największe przy lekach powodujących limfopenię lub mielosupresję.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy osłabienia odporności, a nie zmiany stężeń leków. Analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina, merkaptopuryna, tioguanina) są antymetabolitami. Hamują syntezę i naprawę DNA, przez co uszkadzają szpik i niszczą limfocyty, a kladrybina i fludarabina powodują głęboką i długotrwałą limfopenię[1]. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność różnymi drogami. Modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych. Natalizumab blokuje przechodzenie limfocytów do tkanek. Teriflunomid i leflunomid hamują syntezę pirymidyn. Mykofenolan mofetyl i kwas mykofenolowy hamują syntezę puryn w limfocytach. Tofacytynib hamuje kinazy JAK. Inebilizumab, immunoglobulina przeciw limfocytom T, abatacept i belatacept usuwają limfocyty albo blokują ich aktywację. Efgartigimod alfa i imlifidaza obniżają stężenie przeciwciał IgG, a rawulizumab blokuje dopełniacz. Skutki obu grup się sumują, a przy lekach działających na tę samą linię komórkową (limfocyty, synteza nukleotydów) mogą się wzajemnie nasilać. Leflunomid, teriflunomid oraz tiopuryny (merkaptopuryna, tioguanina) dodatkowo uszkadzają wątrobę, co sumuje się z ich działaniem na szpik.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów przed włączeniem leku i regularnie w trakcie leczenia
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
- nowe lub narastające objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, szczególnie przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przy leflunomidzie, teriflunomidzie, merkaptopurynie i tioguaninie
- markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirusem u pacjentów z grupy ryzyka
- czas od odstawienia poprzedniego leku immunosupresyjnego i powrót liczby limfocytów do normy przed zmianą terapii
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Doustna kladrybina stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne. Przed jej włączeniem trzeba odstawić poprzedni lek immunosupresyjny z zachowaniem okresu wypłukiwania i potwierdzić prawidłową liczbę limfocytów. |
| Natalizumab u pacjenta po chemioterapii analogiem puryn lub w jej trakciekolejność włączenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Natalizumab jest przeciwwskazany u pacjentów z obniżoną odpornością, także w następstwie chemioterapii. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. |
| Okres wypłukiwania po odstawieniu teriflunomidu, leflunomidu, modulatora receptora S1P lub inebilizumabuodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie bardzo długo, a po modulatorach receptora S1P i inebilizumabie limfopenia może trwać jeszcze długo po odstawieniu. Przed włączeniem analogu puryn należy wykonać procedurę przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomidu albo odczekać do powrotu liczby limfocytów do normy. |
| Fludarabina lub klofarabina w protokole kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczychkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | W kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych fludarabina lub klofarabina bywa celowo łączona z immunoglobuliną przeciw limfocytom T, a następnie z mykofenolanem w profilaktyce choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Takie połączenie jest zaplanowane i prowadzone w ośrodku specjalistycznym z profilaktyką przeciwzakaźną i ścisłym monitorowaniem, więc nie powinno być traktowane jako błąd w leczeniu. |
Źródła
- Butzkueven H, Hillert J, Soilu-Hänninen M, Ziemssen T, Kuhle J, Wergeland S, et al. The CLARION study: first report on safety findings in patients newly initiating treatment with cladribine tablets or fingolimod for multiple sclerosis. Curr Med Res Opin. 2023;39(10):1367-1374. doi: 10.1080/03007995.2023.2256220. PMID: 37675878.
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi (np. szczepionka przeciw ospie wietrznej) klasaU osoby leczonej analogiem puryn nie należy podawać żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej ani innej żywej szczepionki z tej grupy w trakcie leczenia i do czasu odbudowy odporności po jego zakończeniu.Nie przyjmuj żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej, gdy jesteś leczony lekiem z tej grupy, i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi lub w punkcie szczepień, jaki lek przyjmujesz.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej, gdy jesteś leczony lekiem z tej grupy, i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi lub w punkcie szczepień, jaki lek przyjmujesz.
Leki takie jak merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina osłabiają odporność. Żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej zawiera osłabiony wirus, który u osoby z obniżoną odpornością może wywołać ciężką, rozsianą chorobę. Szczepionka przeciw półpaścowi dostępna w Polsce nie zawiera żywego wirusa i nie wywoła choroby, ale w trakcie leczenia może słabiej chronić.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysypka z pęcherzykami po szczepieniu lub po kontakcie z osobą chorą na ospę wietrzną albo półpasiec
- gorączka
- kaszel lub duszność
- silny ból głowy, sztywność karku lub splątanie
- ból brzucha, zażółcenie skóry lub oczu
- kontakt z osobą chorą na ospę wietrzną lub półpasiec, nawet bez objawów
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
U osoby leczonej analogiem puryn nie należy podawać żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej ani innej żywej szczepionki z tej grupy w trakcie leczenia i do czasu odbudowy odporności po jego zakończeniu. Jeśli to możliwe, szczepienie żywą szczepionką u osoby bez odporności należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, z zachowaniem co najmniej czterotygodniowego odstępu przed pierwszą dawką leku. Po zakończeniu leczenia decyzję o szczepieniu żywą szczepionką podejmuje lekarz prowadzący na podstawie liczby limfocytów i czasu od ostatniej dawki, a po fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie okres ten jest zwykle szczególnie długi. Przeciw półpaścowi należy stosować szczepionkę rekombinowaną, najlepiej przed terapią albo w okresie najmniejszej immunosupresji. Po kontakcie z ospą wietrzną lub półpaścem pacjent bez odporności wymaga pilnej oceny lekarskiej w kierunku podania swoistej immunoglobuliny lub profilaktyki przeciwwirusowej. Zaleca się szczepienie wrażliwych domowników żywą szczepionką przeciw ospie wietrznej, a jeśli u zaszczepionego domownika pojawi się wysypka, powinien on unikać bliskiego kontaktu z pacjentem do czasu przyschnięcia zmian.
Skutek kliniczny
Po podaniu żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej osobie leczonej analogiem puryn może dojść do rozsianego zakażenia szczepem szczepionkowym z zajęciem skóry, płuc, wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego, które może zagrażać życiu. Dodatkowo szczepienie wykonane w trakcie leczenia jest często nieskuteczne, więc pacjent pozostaje bez ochrony przed ospą wietrzną i półpaścem. Dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących skutkiem jest głównie słabsza ochrona poszczepienna.
Mechanizm
Analogi puryn hamują syntezę DNA w dzielących się limfocytach i powodują głęboką, często długotrwałą limfopenię, zwłaszcza limfocytów T i B. Organizm nie jest wtedy w stanie kontrolować namnażania osłabionego, ale żywego wirusa ospy wietrznej ze szczepionki ani wytworzyć skutecznej odpowiedzi odpornościowej. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków grupy A (klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina). Najdłużej utrzymującą się immunosupresję powodują fludarabina, kladrybina i klofarabina. W grupie B istotne ryzyko zakażenia dotyczy tylko szczepionek z żywym, replikującym wirusem, a dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących pozostaje jedynie osłabienie odpowiedzi na szczepienie.
Monitorować
- status odporności na ospę wietrzną przed rozpoczęciem leczenia (wywiad, przebyta ospa, szczepienia, ewentualnie przeciwciała)
- liczba limfocytów, w tym limfocytów CD4, przed planowanym szczepieniem żywą szczepionką po zakończeniu terapii
- czas od ostatniej dawki analogu puryn
- objawy rozsianego zakażenia wirusem ospy wietrznej po przypadkowym podaniu żywej szczepionki lub po kontakcie z chorym
- kontakt z osobami chorymi na ospę wietrzną lub półpasiec
Kiedy ocena się zmienia
| Szczepionka nieżywa lub niereplikująca (rekombinowana przeciw półpaścowi, niereplikująca przeciw ospie prawdziwej)postać · szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi | ryzyko maleje | Szczepionki niezawierające replikującego wirusa nie niosą ryzyka zakażenia szczepem szczepionkowym i mogą być podane w trakcie leczenia analogiem puryn. Ich skuteczność jest jednak obniżona, dlatego najlepiej szczepić przed terapią lub w okresie najmniejszej immunosupresji. |
| Żywa szczepionka podana co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką analogu purynkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | Szczepienie żywą szczepionką przeciw ospie wietrznej osoby bez odporności przed rozpoczęciem terapii jest postępowaniem zalecanym, pod warunkiem zachowania odstępu przed pierwszą dawką leku. Gdy odstępu nie da się zachować, decyzję o odroczeniu leczenia lub rezygnacji ze szczepienia podejmuje lekarz prowadzący. |
| Czas po zakończeniu leczenia potrzebny do odbudowy odporności (ocena lekarza na podstawie liczby limfocytów)odstep · analogi puryn | inne zalecenie | Po zakończeniu terapii żywa szczepionka może być rozważona dopiero po odbudowie układu odpornościowego, co po fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie trwa zwykle wiele miesięcy. Decyzja wymaga oceny liczby limfocytów i konsultacji z lekarzem prowadzącym. |
| Mała dawka podtrzymująca merkaptopuryny lub tioguaniny w chorobach zapalnych jelit lub autoimmunologicznychdawka · analogi puryn | inne zalecenie | Także przy małych dawkach stosowanych poza onkologią żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej jest standardowo przeciwwskazana. Ewentualne odstępstwo wymaga indywidualnej decyzji specjalisty, a preferowane jest szczepienie przed włączeniem leku. |
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw rotawirusom (np. szczepionka przeciw rotawirusom) klasaNie należy podawać szczepionki przeciw rotawirusom osobie leczonej analogiem puryn ani w okresie utrzymującej się po leczeniu immunosupresji.Jeśli twoje dziecko przyjmuje lub niedawno przyjmowało lek z grupy analogów puryn, nie szczep go przeciw rotawirusom bez zgody lekarza prowadzącego leczenie.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli twoje dziecko przyjmuje lub niedawno przyjmowało lek z grupy analogów puryn, nie szczep go przeciw rotawirusom bez zgody lekarza prowadzącego leczenie.
Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które zdrowy organizm łatwo opanowuje. Leki z grupy analogów puryn, na przykład merkaptopuryna, tioguanina, fludarabina czy kladrybina, mocno osłabiają odporność. U osoby, która je przyjmuje, wirus ze szczepionki może wywołać ciężką i długotrwałą biegunkę z odwodnieniem, a samo szczepienie może nie chronić. Osłabienie odporności może się utrzymywać jeszcze długo po zakończeniu leczenia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- biegunka trwająca dłużej niż kilka dni po szczepieniu
- częste wymioty lub odmowa picia
- mniej mokrych pieluch, suche usta, senność – objawy odwodnienia
- gorączka po szczepieniu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy podawać szczepionki przeciw rotawirusom osobie leczonej analogiem puryn ani w okresie utrzymującej się po leczeniu immunosupresji. Decyzję o terminie szczepienia podejmuje lekarz prowadzący leczenie onkologiczne lub hematologiczne po ocenie odbudowy odporności, w tym liczby limfocytów. Dotyczy to zarówno leków o długim działaniu limfopenizującym, jak kladrybina, fludarabina i klofarabina, jak i stosowanych przewlekle w leczeniu podtrzymującym, jak merkaptopuryna i tioguanina. Jeśli szczepienie jest możliwe przed rozpoczęciem leczenia, warto je zaplanować z odpowiednim wyprzedzeniem. Ponieważ szczepionkę podaje się tylko w ściśle określonym wieku niemowlęcym, odroczenie często oznacza rezygnację ze szczepienia, co trzeba omówić z rodzicami. Szczepienie zdrowego niemowlęcia mieszkającego z osobą leczoną analogiem puryn jest zwykle dopuszczalne, ale domownik powinien przestrzegać ścisłej higieny rąk przy zmianie pieluch przez kilka tygodni po szczepieniu.
Skutek kliniczny
U osoby z immunosupresją wywołaną analogiem puryn szczepienie żywą szczepionką przeciw rotawirusom grozi ciężką, przewlekłą biegunką wywołaną szczepem szczepionkowym, odwodnieniem i przedłużonym wydalaniem wirusa z kałem. Opisywano też zakażenia rozsiane u dzieci z ciężkimi niedoborami odporności. Jednocześnie szczepienie może być nieskuteczne i nie chronić przed zakażeniem dzikim rotawirusem. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.
Mechanizm
Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym i są kontrolowane przez sprawny układ odpornościowy. Wszystkie analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych w dzielących się limfocytach. Powodują limfopenię i upośledzają odpowiedź komórkową i humoralną, często długo po odstawieniu leku. Przy takiej immunosupresji wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany, a odpowiedź poszczepienna jest osłabiona lub nie powstaje. Mechanizm wynika z działania immunosupresyjnego, a nie z budowy cząsteczki, dlatego dotyczy całej grupy analogów puryn i każdej szczepionki przeciw rotawirusom dostępnej w Polsce.
Monitorować
- stan odporności przed szczepieniem – liczba limfocytów i ocena lekarza prowadzącego
- biegunka, wymioty i objawy odwodnienia po przypadkowym szczepieniu
- czas od ostatniej dawki analogu puryn
Kiedy ocena się zmienia
| Zakończenie leczenia i potwierdzona odbudowa odpornościodstep · analogi puryn | inne zalecenie | Po zakończeniu leczenia analogiem puryn i potwierdzeniu odbudowy odporności lekarz może rozważyć szczepienie, o ile dziecko jest jeszcze w wieku, w którym szczepionkę wolno podać. Przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie okres limfopenii bywa szczególnie długi. |
| Lek przyjmuje domownik, a nie szczepione dzieckokolejność włączenia · pacjent | ryzyko maleje | Zdrowe niemowlę mieszkające z osobą leczoną analogiem puryn można zwykle zaszczepić. Wirus szczepionkowy jest wydalany z kałem, dlatego domownik z immunosupresją powinien unikać zmiany pieluch lub ściśle przestrzegać higieny rąk przez kilka tygodni po szczepieniu. |
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) klasaPrzy stosowaniu analogu puryn nie szczepi się przeciw żółtej febrze, a połączenie jest przeciwwskazane.Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn albo przyjmowałeś go w ostatnich miesiącach, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaniem podróży porozmawiaj z lekarzem prowadzącym leczenie oraz lekarzem medycyny podróży.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn albo przyjmowałeś go w ostatnich miesiącach, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaniem podróży porozmawiaj z lekarzem prowadzącym leczenie oraz lekarzem medycyny podróży.
Leki takie jak merkaptopuryna, tioguanina, fludarabina czy kladrybina osłabiają układ odpornościowy. Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, osłabionego wirusa, z którym zdrowy organizm łatwo sobie radzi, ale przy osłabionej odporności wirus może wywołać groźną chorobę wątroby, mózgu i innych narządów. Po niektórych z tych leków odporność wraca dopiero po wielu miesiącach od zakończenia leczenia. Szczepionka może też po prostu nie zadziałać, więc nie będziesz chroniony przed żółtą febrą.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysoka gorączka w ciągu kilku dni lub tygodni po szczepieniu
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- silne bóle mięśni, osłabienie, wymioty
- krwawienia z nosa lub dziąseł, siniaki bez urazu
- silny ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki
- zmniejszona ilość oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – synergizm, PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy stosowaniu analogu puryn nie szczepi się przeciw żółtej febrze, a połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to leczenia trwającego oraz okresu po jego zakończeniu, dopóki odporność komórkowa nie wróci do normy. Po fludarabinie, kladrybinie, klofarabinie i nelarabinie limfopenia utrzymuje się długo, dlatego decyzję o szczepieniu po zakończeniu terapii podejmuje się dopiero po potwierdzeniu odbudowy limfocytów, w porozumieniu z hematologiem lub onkologiem prowadzącym. Jeśli wyjazd do kraju endemicznego jest planowany przed rozpoczęciem leczenia, szczepienie należy wykonać z wyprzedzeniem kilku tygodni przed pierwszą dawką analogu puryn. Gdy szczepienie jest niemożliwe, lekarz medycyny podróży wystawia zaświadczenie o przeciwwskazaniu do szczepienia, a pacjenta informuje się o ryzyku i zaleca odroczenie podróży albo ścisłą ochronę przed komarami. Jeśli szczepionkę podano omyłkowo, pacjenta obserwuje się w kierunku objawów rozsianego zakażenia i natychmiast kieruje do szpitala przy gorączce, żółtaczce lub objawach neurologicznych.
Skutek kliniczny
Podanie szczepionki przeciw żółtej febrze osobie leczonej analogiem puryn grozi ciężkim, potencjalnie śmiertelnym zakażeniem wirusem szczepionkowym. Możliwe są choroba trzewna po szczepieniu z gorączką, zapaleniem wątroby, żółtaczką, niewydolnością wielonarządową i skazą krwotoczną, a także choroba neurotropowa z zapaleniem mózgu lub opon mózgowych. Nawet bez powikłań szczepienie bywa nieskuteczne, więc pacjent pozostaje bez ochrony przed żółtą febrą mimo wpisu w międzynarodowym świadectwie szczepień.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, atenuowanego wirusa, którego namnażanie po podaniu ogranicza dopiero sprawna odpowiedź limfocytów T i B. Analogi puryn hamują syntezę DNA w dzielących się komórkach, w tym w limfocytach. Fludarabina, kladrybina, klofarabina i nelarabina powodują głęboką limfopenię, zwłaszcza w zakresie limfocytów T CD4, która może utrzymywać się wiele miesięcy po zakończeniu leczenia. Merkaptopuryna i tioguanina działają mielosupresyjnie i immunosupresyjnie przez cały okres stosowania. W warunkach takiej immunosupresji wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany i rozsiewać do narządów, a jednocześnie odpowiedź ochronna na szczepienie jest osłabiona lub nie powstaje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.
Monitorować
- przed planowanym szczepieniem po zakończeniu leczenia – morfologia z rozmazem i liczba limfocytów, najlepiej z oceną limfocytów T CD4
- po omyłkowym szczepieniu – temperatura ciała, objawy grypopodobne, żółtaczka, objawy krwawienia
- po omyłkowym szczepieniu – aktywność aminotransferaz, bilirubina, płytki krwi, parametry nerkowe
- po omyłkowym szczepieniu – objawy neurologiczne: ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki, niedowłady
Kiedy ocena się zmienia
| Okres od zakończenia leczenia krótszy niż czas potrzebny do odbudowy limfocytówodstep · analogi puryn | inne zalecenie | Przeciwwskazanie nie kończy się wraz z ostatnią dawką. Po fludarabinie, kladrybinie, klofarabinie i nelarabinie limfopenia T może trwać wiele miesięcy, dlatego szczepienie rozważa się dopiero po potwierdzeniu odbudowy limfocytów i za zgodą lekarza prowadzącego. Po merkaptopurynie i tioguaninie również zachowuje się odstęp do czasu ustąpienia immunosupresji. |
| Szczepienie wykonane z kilkutygodniowym wyprzedzeniem przed pierwszą dawką analogu purynkolejność włączenia · analogi puryn | ryzyko maleje | Jeśli podróż jest znana przed rozpoczęciem terapii i stan pacjenta pozwala odroczyć leczenie, szczepienie wykonuje się z wyprzedzeniem kilku tygodni przed włączeniem analogu puryn, tak aby wirus szczepionkowy został wyeliminowany, a odporność się wytworzyła. Decyzja wymaga zgody hematologa lub onkologa, bo nie wolno opóźniać pilnego leczenia. |
| Mała dawka merkaptopuryny lub tioguaniny stosowana poza onkologią, np. w nieswoistych zapaleniach jelitdawka · analogi puryn | inne zalecenie | Przy małych dawkach merkaptopuryny lub tioguaniny stosowanych w chorobach zapalnych immunosupresja jest mniejsza niż w chemioterapii, ale szczepienie nadal nie jest rutynowo zalecane. Decyzję w wyjątkowych sytuacjach, gdy podróży nie da się uniknąć, podejmuje lekarz medycyny podróży wspólnie z lekarzem prowadzącym po indywidualnej ocenie ryzyka. |
Połączenie przeciwwskazaneInhibitory proteazy (np. darunawir, atazanawir, rytonawir)+ Preparaty kolchicyny (np. kolchicyna, zimowit jesienny) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora proteazy i preparatu kolchicyny należy unikać tego połączenia, a u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby jest ono przeciwwskazane.Nie przyjmuj kolchicyny ani preparatów z zimowitu jesiennego razem z lekami przeciw HIV z grupy inhibitorów proteazy bez wyraźnej zgody lekarza, który wie o obu lekach.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj kolchicyny ani preparatów z zimowitu jesiennego razem z lekami przeciw HIV z grupy inhibitorów proteazy bez wyraźnej zgody lekarza, który wie o obu lekach.
Leki przeciw HIV z grupy inhibitorów proteazy, takie jak darunawir, atazanawir czy rytonawir, spowalniają usuwanie kolchicyny z organizmu. Kolchicyna, stosowana między innymi w dnie moczanowej, może się wtedy gromadzić i spowodować groźne zatrucie, nawet przy zwykłej dawce. Dotyczy to także preparatów z zimowitu jesiennego, bo zawierają kolchicynę. Ryzyko jest największe u osób z chorobami nerek lub wątroby.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- biegunka, nudności lub wymioty
- bóle, osłabienie lub skurcze mięśni
- ciemny mocz
- nietypowe siniaki, krwawienia lub częste infekcje
- drętwienie lub mrowienie rąk i stóp
- silne osłabienie lub zmniejszenie ilości oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora proteazy i preparatu kolchicyny należy unikać tego połączenia, a u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby jest ono przeciwwskazane. Charakterystyki produktów leczniczych rytonawiru, darunawiru i innych inhibitorów proteazy wymieniają kolchicynę wśród leków przeciwwskazanych u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Jeśli kolchicyna jest niezbędna u pacjenta z prawidłową czynnością nerek i wątroby, należy wyraźnie zmniejszyć jej dawkę i wydłużyć odstępy między dawkami zgodnie z ChPL, a przy leczeniu napadu dny nie powtarzać kursu wcześniej, niż zaleca ChPL. Po odstawieniu inhibitora proteazy hamowanie CYP3A4 utrzymuje się jeszcze przez kilka dni, co należy uwzględnić przy włączaniu kolchicyny. Należy rozważyć leczenie alternatywne – w napadzie dny NLPZ lub glikokortykosteroid, a w terapii HIV schemat bez inhibitora proteazy i bez wzmacniacza farmakokinetycznego, oparty na inhibitorze integrazy. Preparaty z zimowitu jesiennego należy traktować tak samo jak kolchicynę.
Skutek kliniczny
Kumulacja kolchicyny może wywołać ciężkie zatrucie z biegunką, wymiotami i bólem brzucha, a następnie z uszkodzeniem szpiku (pancytopenia), miopatią i rabdomiolizą, neuropatią, niewydolnością nerek i wątroby oraz niewydolnością wielonarządową. Opisywano zgony, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Zatrucie może wystąpić nawet przy zwykłych dawkach kolchicyny.
Mechanizm
Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują izoenzym CYP3A4 oraz glikoproteinę P. Kolchicyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i usuwana z komórek oraz wydalana z udziałem glikoproteiny P. Jednoczesne hamowanie obu szlaków znacznie zwiększa stężenie kolchicyny w osoczu i w tkankach. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory proteazy podawane bez wzmocnienia też hamują CYP3A4, a w praktyce większość z nich, w tym typranawir, stosuje się razem z rytonawirem. Zimowit jesienny zawiera kolchicynę jako substancję czynną, więc dotyczy go ten sam mechanizm.
Monitorować
- objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty) jako wczesny sygnał toksyczności
- morfologia krwi z rozmazem
- kinaza kreatynowa i objawy miopatii
- kreatynina i eGFR
- aktywność aminotransferaz
- objawy neuropatii obwodowej
Kiedy ocena się zmienia
| Upośledzona czynność nerekeGFR · pacjent | interakcja nie dotyczy | U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jednoczesne stosowanie kolchicyny z inhibitorem proteazy jest przeciwwskazane ze względu na dodatkowe upośledzenie eliminacji kolchicyny i duże ryzyko śmiertelnego zatrucia. |
| Pełna dawka bez redukcjidawka · preparaty kolchicyny | ryzyko rośnie | Stosowanie kolchicyny w zwykłej dawce, bez redukcji zalecanej w ChPL dla pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P, znacznie zwiększa ryzyko zatrucia. |
| Kolchicyna wkrótce po odstawieniu inhibitora proteazykolejność włączenia · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 przez inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, utrzymuje się jeszcze przez kilka dni po ich odstawieniu, dlatego kolchicynę w tym okresie należy dawkować tak jak przy jednoczesnym stosowaniu. |
Niekorzystna interakcjaAlfa- i beta-blokery (np. karwedylol)+ Preparaty kolchicyny (np. kolchicyna) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu alfa- i beta-blokera z preparatem kolchicyny należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę kolchicyny i obserwować pacjenta pod kątem objawów jej toksyczności.Jeśli przyjmujesz lek z grupy alfa- i beta-blokerów razem z kolchicyną, nie przekraczaj zaleconej dawki kolchicyny i powiedz lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich innych lekach, które bierzesz.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy alfa- i beta-blokerów razem z kolchicyną, nie przekraczaj zaleconej dawki kolchicyny i powiedz lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich innych lekach, które bierzesz.
Karwedylol, stosowany w nadciśnieniu i chorobach serca, może spowalniać usuwanie kolchicyny z organizmu. Kolchicyna, przyjmowana na przykład w dnie moczanowej, może wtedy gromadzić się we krwi i silniej działać na żołądek, jelita, mięśnie i szpik. Ryzyko jest większe u osób starszych, z chorymi nerkami lub wątrobą. Homeopatyczne preparaty zimowitu jesiennego nie stwarzają tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- biegunka, nudności lub wymioty
- ból brzucha
- ból, osłabienie lub skurcze mięśni
- ciemny mocz
- drętwienie lub mrowienie rąk i stóp
- nietypowe siniaki, krwawienia lub częste infekcje
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu alfa- i beta-blokera z preparatem kolchicyny należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę kolchicyny i obserwować pacjenta pod kątem objawów jej toksyczności. U pacjenta przyjmującego karwedylol warto unikać dużych dawek kolchicyny stosowanych w napadzie dny i ograniczyć czas leczenia do niezbędnego minimum. Przed włączeniem kolchicyny należy ocenić czynność nerek i wątroby oraz sprawdzić, czy pacjent nie przyjmuje innych leków hamujących glikoproteinę P lub CYP3A4, takich jak klarytromycyna, werapamil, cyklosporyna czy ketokonazol. Jeśli pacjent wymaga długotrwałej kolchicyny, a beta-bloker można zmienić, warto rozważyć bisoprolol lub metoprolol. Pojawienie się biegunki, osłabienia lub bólu mięśni jest wskazaniem do przerwania kolchicyny i pilnej oceny lekarskiej.
Skutek kliniczny
Możliwe nasilenie działań niepożądanych kolchicyny – biegunki, nudności, wymiotów i bólu brzucha, a przy dłuższym stosowaniu miopatii, neuropatii, rabdomiolizy i zahamowania czynności szpiku. Ryzyko jest największe u osób z niewydolnością nerek lub wątroby, u osób starszych oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych inhibitorów glikoproteiny P lub CYP3A4. Działanie karwedylolu nie zmienia się w istotny sposób.
Mechanizm
Karwedylol hamuje glikoproteinę P w jelicie, wątrobie i nerkach. Kolchicyna jest substratem glikoproteiny P, która ogranicza jej wchłanianie oraz odpowiada za wydalanie z żółcią i moczem. Zahamowanie tego transportera może zwiększyć stężenie kolchicyny we krwi i w tkankach. Kolchicyna ma bardzo wąski indeks terapeutyczny, dlatego nawet umiarkowany wzrost ekspozycji może prowadzić do objawów toksycznych. Spośród alfa- i beta-blokerów mechanizm ten opisano dla karwedylolu, który jest jedynym przedstawicielem tej grupy na liście.
Monitorować
- objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty)
- bóle i osłabienie mięśni, aktywność CK przy objawach mięśniowych
- morfologia krwi przy dłuższym leczeniu kolchicyną
- czynność nerek (eGFR) przed włączeniem i w trakcie leczenia
- parestezje i objawy neuropatii obwodowej
Kiedy ocena się zmienia
| Preparat homeopatyczny w wysokim rozcieńczeniupostać · preparaty kolchicyny | interakcja nie dotyczy | Homeopatyczne preparaty zimowitu jesiennego zawierają śladowe ilości kolchicyny i nie osiągają stężeń toksycznych nawet przy zahamowaniu glikoproteiny P. |
| Dawki stosowane w napadzie dnydawka · preparaty kolchicyny | ryzyko rośnie | Większe dawki kolchicyny stosowane w leczeniu napadu dny zwiększają ryzyko toksyczności przy jednoczesnym przyjmowaniu karwedylolu. Należy stosować najmniejszy skuteczny schemat lub rozważyć glikokortykosteroid. |
| eGFR ≤ 30pacjent | ryzyko rośnie | Ciężka niewydolność nerek ogranicza wydalanie kolchicyny i sumuje się z działaniem karwedylolu na glikoproteinę P. U takich pacjentów połączenia należy unikać lub stosować je wyłącznie pod ścisłą kontrolą. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje pogorszenie czynności nerek i wielolekowość, co zwiększa ryzyko toksyczności kolchicyny. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Analogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna) klasaPrzy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i analogu puryn połączenie należy prowadzić wyłącznie w ramach zaplanowanego schematu pod nadzorem hematologa lub onkologa, ze ścisłą kontrolą morfologii i profilaktyką zakażeń.Jeśli przyjmujesz lek z jednej z tych grup razem z lekiem z drugiej, rób badania krwi w wyznaczonych terminach i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.opóźniony (dni)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z jednej z tych grup razem z lekiem z drugiej, rób badania krwi w wyznaczonych terminach i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.
Leki takie jak cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan czy chlorambucyl oraz leki takie jak fludarabina, kladrybina czy merkaptopuryna osłabiają szpik kostny i odporność. Gdy przyjmujesz je razem lub jeden po drugim, to działanie się sumuje i łatwiej o poważne zakażenie, krwawienie lub niedokrwistość. Lekarze często łączą je celowo w leczeniu nowotworów krwi, ale wtedy musisz mieć regularnie badaną krew. Chlormetyna w żelu na skórę nie powoduje tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- kaszel, duszność lub ból przy oddychaniu
- siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł, krew w moczu lub stolcu
- duże osłabienie, bladość, kołatanie serca
- pęcherzyki na skórze z bólem, jak przy półpaścu
- pieczenie przy oddawaniu moczu
- żółte zabarwienie skóry lub oczu
- drętwienie, splątanie lub zaburzenia widzenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i analogu puryn połączenie należy prowadzić wyłącznie w ramach zaplanowanego schematu pod nadzorem hematologa lub onkologa, ze ścisłą kontrolą morfologii i profilaktyką zakażeń. Takie zestawienia są elementem uznanych schematów, na przykład fludarabiny z cyklofosfamidem albo fludarabiny z melfalanem w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem, ale poza nimi należy ich unikać. Dawki dostosowuje się do morfologii, czynności nerek i tolerancji, a kolejny cykl rozpoczyna się dopiero po regeneracji szpiku. U pacjentów leczonych fludarabiną, kladrybiną lub klofarabiną zaleca się profilaktykę zakażeń wirusowych i pneumocystozowych zgodnie z protokołem oraz przetaczanie wyłącznie napromienionych składników krwi. Kladrybiny w tabletkach stosowanej w stwardnieniu rozsianym nie należy włączać u pacjenta otrzymującego leczenie mielosupresyjne, w tym cyklofosfamid. Przy merkaptopurynie i tioguaninie warto uwzględnić wynik oznaczenia aktywności TPMT lub genotypu NUDT15, bo ich niedobór znacznie nasila toksyczność szpikową.
Skutek kliniczny
Głębsza i dłuższa neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość, przedłużona limfopenia ze spadkiem limfocytów CD4 oraz większe ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i oportunistycznych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis, reaktywacji półpaśca, cytomegalii i wirusowego zapalenia wątroby typu B. Możliwa jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi po przetoczeniu nienapromienionej krwi. W dłuższej perspektywie rośnie ryzyko wtórnych nowotworów, w tym zespołów mielodysplastycznych i ostrych białaczek.
Mechanizm
Analogi iperytu azotowego alkilują DNA i uszkadzają dzielące się komórki szpiku oraz limfocyty. Analogi puryn wbudowują się do DNA, hamują jego syntezę i naprawę, a część z nich (fludarabina, kladrybina, klofarabina) silnie i długotrwale niszczy limfocyty. Efekt hamowania szpiku i odporności się sumuje. Analogi puryn hamują też naprawę uszkodzeń DNA wywołanych przez leki alkilujące, co zwiększa ich działanie cytotoksyczne. To zjawisko jest celowo wykorzystywane w schematach chemioterapii, ale w tym samym stopniu nasila toksyczność. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup podawanych ogólnoustrojowo.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
- liczba limfocytów, w tym CD4, przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie
- objawy zakażenia i temperatura ciała
- kreatynina i eGFR
- parametry wątrobowe przy merkaptopurynie, tioguaninie i klofarabinie
- objawy hemolizy autoimmunologicznej przy fludarabinie i kladrybinie
- objawy neurologiczne przy nelarabinie, fludarabinie i ifosfamidzie
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Rozpoczęcie leczenia kladrybiną w tabletkach u pacjenta otrzymującego leczenie mielosupresyjne lub immunosupresyjne, w tym cyklofosfamid, jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL. |
| Zmniejszona czynność nerekeGFR · analogi puryn | ryzyko rośnie | Fludarabina, kladrybina, klofarabina i nelarabina są wydalane przez nerki, a ich kumulacja przy niewydolności nerek nasila toksyczność szpikową. Konieczne jest dostosowanie dawki do czynności nerek. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych rezerwa szpikowa i czynność nerek są mniejsze, dlatego ryzyko ciężkiej mielosupresji i zakażeń jest wyższe. Często stosuje się zmniejszone dawki i intensywniejszą kontrolę. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.