Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko pogłębionej niedokrwistości, w tym hemolitycznej, methemoglobinemii z sinicą i dusznością, neutropenii z ciężkimi zakażeniami oraz małopłytkowości. Objawy hemolizy mogą zostać mylnie przypisane samemu analogowi puryn lub chorobie nowotworowej. Ryzyko jest największe u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, u pacjentów starszych i przy upośledzonej czynności nerek.

Mechanizm

Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i dapsonu działania toksyczne obu leków na krew sumują się. Analogi puryn hamują podziały komórek szpiku i powodują długotrwałą limfopenię, neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Fludarabina i kladrybina mogą dodatkowo wywołać autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną. Dapson przez swoje metabolity hydroksylaminowe uszkadza erytrocyty i wywołuje hemolizę oraz methemoglobinemię, a rzadko także agranulocytozę. W efekcie rośnie ryzyko ciężkiej niedokrwistości, niedotlenienia tkanek i zakażeń. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a różni się tylko nasileniem zależnym od siły mielosupresji danego analogu puryn. Nelarabina i dapson mogą też sumować działanie neurotoksyczne, zwłaszcza w postaci neuropatii obwodowej.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• liczba retikulocytów
• bilirubina pośrednia, LDH i haptoglobina
• stężenie methemoglobiny i saturacja przy sinicy lub duszności
• aktywność G6PD przed włączeniem dapsonu
• czynność nerek (eGFR)
• objawy neuropatii obwodowej przy nelarabinie

Skutek kliniczny

Ryzyko układowej toksyczności anestetyku miejscowego jest większe. Objawia się to najpierw drętwieniem wokół ust, metalicznym smakiem, szumem w uszach, zawrotami głowy i niepokojem, a następnie drgawkami, zaburzeniami świadomości, bradykardią, zaburzeniami przewodzenia i komorowymi zaburzeniami rytmu. Ryzyko jest istotne głównie przy podaniu ogólnym lidokainy (wlew dożylny) oraz przy dużych dawkach lub długotrwałych wlewach bupiwakainy i lewobupiwakainy. Jednorazowe znieczulenie miejscowe w typowej dawce, na przykład stomatologiczne, zwykle nie powoduje objawów. Interakcja dotyczy całej grupy inhibitorów proteazy, a po stronie anestetyków nie dotyczy w istotnym stopniu prylokainy i ropiwakainy.

Mechanizm

Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4 w wątrobie. Lidokaina, bupiwakaina, lewobupiwakaina i mepiwakaina są w dużej części metabolizowane z udziałem CYP3A4 (lidokaina także przez CYP1A2). Ich klirens może się zmniejszyć, a stężenie we krwi wzrosnąć, co sprzyja kumulacji przy dużych dawkach, wlewach ciągłych i dawkach powtarzanych. Przy sakwinawirze dochodzi efekt farmakodynamiczny. Sakwinawir wzmacniany rytonawirem wydłuża odstęp QT i PR, a lidokaina podana ogólnie działa na przewodzenie w sercu, dlatego ryzyko zaburzeń rytmu się sumuje.

Monitorować

• wczesne objawy neurotoksyczności: drętwienie wokół ust, szum w uszach, metaliczny smak, zawroty głowy, niepokój
• drgawki i zaburzenia świadomości
• EKG: częstość rytmu, odstępy PR i QT, szerokość QRS, zwłaszcza przy sakwinawirze
• ciśnienie tętnicze i tętno
• stężenie lidokainy we krwi przy dożylnym wlewie

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to methemoglobinemia z sinicą, dusznością, bólem głowy, tachykardią i spadkiem saturacji, która nie poprawia się po podaniu tlenu. W ciężkich przypadkach może dojść do zaburzeń świadomości, niedokrwienia mięśnia sercowego i drgawek. Przy znieczuleniu przewodowym centralnym możliwe jest nasilone niedociśnienie. Ryzyko jest najwyższe dla prylokainy, u niemowląt, przy niedoborze dehydrogenazy glukozo‑6‑fosforanowej lub reduktazy methemoglobiny, przy niedokrwistości oraz przy dużej powierzchni lub dawce anestetyku.

Mechanizm

Amidowe anestetyki miejscowe i azotany niezależnie od siebie mogą utleniać żelazo hemoglobiny do postaci trójwartościowej i wywoływać methemoglobinemię, więc ich działania się sumują. Najsilniej działa prylokaina przez swój metabolit toluidynowy, w mniejszym stopniu lidokaina, a pozostałe amidy rzadko. Azotany uwalniają tlenek azotu i jony azotynowe, które także sprzyjają powstawaniu methemoglobiny, głównie przy dużych dawkach dożylnych lub długotrwałym stosowaniu. Dodatkowo przy znieczuleniu podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym blokada współczulna sumuje się z rozszerzeniem naczyń przez azotan i nasila spadek ciśnienia tętniczego.

Monitorować

• barwa skóry i błon śluzowych (sinica)
• saturacja w pulsoksymetrii, pamiętając że przy methemoglobinemii bywa niemiarodajna
• stężenie methemoglobiny w gazometrii z kooksymetrią przy podejrzeniu
• ciśnienie tętnicze i tętno, zwłaszcza przy znieczuleniu przewodowym centralnym
• objawy niedotlenienia: duszność, ból głowy, splątanie

Skutek kliniczny

Możliwa klinicznie istotna methemoglobinemia z niedotlenieniem tkanek, sinicą opornej na tlenoterapię, dusznością, tachykardią i zaburzeniami świadomości, a u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej także ostra hemoliza. Typowy pomiar pulsoksymetrem może nie odzwierciedlać rzeczywistego utlenowania krwi.

Mechanizm

Rasburykaza utlenia kwas moczowy do alantoiny, a produktem ubocznym tej reakcji jest nadtlenek wodoru, który utlenia żelazo hemoglobiny i może wywołać methemoglobinemię oraz hemolizę, zwłaszcza przy niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Anestetyki amidowe, a najsilniej prylokaina przez metabolit o-toluidynę, również utleniają hemoglobinę do methemoglobiny. Oba działania sumują się i zmniejszają zdolność krwi do przenoszenia tlenu. Ryzyko jest największe dla prylokainy, mniejsze dla lidokainy, a dla bupiwakainy, lewobupiwakainy, ropiwakainy i mepiwakainy niskie, choć nie zerowe. Pozostałe leki osłonowe nie mają działania utleniającego, więc interakcja nie jest wspólna dla całej grupy b i dotyczy tylko rasburykazy.

Monitorować

• stężenie methemoglobiny w gazometrii z kooksymetrią przy sinicy lub spadku saturacji
• saturacja i objawy niedotlenienia w ciągu kilku godzin po znieczuleniu
• aktywność dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej przed pierwszą dawką rasburykazy
• parametry hemolizy: hemoglobina, bilirubina, LDH, haptoglobina

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest methemoglobinemia. Daje ona sinicę niereagującą na tlen, niską saturację w pulsoksymetrii, duszność, tachykardię i bóle głowy. W ciężkich przypadkach prowadzi do niedotlenienia tkanek. Ryzyko jest największe przy prylokainie w dużej dawce lub nałożonej na dużą powierzchnię skóry albo błony śluzowej. Szczególnie narażone są niemowlęta oraz osoby z niedoborem reduktazy methemoglobiny lub G6PD. Przy dożylnym podawaniu lidokainy albo fenytoiny może dojść do sumowania działania kardiodepresyjnego, z bradykardią, zahamowaniem węzła zatokowego i hipotensją. Przy krótkim znieczuleniu nasiękowym lub powierzchniowym małej powierzchni skutki kliniczne są zwykle nieistotne.

Mechanizm

Głównym mechanizmem jest addycja działań farmakodynamicznych. Zarówno amidowe anestetyki miejscowe, jak i fenytoina mogą utleniać hemoglobinę do methemoglobiny, a najsilniej robi to prylokaina przez swój metabolit o-toluidynę. Fenytoina jest też lekiem przeciwarytmicznym klasy Ib, podobnie jak lidokaina. Przy znaczącym wchłonięciu anestetyku do krwi oba leki sumują więc hamujący wpływ na kanały sodowe serca. Grozi to bradykardią, zaburzeniami przewodzenia i spadkiem kurczliwości. Dodatkowo fenytoina jako silny induktor CYP3A4 i CYP1A2 przyspiesza wątrobowy metabolizm amidowych anestetyków. Przy długotrwałym podawaniu ogólnoustrojowym, zwłaszcza lidokainy we wlewie dożylnym, może to obniżać ich stężenie i skracać działanie. Interakcja addycyjna jest wspólna dla całej grupy amidów, ale jej nasilenie zależy od leku: największe jest dla prylokainy, mniejsze dla lidokainy i mepiwakainy, a najmniejsze dla bupiwakainy, lewobupiwakainy i ropiwakainy.

Monitorować

• objawy methemoglobinemii: sinica, saturacja w pulsoksymetrii nieadekwatna do stanu pacjenta
• stężenie methemoglobiny w gazometrii przy podejrzeniu methemoglobinemii
• EKG, częstość rytmu i ciśnienie tętnicze przy dożylnej lidokainie lub fenytoinie
• objawy toksyczności ogólnoustrojowej anestetyku: drętwienie okolicy ust, szumy uszne, zawroty głowy, drgawki
• skuteczność przeciwarytmiczna lub przeciwbólowa przy długotrwałym wlewie lidokainy

Skutek kliniczny

Możliwa klinicznie istotna methemoglobinemia z sinicą niereagującą na tlen, dusznością, bólem głowy, zawrotami, tachykardią, a przy wysokich stężeniach z zaburzeniami świadomości, drgawkami i zaburzeniami rytmu serca. Pulsoksymetr zawyża lub zaniża saturację w sposób niewiarygodny, co utrudnia rozpoznanie. Ryzyko jest największe u niemowląt, przy dużych dawkach prylokainy lub nałożeniu kremu z prylokainą na dużą powierzchnię skóry oraz u osób z wrodzonym niedoborem reduktazy methemoglobiny lub niedoborem G6PD.

Mechanizm

Prylokaina jest metabolizowana do o-toluidyny, która utlenia żelazo hemoglobiny do postaci trójwartościowej i wywołuje methemoglobinemię. Lidokaina ma to działanie znacznie słabsze, a pozostałe amidowe anestetyki miejscowe praktycznie go nie mają. Metoklopramid również może wywołać methemoglobinemię, szczególnie u noworodków i niemowląt oraz u osób z niedoborem reduktazy NADH-cytochromu b5. Przy jednoczesnym stosowaniu oba leki sumują obciążenie oksydacyjne krwinek czerwonych, co zwiększa stężenie methemoglobiny i zmniejsza zdolność krwi do przenoszenia tlenu. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy przede wszystkim prylokainy, w mniejszym stopniu lidokainy, a po stronie prokinetyków tylko metoklopramidu.

Monitorować

• zabarwienie skóry i błon śluzowych (sinica) po zabiegu
• stężenie methemoglobiny w gazometrii z kooksymetrią przy podejrzeniu
• saturacja z uwzględnieniem niewiarygodności pulsoksymetrii przy methemoglobinemii
• objawy niedotlenienia: duszność, tachykardia, ból głowy, splątanie

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to ogólnoustrojowa toksyczność anestetyków miejscowych, gdy łączna dawka obu leków jest duża lub dojdzie do przypadkowego podania donaczyniowego. Wczesne objawy to drętwienie warg i języka, metaliczny smak, szum w uszach, zawroty głowy i niepokój, a następnie drgawki, utrata przytomności, zaburzenia rytmu i zatrzymanie krążenia. W znieczuleniu zewnątrzoponowym poprzedzenie amidu chloroprokainą może skutkować krótszą i słabszą blokadą niż oczekiwana, co wymaga dodatkowych dawek i zwiększa łączne obciążenie anestetykami.

Mechanizm

Anestetyki miejscowe z grupy amidów i estrów blokują kanały sodowe w błonach komórek nerwowych i mięśnia sercowego, więc po wchłonięciu do krwi ich działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy i serce sumuje się. Amidy są metabolizowane w wątrobie, a chloroprokaina jest szybko rozkładana przez esterazy osocza, dlatego jej udział w toksyczności ogólnoustrojowej jest krótszy, ale nie znosi efektu addycyjnego. Dodatkowo podanie chloroprokainy do przestrzeni zewnątrzoponowej przed amidem długo działającym, zwłaszcza bupiwakainą, osłabia i skraca blokadę wywołaną amidem. Za ten efekt odpowiada prawdopodobnie kwaśny odczyn roztworu chloroprokainy, który zmniejsza udział niezjonizowanej postaci amidu, oraz działanie jej metabolitu na zakończenia nerwowe.

Monitorować

• łączna dawka obu anestetyków w przeliczeniu na masę ciała
• objawy neurologiczne toksyczności: drętwienie warg, metaliczny smak, szum w uszach, pobudzenie, drgawki
• EKG, ciśnienie tętnicze i tętno w trakcie i po podaniu
• pulsoksymetria
• zasięg i czas trwania blokady przy znieczuleniu zewnątrzoponowym

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z groźnymi zakażeniami, w tym posocznicą. Dodatkowo hemoliza i methemoglobinemia po dapsonie mogą pogłębić niedokrwistość u chorych z talasemią lub innymi niedokrwistościami, którzy najczęściej otrzymują chelatory żelaza. Agranulocytoza może rozwinąć się nagle mimo wcześniej prawidłowych wyników.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się toksycznego działania obu leków na krew. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a deferazyroks rzadziej powoduje cytopenie, w tym neutropenię. Dapson może idiosynkratycznie wywołać agranulocytozę, a jego metabolit hydroksyloaminowy powoduje methemoglobinemię i hemolizę, zależne od dawki i nasilone przy niedoborze G6PD. Nie ma interakcji farmakokinetycznej o znaczeniu klinicznym, a stężenia leków się nie zmieniają. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy chelatorów, bo deferoksamina nie uszkadza szpiku. Najsilniej dotyczy deferypronu, słabiej deferazyroksu.

Monitorować

• bezwzględna liczba neutrofilów – co tydzień przy deferypronie, częściej w pierwszych miesiącach dapsonu
• morfologia krwi z rozmazem
• hemoglobina i retikulocyty (hemoliza)
• methemoglobina przy duszności lub sinicy
• aktywność G6PD przed włączeniem dapsonu
• objawy zakażenia: gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej