Skutek kliniczny

Spadek stężenia rimegepantu lub atogepantu może prowadzić do osłabienia albo utraty skuteczności w leczeniu doraźnym napadu migreny lub w profilaktyce. Nie należy oczekiwać nasilenia toksyczności ani wpływu gepantu na leczenie przeciwnowotworowe. Efekt indukcji narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4. Rimegepant i atogepant, czyli drobnocząsteczkowe antagonisty receptora CGRP, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich ekspozycja przy jednoczesnym stosowaniu z tymi antyandrogenami wyraźnie spada. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy przeciwciał monoklonalnych przeciw CGRP lub jego receptorowi, które nie są metabolizowane przez CYP, ani antyandrogenów bez silnego działania indukującego.

Monitorować

• Częstość i nasilenie napadów migreny (dzienniczek bólu głowy)
• Skuteczność dawki doraźnej rimegepantu
• Zużycie leków doraźnych i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków
• Przy darolutamidzie – tolerancja gepantu (nudności, senność)

Skutek kliniczny

Barbituran może znacznie osłabić lub zniweczyć działanie rimegepantu w leczeniu napadu migreny oraz rimegepantu i atogepantu w zapobieganiu migrenie. Pacjent może błędnie zostać uznany za nieodpowiadającego na leczenie. Nie oczekuje się zwiększenia toksyczności, a skutek ma charakter utraty skuteczności.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, oraz zwiększają aktywność glikoproteiny P. Gepanty – rimegepant i atogepant – są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z barbituranem ich stężenie we krwi znacznie się obniża. Interakcja dotyczy wszystkich barbituranów z listy i obu gepantów, natomiast nie dotyczy przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw CGRP lub jego receptorowi, które nie są metabolizowane przez cytochrom P450.

Monitorować

• liczba dni z migreną w miesiącu (dzienniczek bólu głowy)
• skuteczność leczenia napadu migreny – ustąpienie bólu po dawce
• częstość sięgania po leki doraźne i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków
• kontrola napadów padaczkowych przy ewentualnej zmianie leku przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Osłabienie lub utrata działania hipotensyjnego i przeciwdławicowego blokera kanału wapniowego, co może prowadzić do niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub nasilenia dławicy piersiowej. W przypadku nimodypiny stosowanej po krwotoku podpajęczynówkowym spadek stężenia może osłabić ochronę przed skurczem naczyń mózgowych i niedokrwieniem mózgu, dlatego ChPL nimodypiny przeciwwskazuje jej stosowanie z karbamazepiną. Po odstawieniu pochodnej karboksamidu indukcja stopniowo ustępuje, a stężenie blokera kanału wapniowego rośnie, co grozi niedociśnieniem, zawrotami głowy, obrzękami i tachykardią, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę.

Mechanizm

Wszystkie dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są metabolizowane głównie przez CYP3A4 w jelicie i wątrobie, a większość z nich podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia. Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4, przez co przyspieszają metabolizm blokerów kanału wapniowego i obniżają ich stężenie we krwi. Najsilniejszym induktorem jest karbamazepina. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej i w sposób zależny od dawki, a rufinamid jest induktorem słabym. Interakcja jest wspólna dla całej klasy i różni się tylko nasileniem. Najsilniej dotyczy leków o niskiej biodostępności i dużym efekcie pierwszego przejścia, takich jak nimodypina, felodypina, lerkanidypina, nitrendypina, lacydypina i barnidypina. Słabiej dotyczy amlodypiny, która ma wysoką biodostępność i długi okres półtrwania. Dihydropirydyny nie wpływają w istotny sposób na stężenie pochodnych karboksamidu, w odróżnieniu od werapamilu i diltiazemu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także pomiary domowe, przez kilka tygodni po włączeniu lub odstawieniu pochodnej karboksamidu
• częstość rytmu serca
• częstość i nasilenie dolegliwości dławicowych
• stan neurologiczny u pacjentów leczonych nimodypiną
• objawy niedociśnienia, zawroty głowy i obrzęki kostek po odstawieniu pochodnej karboksamidu

Skutek kliniczny

Przy połączeniu z lorlatynibem stężenie atogepantu i rimegepantu spada, co może osłabić lub znieść działanie przeciwmigrenowe, zarówno doraźne, jak i zapobiegawcze. Przy połączeniu z cerytynibem lub kryzotynibem stężenie gepantu rośnie, co nasila jego działania niepożądane, takie jak nudności, zaparcia, zmęczenie i senność. Nakładają się one na podobne działania niepożądane inhibitorów ALK ze strony przewodu pokarmowego. Nie oczekuje się wpływu gepantów na skuteczność ani toksyczność inhibitorów ALK.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy tylko doustnych antagonistów receptora CGRP (gepantów), czyli atogepantu i rimegepantu, oraz tych inhibitorów ALK, które zmieniają aktywność CYP3A4 i glikoproteiny P. Gepanty są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4 i induktorem glikoproteiny P, dlatego przyspiesza eliminację gepantów i obniża ich stężenie. Efekt indukcji narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu lorlatynibu. Cerytynib jest silnym, a kryzotynib umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (kryzotynib hamuje też glikoproteinę P). Oba zwiększają stężenie gepantów, a efekt hamowania pojawia się szybko. Przeciwciała monoklonalne przeciw CGRP lub jego receptorowi nie uczestniczą w tych interakcjach.

Monitorować

• skuteczność leczenia migreny – liczba dni z migreną w dzienniczku bólów głowy, odpowiedź na dawkę doraźną
• nudności, wymioty i zaparcia, szczególnie przy cerytynibie i kryzotynibie
• zmęczenie i senność
• częstość sięgania po dodatkowe leki przeciwbólowe (ryzyko bólu głowy z nadużywania leków)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia gepantu może osłabić lub znieść jego działanie – rimegepant gorzej przerywa napad migreny, a atogepant i rimegepant stosowane zapobiegawczo słabiej zmniejszają liczbę dni z migreną. Interakcja nie zwiększa toksyczności żadnego z leków. Siła efektu zależy od inhibitora BRAF i jest największa przy dabrafenibie.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują CYP3A4 – najsilniej dabrafenib, słabiej enkorafenib i toworafenib, a wemurafenib w niewielkim stopniu. Gepanty (rimegepant i atogepant) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a rimegepant w mniejszym stopniu także przez CYP2C9, który dabrafenib również indukuje. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie gepantu we krwi. Wemurafenib dodatkowo hamuje glikoproteinę P, której substratem jest rimegepant, co może częściowo równoważyć efekt indukcji. Interakcja nie dotyczy przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP, które nie są metabolizowane przez cytochrom P450.

Monitorować

• Skuteczność leczenia napadu migreny (czas do ustąpienia bólu, potrzeba dawki ratunkowej)
• Liczba dni z migreną w miesiącu w dzienniczku bólów głowy
• Zużycie leków przeciwbólowych i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia leku nasercowego może prowadzić do utraty jego skuteczności – nawrotu lub nasilenia dławicy przy ranolazynie, słabszej kontroli częstości rytmu serca przy iwabradynie i niedostatecznego zmniejszenia zawężania drogi odpływu lewej komory przy mawakamtenie. Po odstawieniu pochodnej karboksamidu stężenie leku nasercowego stopniowo rośnie, co może prowadzić do działań niepożądanych, takich jak bradykardia przy iwabradynie, wydłużenie odstępu QT i zawroty głowy przy ranolazynie albo zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność serca przy mawakamtenie.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4 – najsilniej karbamazepina, słabiej eslikarbazepina i okskarbazepina, a najsłabiej rufinamid. Karbamazepina indukuje także glikoproteinę P. Leki nasercowe metabolizowane głównie przez CYP3A4 lub transportowane przez glikoproteinę P (ranolazyna, iwabradyna, mawakamten) są szybciej eliminowane, co obniża ich stężenie we krwi. Mawakamten jest metabolizowany również przez CYP2C19, który karbamazepina także indukuje. Efekt indukcji narasta stopniowo i równie stopniowo ustępuje po odstawieniu induktora. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A, bo dotyczy tylko leków zależnych od CYP3A4, natomiast w grupie B dotyczy wszystkich leków z różnym nasileniem.

Monitorować

• częstość rytmu serca w spoczynku przy iwabradynie
• częstość i nasilenie napadów dławicy
• EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie po odstawieniu induktora
• frakcja wyrzutowa lewej komory i gradient w drodze odpływu (echokardiografia) przy mawakamtenie
• objawy niewydolności serca po odstawieniu induktora

Skutek kliniczny

Osłabienie działania leku z grupy A grozi utratą skuteczności leczenia. Przy tikagrelorze oznacza to większe ryzyko zakrzepicy w stencie, zawału serca i udaru niedokrwiennego, przy cylostazolu nawrót chromania przestankowego, a przy seleksypagu i treprostynilu gorszą kontrolę nadciśnienia płucnego. Po odstawieniu induktora stężenie leku z grupy A stopniowo rośnie, co może zwiększać ryzyko krwawień lub działań niepożądanych.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a karbamazepina także inne izoenzymy cytochromu P450 i transportery. Przyspiesza to metabolizm leków przeciwpłytkowych i wazodylatacyjnych zależnych od tych enzymów, takich jak tikagrelor, cylostazol, tyklopidyna, seleksypag i treprostynil, co obniża ich stężenia i siłę działania. Najsilniejszym induktorem jest karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina działają słabiej i w sposób zależny od dawki, a rufinamid jest induktorem słabym. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków grupy A, ponieważ leki niemetabolizowane przez cytochrom P450 nie są nią objęte.

Monitorować

• objawy niedokrwienia mięśnia sercowego i mózgu u pacjentów leczonych tikagrelorem
• kontrola objawów nadciśnienia płucnego i tolerancja wysiłku przy seleksypagu i treprostynilu
• dystans chodu i objawy chromania przy cylostazolu
• objawy krwawienia po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki induktora
• kontrola napadów padaczkowych przy każdej zmianie leczenia przeciwpadaczkowego