Skutek kliniczny

Przy wemurafenibie i enkorafenibie bradykardia wywołana lekiem z grupy A może zwiększać ryzyko arytmii komorowych związanych z wydłużeniem QT. U chorych z biegunką, wymiotami lub odwodnieniem w trakcie leczenia przeciwnowotworowego nasila się ryzyko niedociśnienia ortostatycznego i omdleń. U chorych przyjmujących guanfacynę z induktorem z grupy B możliwe jest osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego lub kontroli objawów ADHD, a po odstawieniu inhibitora BRAF senność, niedociśnienie i bradykardia. Wymioty utrudniające regularne przyjmowanie klonidyny mogą wywołać nadciśnienie z odbicia.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy jest mechanizm farmakodynamiczny. Agoniści receptora imidazolinowego i alfa2-adrenergicznego zmniejszają napięcie układu współczulnego, zwalniają czynność serca i obniżają ciśnienie tętnicze. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT, a bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes. Dla guanfacyny dochodzi mechanizm farmakokinetyczny – dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują CYP3A4 i przyspieszają jej metabolizm. Pozostałe leki grupy A nie są istotnie metabolizowane przez CYP3A4.

Monitorować

• tętno
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• EKG z oceną QTc przy wemurafenibie i enkorafenibie
• stężenie potasu i magnezu
• skuteczność guanfacyny (ciśnienie lub objawy ADHD) po włączeniu i odstawieniu inhibitora BRAF

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest słabsze działanie alfa-adrenolityku i nawrót lub nasilenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych, takich jak słaby strumień moczu, częste oddawanie moczu i nykturia. Po odstawieniu inhibitora BRAF stężenie alfa-adrenolityku może wzrosnąć, co sprzyja zawrotom głowy i hipotonii ortostatycznej. W skojarzeniu alfuzosyny z wemurafenibem istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub innych lekach wydłużających QT. Gorączka i odwodnienie wywołane terapią BRAF, zwłaszcza dabrafenibem z trametynibem, mogą nasilać spadki ciśnienia po alfa-adrenolityku.

Mechanizm

Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują ten enzym, co przyspiesza rozkład alfa-adrenolityku i obniża jego stężenie. Indukcja narasta stopniowo i ustępuje powoli po odstawieniu inhibitora BRAF, więc stężenie alfa-adrenolityku może wtedy wzrosnąć. Wemurafenib dodatkowo hamuje glikoproteinę P, której substratem jest sylodosyna, co częściowo równoważy efekt indukcji. Alfuzosyna może wydłużać odstęp QT, podobnie jak wemurafenib, w mniejszym stopniu enkorafenib i dabrafenib, więc w tych parach dochodzi addycyjny wpływ na repolaryzację serca. Toworafenib jest najsłabiej poznanym lekiem grupy B i jego wpływ na metabolizm alfa-adrenolityków nie jest dobrze określony.

Monitorować

• Nasilenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych (strumień moczu, częstość mikcji, nykturia, zaleganie moczu)
• Ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej, zwłaszcza po odstawieniu inhibitora BRAF i w czasie gorączki
• EKG z oceną odstępu QTc przy skojarzeniu alfuzosyny z wemurafenibem, enkorafenibem lub dabrafenibem
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QT

Skutek kliniczny

Nasilone wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca, wrodzonym zespole długiego QT, w starszym wieku oraz przy przyjmowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Hydroksychlorochina i chlorochina hamują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór. Wemurafenib i enkorafenib również wydłużają odstęp QTc w sposób zależny od stężenia. Przy jednoczesnym stosowaniu efekty te sumują się, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika z istotnych zmian stężeń żadnego z leków. Długi okres półtrwania aminochinolin sprawia, że ich wpływ na QT utrzymuje się długo po odstawieniu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, potem okresowo
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy dołączeniu kolejnych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Analogi gonadoliberyny po początkowej stymulacji hamują wydzielanie gonadotropin i obniżają stężenie testosteronu do poziomu kastracyjnego. Niedobór androgenów zmniejsza repolaryzujące prądy potasowe w kardiomiocytach i wydłuża odstęp QT. Wemurafenib i enkorafenib same wydłużają odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Działania obu grup sumują się. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, ponieważ analogi gonadoliberyny są peptydami rozkładanymi przez peptydazy i nie podlegają metabolizmowi przez izoenzymy cytochromu P450. Efekt dotyczy wszystkich trzech analogów gonadoliberyny jednakowo, a po stronie inhibitorów kinazy BRAF głównie wemurafenibu i enkorafenibu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem, po pierwszym miesiącu i okresowo w trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• lista pozostałych leków pod kątem wydłużania QT

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, kołatania serca, omdlenia, a w skrajnych przypadkach nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, hiponatremii, chorobie serca, bradykardii i równoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Analogi oksytocyny i inhibitory kinazy BRAF mogą wydłużać odstęp QT, więc razem sumują to działanie i zwiększają ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca. Oksytocyna podana szybko dożylnie lub w dużych dawkach może wydłużać QT i wywoływać tachykardię oraz spadek ciśnienia. Długi wlew może też powodować zatrucie wodne z zaburzeniami elektrolitowymi, które dodatkowo sprzyjają arytmii. Wśród inhibitorów BRAF najwyraźniej wydłużają QT wemurafenib i enkorafenib. Dabrafenib i toworafenib działają tu słabiej albo dane o ich wpływie na QT są skąpe, a dla karbetocyny wpływ na QT jest słabo udokumentowany. Mechanizm dotyczy jednak całej klasy w różnym stopniu, dlatego zalecenia odnoszą się do wszystkich par. Interakcji farmakokinetycznej istotnej klinicznie nie stwierdzono.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem i w trakcie podawania analogu oksytocyny
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• bilans płynów przy przedłużonym wlewie oksytocyny
• objawy arytmii (kołatanie serca, zasłabnięcie, omdlenie)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i zaburzeń rytmu komorowego, w tym torsade de pointes, które mogą objawiać się omdleniem lub nagłym zatrzymaniem krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Przy paltusotynie możliwe jest też osłabienie kontroli akromegalii.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT zależnie od stężenia. Bradykardia jest niezależnym czynnikiem ryzyka częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, więc oba działania się sumują. Najsilniejszy efekt dotyczy pasyreotydu, a słabszy, głównie przez bradykardię, oktreotydu, lanreotydu, paltusotyny i somatostatyny. Paltusotyna jest lekiem doustnym metabolizowanym w wątrobie, więc enkorafenib i wemurafenib, które indukują enzymy wątrobowe, mogą dodatkowo obniżać jej stężenie i skuteczność.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem, po pierwszych tygodniach i okresowo w trakcie terapii
• częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• stężenie IGF-1 u pacjentów leczonych paltusotyną

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilone wydłużenie odstępu QT, bradykardia i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, które może przejść w migotanie komór. Ryzyko jest największe przy połączeniu wemurafenibu lub enkorafenibu z dożylną terlipresyną lub argipresyną u chorych z hipokaliemią, hipomagnezemią, hiponatremią, chorobą serca albo przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania proarytmicznego. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT. U dabrafenibu i toworafenibu to działanie jest słabsze albo słabiej udokumentowane, ale nie można go wykluczyć. Terlipresyna i argipresyna przez receptory V1 silnie obkurczają naczynia, wywołują odruchową bradykardię, mogą powodować niedokrwienie mięśnia sercowego i zaburzenia elektrolitowe, a opisywano po nich pojedyncze przypadki wydłużenia QT i częstoskurczu typu torsade de pointes. Bradykardia i hiponatremia dodatkowo ułatwiają wystąpienie torsade de pointes u chorego, który ma już wydłużony odstęp QT. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo analogi wazopresyny są peptydami rozkładanymi przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie leczenia
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• objawy niedokrwienia mięśnia sercowego
• omdlenia, kołatanie serca, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca. Możliwe są także wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes. Ryzyko kardiomiopatii utrzymuje się długo po zakończeniu leczenia antracykliną. Dotyczy więc także pacjentów, którzy otrzymali antracyklinę w przeszłości i zaczynają leczenie inhibitorem BRAF.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania kardiotoksycznego obu grup. Antracykliny i pokrewne antracenodiony (mitoksantron, piksantron) uszkadzają kardiomiocyty zależnie od dawki kumulacyjnej. Prowadzi to do spadku frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolności serca. Mogą też ostro zaburzać przewodzenie i repolaryzację. Inhibitory kinazy BRAF, zwłaszcza wemurafenib i enkorafenib, wydłużają odstęp QT. W schematach z inhibitorem MEK mogą też obniżać frakcję wyrzutową lewej komory. Przy wemurafenibie dochodzi składnik farmakokinetyczny. Lek hamuje glikoproteinę P, a doksorubicyna, epirubicyna i idarubicyna są jej substratami, co może zwiększać ekspozycję na antracyklinę. Interakcja dotyczy całej klasy, ale nie jest równie silna dla każdej pary. Najsilniejsza jest przy wemurafenibie, wyraźna przy enkorafenibie, a słabsza przy dabrafenibie i toworafenibie, które mają mniejszy wpływ na odstęp QT. Piksantron jest mniej kardiotoksyczny od klasycznych antracyklin, ale nie jest od tego ryzyka wolny, zwłaszcza po wcześniejszym leczeniu antracyklinami.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem, po pierwszym miesiącu i okresowo w trakcie terapii oraz po każdej zmianie dawki
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii lub badaniu izotopowym przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy niewydolności serca: duszność, obrzęki, spadek tolerancji wysiłku, przyrost masy ciała
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zasłabnięcia, omdlenia
• biomarkery sercowe (troponina, NT-proBNP) u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka