Interakcje / Antyandrogeny / Antyandrogeny i inhibitory kinazy MEK
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Należy unikać jednoczesnego stosowania antyandrogenu indukującego enzymy i inhibitora kinazy MEK metabolizowanego przez CYP3A4.
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z grupy antyandrogenów i lekarz przepisuje ci inhibitor kinazy MEK albo odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego leku na własną rękę.
Interakcja klasy Antyandrogeny + inhibitory kinazy MEK
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Antyandrogeny
- enzalutamid, bikalutamid, flutamid, apalutamid, darolutamid
- Inhibitory kinazy MEK
- selumetynib, trametynib, binimetynib, kobimetynib
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- bikalutamid – Nie wywołuje indukcji enzymów wątrobowych. Hamuje CYP3A4 tylko słabo, więc nie obniża stężenia inhibitorów kinazy MEK i nie powinien istotnie zwiększać ich ekspozycji.
- flutamid – Jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i nie indukuje CYP3A4 ani CYP2C19, więc nie ma mechanizmu obniżania stężenia inhibitorów kinazy MEK.
- darolutamid – W przeciwieństwie do enzalutamidu i apalutamidu nie jest klinicznie istotnym induktorem CYP3A4. Słabo hamuje transportery BCRP i OATP, co nie wymaga zmiany postępowania z inhibitorami kinazy MEK.
- trametynib – Jest metabolizowany głównie przez deacetylację z udziałem esteraz, a nie przez CYP3A4, więc induktory CYP3A4 nie powinny istotnie obniżać jego stężenia.
- binimetynib – Jest eliminowany głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A1, a szlaki CYP mają w jego metabolizmie znaczenie drugorzędne. Silna indukcja CYP3A4 nie powinna więc istotnie zmniejszać jego skuteczności.
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Inhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, kobimetynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania antyandrogenu indukującego enzymy i inhibitora kinazy MEK metabolizowanego przez CYP3A4.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z grupy antyandrogenów i lekarz przepisuje ci inhibitor kinazy MEK albo odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego leku na własną rękę.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z grupy antyandrogenów i lekarz przepisuje ci inhibitor kinazy MEK albo odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego leku na własną rękę.
Niektóre leki na raka prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają usuwanie innych leków z organizmu. Dotyczy to między innymi kobimetynibu stosowanego w czerniaku i selumetynibu stosowanego w nerwiakowłókniakowatości. Te leki mogą wtedy działać słabiej i gorzej hamować chorobę. Inne leki z tych grup, na przykład bikalutamid, darolutamid czy trametynib, nie wchodzą w tę interakcję albo wchodzą w nią w niewielkim stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilenie objawów choroby nowotworowej mimo leczenia, na przykład powiększanie się zmian na skórze lub guzów
- po odstawieniu leku na prostatę nasilenie wysypki, biegunki lub obrzęków
- pogorszenie lub zamazanie widzenia
- duszność, szybkie męczenie się lub obrzęki nóg
- bóle mięśni lub ciemny mocz
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania antyandrogenu indukującego enzymy i inhibitora kinazy MEK metabolizowanego przez CYP3A4. Jeśli leczenie obu chorób jest konieczne, zmienia się jeden z leków. Zamiast enzalutamidu lub apalutamidu można rozważyć darolutamid albo bikalutamid. Zamiast kobimetynibu można rozważyć inny schemat z inhibitorem kinazy MEK niezależnym od CYP3A4, czyli trametynib albo binimetynib z odpowiednim inhibitorem BRAF. Zmianę uzgadnia się z onkologiem prowadzącym oba leczenia. Nie zaleca się rutynowego zwiększania dawki kobimetynibu ani selumetynibu w celu wyrównania indukcji. Gdy enzalutamid lub apalutamid odstawiono, inhibitor kinazy MEK najlepiej włączyć dopiero po wygaśnięciu indukcji, czyli po kilku tygodniach.
Skutek kliniczny
Stężenie kobimetynibu lub selumetynibu może spaść tak bardzo, że lek przestanie skutecznie działać. Grozi to progresją czerniaka albo brakiem odpowiedzi nerwiakowłókniaków splotowatych. Po odstawieniu induktora indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni. Stężenie inhibitora kinazy MEK rośnie wtedy z opóźnieniem, co może nasilić jego działania niepożądane, jeśli w czasie leczenia skojarzonego zwiększano dawkę.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4. Indukują też CYP2C19 i UGT, a apalutamid także glikoproteinę P. Kobimetynib jest eliminowany głównie przez CYP3A4. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C19. Indukcja tych enzymów przyspiesza metabolizm obu inhibitorów kinazy MEK i obniża ich stężenie w osoczu. Pozostałe antyandrogeny nie indukują enzymów. Trametynib i binimetynib nie zależą w istotnym stopniu od CYP3A4. Interakcja nie jest więc wspólna dla całej klasy i dotyczy tylko czterech par: enzalutamid lub apalutamid z kobimetynibem lub selumetynibem.
Monitorować
- skuteczność leczenia inhibitorem kinazy MEK w badaniach obrazowych i ocena kliniczna odpowiedzi guza
- po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu działania niepożądane inhibitora kinazy MEK: wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, aktywność CK, frakcja wyrzutowa lewej komory
- aktualna lista leków pod kątem innych induktorów i inhibitorów CYP3A4
Kiedy ocena się zmienia
| Enzalutamid lub apalutamid odstawiony przed włączeniem kobimetynibu lub selumetynibukolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Indukcja enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu. Inhibitor kinazy MEK zależny od CYP3A4 najlepiej włączyć po jej wygaśnięciu albo ocenić jego skuteczność w tym okresie. |
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu w trakcie leczenia kobimetynibem lub selumetynibemkolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Po wygaśnięciu indukcji stężenie inhibitora kinazy MEK stopniowo rośnie. Jeśli dawkę zwiększano, trzeba wrócić do dawki standardowej i obserwować toksyczność. |
Alkohol przy tych lekach
Antyandrogeny a alkohol: brak opisu w bazie.
Inhibitory kinazy MEK a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 103
Połączenie przeciwwskazaneAntyandrogeny (np. enzalutamid, bikalutamid, flutamid)+ Prokinetyki (np. cyzapryd) klasaAntyandrogenu nie łączy się z cyzaprydem ze względu na ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca.Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy, nie stosuj cyzaprydu i powiedz lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich swoich lekach, żeby dobrali inny lek na pracę żołądka.nieznanyteoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy, nie stosuj cyzaprydu i powiedz lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich swoich lekach, żeby dobrali inny lek na pracę żołądka.
Leki antyandrogenowe stosowane w raku prostaty, takie jak bikalutamid, enzalutamid czy apalutamid, mogą wpływać na rytm serca. Cyzapryd, lek pobudzający pracę żołądka i jelit, działa na serce podobnie, a razem mogą wywołać groźną arytmię. Inne leki na pracę żołądka, takie jak itopryd czy metoklopramid, nie niosą tego ryzyka w takim stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- nagłe zawroty głowy
- omdlenie lub uczucie bliskiego omdlenia
- duszność z uczuciem osłabienia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- nieznany
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Antyandrogenu nie łączy się z cyzaprydem ze względu na ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Połączenie cyzaprydu z bikalutamidem jest przeciwwskazane, a cyzaprydu nie stosuje się z żadnym lekiem wydłużającym odstęp QT, w tym z enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem i flutamidem. Gdy pacjent leczony antyandrogenem wymaga prokinetyku, należy wybrać itopryd albo krótkotrwale metoklopramid. Jeśli cyzapryd był już stosowany razem z antyandrogenem, należy go odstawić, wykonać EKG z oceną QTc i wyrównać niedobór potasu oraz magnezu. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu nie należy włączać cyzaprydu w okresie wygasania indukcji enzymatycznej.
Skutek kliniczny
Połączenie grozi wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem typu torsade de pointes, migotaniem komór i nagłym zgonem sercowym. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca i w starszym wieku. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie cyzapryd może też słabiej działać na motorykę przewodu pokarmowego.
Mechanizm
Interakcja dotyczy wszystkich antyandrogenów, ale po stronie prokinetyków dotyczy tylko cyzaprydu. Cyzapryd blokuje kanały potasowe hERG w sercu, wydłuża odstęp QT i może wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes. Terapia antyandrogenowa w raku prostaty także wydłuża odstęp QT, więc oba leki sumują działanie proarytmiczne. Cyzapryd jest metabolizowany niemal wyłącznie przez CYP3A4. Bikalutamid hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie cyzaprydu, co dodatkowo nasila ryzyko arytmii. Enzalutamid i apalutamid silnie indukują CYP3A4 i obniżają stężenie cyzaprydu, a darolutamid działa w tym kierunku słabo. Nie znosi to jednak ryzyka sumowania wpływu na QT. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja ustępuje stopniowo, a stężenie cyzaprydu rośnie.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- częstość rytmu serca (bradykardia)
- omdlenia, kołatania serca, zawroty głowy
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U starszych mężczyzn częściej występują choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, bradykardia i zaburzenia elektrolitowe, które dodatkowo zwiększają ryzyko torsade de pointes. |
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidukolejność włączenia · antyandrogeny | ryzyko rośnie | Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja CYP3A4 wygasa stopniowo przez kilka tygodni. Stężenie cyzaprydu dawkowanego jak w okresie indukcji może wtedy wzrosnąć i zwiększyć ryzyko arytmii. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, trametynib, binimetynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy MEK połączenie jest dopuszczalne tylko pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i parametrów wątrobowych, a decyzję o nim podejmuje lekarz prowadzący leczenie przeciwnowotworowe.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy MEK, regularnie wykonuj zlecone badania krwi i pilnie zgłoś się do lekarza przy gorączce, krwawieniu lub zażółceniu skóry.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy MEK, regularnie wykonuj zlecone badania krwi i pilnie zgłoś się do lekarza przy gorączce, krwawieniu lub zażółceniu skóry.
Leki z grupy analogów puryn, np. merkaptopuryna, kladrybina czy fludarabina, osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki. Leki z grupy inhibitorów MEK, np. trametynib, kobimetynib czy selumetynib, mogą obciążać wątrobę i zwiększać skłonność do krwawień. Gdy przyjmujesz oba rodzaje leków naraz, rośnie ryzyko zakażeń, krwawień i uszkodzenia wątroby. Lekarz może je łączyć, ale wymaga to częstych badań krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub inne objawy zakażenia
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienie z nosa lub dziąseł
- krew w moczu lub stolcu albo czarny stolec
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- silne zmęczenie, bladość, duszność przy wysiłku
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy MEK połączenie jest dopuszczalne tylko pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i parametrów wątrobowych, a decyzję o nim podejmuje lekarz prowadzący leczenie przeciwnowotworowe. Przed rozpoczęciem drugiego leku należy upewnić się, że liczba neutrofili, płytek i limfocytów oraz aktywność aminotransferaz są akceptowalne. Przy merkaptopurynie i tioguaninie szczególnie istotne jest uwzględnienie niedoboru TPMT lub NUDT15, który zwielokrotnia ich mielotoksyczność. Przy kobimetynibie, trametynibie i binimetynibie należy zwrócić uwagę na objawy krwawienia, zwłaszcza gdy liczba płytek spada. Po kladrybinie i fludarabinie należy pamiętać o długotrwałej limfopenii i rozważyć profilaktykę zakażeń oportunistycznych zgodnie z lokalnymi zasadami. W razie istotnej cytopenii lub wzrostu aminotransferaz wstrzymuje się lub zmniejsza dawkę leku zgodnie z zasadami modyfikacji dawek obu preparatów.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko ciężkiej mielosupresji z zakażeniami, w tym oportunistycznymi, ryzyko krwawień przy małopłytkowości nałożonej na skłonność do krwotoków po inhibitorach MEK oraz ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Skutki narastają w ciągu tygodni leczenia, a limfopenia po kladrybinie i fludarabinie może utrzymywać się miesiącami.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Analogi puryn hamują syntezę DNA i silnie uszkadzają szpik, co powoduje neutropenię, małopłytkowość, niedokrwistość i głęboką limfopenię. Merkaptopuryna, tioguanina i klofarabina są ponadto hepatotoksyczne. Inhibitory kinazy MEK same mogą uszkadzać wątrobę, zwiększać skłonność do krwawień oraz powodować niedokrwistość i limfopenię. Działania te się sumują. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna, ponieważ analogi puryn nie są metabolizowane przez CYP3A4 i nie wpływają na metabolizm inhibitorów MEK.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki, limfocyty, hemoglobina) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
- AlAT, AspAT, bilirubina i fosfataza zasadowa
- objawy krwawienia
- objawy zakażenia i gorączka
- czynność nerek przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie
Kiedy ocena się zmienia
| eGFR ≤ 60analogi puryn | ryzyko rośnie | Fludarabina, kladrybina i klofarabina są w dużej mierze wydalane przez nerki. Przy upośledzonej czynności nerek kumulują się, co nasila mielosupresję i zwiększa ryzyko powikłań przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora MEK. Konieczne jest dostosowanie dawki analogu puryn i częstsza kontrola morfologii. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, bikalutamid, flutamid)+ Inhibitory kinazy BCR-ABL (np. dazatynib, imatynib, bosutynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora kinazy BCR-ABL połączenie wymaga ścisłego monitorowania EKG i skuteczności leczenia przeciwbiałaczkowego, a w miarę możliwości wyboru leków o najmniejszym potencjale interakcji.Jeśli przyjmujesz antyandrogen razem z lekiem na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że każdy z twoich lekarzy wie o obu lekach oraz zleca kontrolne EKG i badania krwi.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz antyandrogen razem z lekiem na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że każdy z twoich lekarzy wie o obu lekach oraz zleca kontrolne EKG i badania krwi.
Leki antyandrogenowe stosowane w raku prostaty, takie jak enzalutamid, apalutamid czy bikalutamid, razem z lekami na białaczkę, takimi jak imatynib, nilotynib czy dazatynib, mogą zaburzać rytm serca. Enzalutamid i apalutamid mogą też przyspieszać usuwanie leku na białaczkę z organizmu, przez co może on działać słabiej. Dlatego to połączenie wymaga regularnych badań, w tym EKG i badań krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca albo nierówne bicie serca
- zawroty głowy, uczucie zbliżającego się omdlenia lub omdlenie
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym
- nawrót objawów białaczki, np. narastające zmęczenie, łatwe siniaczenie, nawracające infekcje
- ChPL
- brak wzmianki
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora kinazy BCR-ABL połączenie wymaga ścisłego monitorowania EKG i skuteczności leczenia przeciwbiałaczkowego, a w miarę możliwości wyboru leków o najmniejszym potencjale interakcji. Enzalutamidu i apalutamidu należy unikać z imatynibem, dazatynibem, bosutynibem, nilotynibem i ponatynibem, a w raku prostaty rozważyć darolutamid, który nie jest istotnym induktorem enzymów. Jeśli połączenia z enzalutamidem lub apalutamidem nie da się uniknąć, decyzję o ewentualnej zmianie dawki inhibitora kinazy podejmuje hematolog na podstawie ChPL i odpowiedzi molekularnej. Po odstawieniu induktora dawkę trzeba ponownie ocenić. Przy nilotynibie, a także dazatynibie i bosutynibie, przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy wykonać EKG, wyrównać potas i magnez oraz unikać innych leków wydłużających QT. Przy flutamidzie i bikalutamidzie należy regularnie kontrolować próby wątrobowe.
Skutek kliniczny
Przy enzalutamidzie i apalutamidzie najważniejszym skutkiem jest spadek stężenia inhibitora kinazy BCR-ABL[1]. Grozi to utratą odpowiedzi molekularnej lub hematologicznej i zwiększa ryzyko rozwoju oporności białaczki. Po odstawieniu induktora stężenie inhibitora kinazy stopniowo rośnie w ciągu kilku tygodni, co może prowadzić do toksyczności, jeśli wcześniej zwiększono dawkę. Przy wszystkich parach istnieje ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, z częstoskurczem typu torsade de pointes włącznie. Ryzyko jest największe przy nilotynibie, hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca i podeszłym wieku. Przy flutamidzie i bikalutamidzie dochodzi ryzyko addycyjnego uszkodzenia wątroby.
Mechanizm
W tej klasie działają dwa mechanizmy o różnym zasięgu. Wspólne dla wszystkich par jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Terapia antyandrogenowa sama wydłuża QT, a inhibitory kinazy BCR-ABL wydłużają go w różnym stopniu – najsilniej nilotynib, wyraźnie także dazatynib i bosutynib, słabiej imatynib, ponatynib i asciminib. Drugi mechanizm dotyczy tylko enzalutamidu i apalutamidu. Są to silne induktory CYP3A4, a także innych enzymów i transporterów, więc obniżają stężenie inhibitorów kinazy BCR-ABL metabolizowanych głównie przez CYP3A4 – imatynibu, dazatynibu, bosutynibu, nilotynibu i ponatynibu. Asciminib jest metabolizowany również przez glukuronidację, dlatego indukcja wpływa na niego prawdopodobnie słabiej, ale danych jest mało. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie indukują w istotnym stopniu CYP3A4, więc w ich przypadku dominuje ryzyko wydłużenia QT. Flutamid i bikalutamid mogą dodatkowo nasilać hepatotoksyczność inhibitorów kinazy, zwłaszcza bosutynibu, nilotynibu, imatynibu i ponatynibu.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- odpowiedź molekularna (ilościowy transkrypt BCR-ABL) i morfologia krwi – szczególnie przy enzalutamidzie i apalutamidzie oraz po ich odstawieniu
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny – szczególnie przy flutamidzie i bikalutamidzie
- objawy kardiologiczne: kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu przy kontynuacji inhibitora kinazy BCR-ABLkolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Działanie indukujące enzalutamidu i apalutamidu ustępuje stopniowo w ciągu kilku tygodni po ich odstawieniu. Jeśli wcześniej zwiększono dawkę inhibitora kinazy, należy ją ponownie ocenić i monitorować toksyczność, w tym QTc, morfologię i próby wątrobowe. |
| Leczenie skojarzone przewlekłeczas leczenia · pacjent | inne zalecenie | Przy długotrwałym leczeniu skojarzonym EKG i elektrolity należy kontrolować okresowo, a nie tylko na początku. Kontrola jest szczególnie ważna po dołączeniu innych leków wydłużających QT lub obniżających potas, np. diuretyków. |
Źródła
- Morgans AK, Looney B, Mack J, Bianco J. Managing Drug Interactions with Enzalutamide in Patients with Prostate Cancer: A Podcast. Drug Saf. 2025;49(1):1-7. doi: 10.1007/s40264-025-01600-2. PMID: 40956486.
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. bikalutamid, flutamid, darolutamid)+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. olanzapina, kwetiapina, klozapina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem drugiego leku ocenić czynniki ryzyka wydłużenia QT, wykonać EKG i wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty blokujący męskie hormony razem z lekiem psychiatrycznym z tej grupy, powiedz o tym obu lekarzom, zrób EKG i nie zmieniaj dawek na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty blokujący męskie hormony razem z lekiem psychiatrycznym z tej grupy, powiedz o tym obu lekarzom, zrób EKG i nie zmieniaj dawek na własną rękę.
Leki na raka prostaty blokujące męskie hormony, takie jak bikalutamid, enzalutamid czy apalutamid, oraz niektóre leki psychiatryczne, takie jak kwetiapina, klozapina czy olanzapina, mogą razem zaburzać rytm serca. Enzalutamid i apalutamid mogą też sprawić, że kwetiapina i klozapina będą działać dużo słabiej, a po ich odstawieniu – silniej niż wcześniej. Enzalutamid lub apalutamid razem z klozapiną zwiększają też ryzyko drgawek.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy, zasłabnięcie lub omdlenie
- powrót objawów choroby psychicznej, np. niepokoju, bezsenności, omamów
- nadmierna senność lub spadki ciśnienia po odstawieniu leku na prostatę
- drgawki lub utrata przytomności
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem drugiego leku ocenić czynniki ryzyka wydłużenia QT, wykonać EKG i wyrównać stężenie potasu i magnezu. U chorych z wydłużonym QT, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT warto rozważyć neuroleptyk o mniejszym wpływie na QT i powtarzać EKG w trakcie leczenia. Enzalutamidu i apalutamidu najlepiej nie łączyć z kwetiapiną, a jeśli to konieczne, trzeba ocenić skuteczność leczenia psychiatrycznego i liczyć się z koniecznością zwiększenia dawki kwetiapiny oraz jej zmniejszenia po odstawieniu induktora. Przy klozapinie w skojarzeniu z enzalutamidem lub apalutamidem należy monitorować stężenie klozapiny i jej skuteczność, a u chorych z napadami drgawkowymi w wywiadzie rozważyć darolutamid lub inny antyandrogen niebędący induktorem. Przy flutamidzie z klozapiną należy kontrolować próby wątrobowe.
Skutek kliniczny
U wszystkich par rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca, które są częste u starszych mężczyzn leczonych z powodu raka prostaty. Przy enzalutamidzie lub apalutamidzie stężenie kwetiapiny może spaść tak bardzo, że lek przestaje kontrolować objawy psychotyczne, maniakalne lub depresyjne, a stężenie klozapiny może obniżyć się w stopniu klinicznie istotnym. Po odstawieniu induktora stężenie neuroleptyku stopniowo rośnie i przy zwiększonej wcześniej dawce może dojść do nadmiernej sedacji, niedociśnienia ortostatycznego lub toksyczności. Skojarzenie enzalutamidu lub apalutamidu z klozapiną zwiększa ryzyko napadów drgawkowych. Skojarzenie flutamidu z klozapiną zwiększa ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby.
Mechanizm
Mechanizmem wspólnym dla całej klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Terapia deprywacji androgenowej, w tym antyandrogeny, wydłuża QT, a neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w różnym stopniu – najsilniej kwetiapina i klozapina, słabiej olanzapina, asenapina i loksapina. Enzalutamid i apalutamid dodatkowo silnie indukują CYP3A4, co przyspiesza metabolizm kwetiapiny (głównie CYP3A4) i częściowo klozapiny (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i UGT1A4, dlatego indukcja CYP3A4 wpływa na nie słabo, choć apalutamid może nieco nasilać ich glukuronidację. Enzalutamid i apalutamid obniżają też próg drgawkowy, co sumuje się z działaniem prodrgawkowym klozapiny i w mniejszym stopniu pozostałych neuroleptyków. Flutamid i klozapina mogą ponadto addycyjnie uszkadzać wątrobę. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie są istotnymi induktorami enzymów, więc w ich przypadku dominuje ryzyko farmakodynamiczne.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed leczeniem i po zmianie dawki
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- skuteczność leczenia psychiatrycznego (nawrót objawów) przy enzalutamidzie lub apalutamidzie
- stężenie klozapiny w surowicy przy włączaniu i odstawianiu enzalutamidu lub apalutamidu
- objawy nadmiernej sedacji i niedociśnienia po odstawieniu induktora
- próby wątrobowe przy flutamidzie z klozapiną
- napady drgawkowe przy klozapinie z enzalutamidem lub apalutamidem
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta na kwetiapinie lub klozapiniekolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie kwetiapiny lub klozapiny rośnie. Jeśli dawkę neuroleptyku wcześniej zwiększono, należy ją stopniowo zmniejszać i monitorować sedację, ciśnienie tętnicze oraz stężenie klozapiny. |
| Wziewna (loksapina)droga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko maleje | Loksapina podana jednorazowo wziewnie w ostrym pobudzeniu ma krótkotrwałe działanie i mniejsze znaczenie dla interakcji zależnych od indukcji enzymów. Ryzyko wydłużenia QT należy jednak ocenić jak przy każdym neuroleptyku. |
| Podeszły wiek z chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymiwiek · pacjent | ryzyko rośnie | U starszych pacjentów z niewydolnością serca, bradykardią, hipokaliemią, hipomagnezemią lub przyjmujących leki moczopędne i inne leki wydłużające QT ryzyko arytmii jest największe. Wymagane jest EKG przed leczeniem i w jego trakcie oraz wybór neuroleptyku o najmniejszym wpływie na QT. |
| Duża dawka kwetiapiny lub klozapinydawka · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko rośnie | Wpływ kwetiapiny i klozapiny na QT oraz działanie prodrgawkowe klozapiny zależą od dawki. Przy dużych dawkach skojarzenie z antyandrogenem wymaga ściślejszego monitorowania EKG, a przy enzalutamidzie lub apalutamidzie także oceny ryzyka drgawek. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Inhibitory czynnika Xa (np. rywaroksaban, apiksaban, edoksaban) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora czynnika Xa należy sprawdzić, czy antyandrogen jest silnym induktorem enzymów, i w takim przypadku unikać tego połączenia albo, gdy jest ono konieczne, ściśle obserwować pacjenta pod kątem powikłań zakrzepowych.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z tej grupy razem z lekiem przeciwzakrzepowym, upewnij się, że lekarz prowadzący leczenie przeciwzakrzepowe o tym wie, i nie zmieniaj ani nie odstawiaj żadnego z tych leków na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z tej grupy razem z lekiem przeciwzakrzepowym, upewnij się, że lekarz prowadzący leczenie przeciwzakrzepowe o tym wie, i nie zmieniaj ani nie odstawiaj żadnego z tych leków na własną rękę.
Niektóre leki na raka prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają usuwanie z organizmu leków przeciwzakrzepowych, na przykład rywaroksabanu i apiksabanu. Lek przeciwzakrzepowy może wtedy działać słabiej i gorzej chronić przed zakrzepami oraz udarem. Inne leki z tej grupy, takie jak bikalutamid, flutamid czy darolutamid, nie mają takiego działania. Lekarz może zdecydować o zmianie leku przeciwzakrzepowego na zastrzyki.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- obrzęk, ból lub zaczerwienienie łydki albo całej nogi
- nagła duszność, ból w klatce piersiowej lub kaszel z krwią
- nagłe osłabienie lub drętwienie jednej strony ciała, opadnięty kącik ust albo trudności z mówieniem
- nietypowe krwawienia, krew w moczu lub stolcu, czarne stolce albo duże siniaki
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora czynnika Xa należy sprawdzić, czy antyandrogen jest silnym induktorem enzymów, i w takim przypadku unikać tego połączenia albo, gdy jest ono konieczne, ściśle obserwować pacjenta pod kątem powikłań zakrzepowych. Dotyczy to przede wszystkim enzalutamidu i apalutamidu w skojarzeniu z rywaroksabanem lub apiksabanem, a w mniejszym stopniu z edoksabanem. Preferowaną opcją jest zmiana leku przeciwkrzepliwego na heparynę drobnocząsteczkową, co jest zgodne także z leczeniem zakrzepicy w chorobie nowotworowej. Nie należy samodzielnie zwiększać dawki inhibitora czynnika Xa, ponieważ takie postępowanie nie zostało zweryfikowane. Jeśli onkolog dopuszcza zmianę antyandrogenu, alternatywą jest darolutamid. Przy odstawianiu enzalutamidu lub apalutamidu trzeba pamiętać, że efekt indukcji wygasa stopniowo przez kilka tygodni.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia inhibitora czynnika Xa może osłabić ochronę przeciwzakrzepową i zwiększyć ryzyko udaru niedokrwiennego, zatorowości systemowej oraz nawrotu zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Ryzyko jest szczególnie istotne u chorych na raka prostaty, u których ryzyko zakrzepowe jest już podwyższone. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie leku przeciwkrzepliwego rośnie, co może zwiększyć ryzyko krwawienia, jeśli wcześniej modyfikowano leczenie.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4, a apalutamid dodatkowo słabo indukuje glikoproteinę P. Przyspieszają w ten sposób metabolizm i eliminację rywaroksabanu i apiksabanu, co obniża ich stężenie we krwi. Edoksaban jest metabolizowany przez CYP3A4 w niewielkim stopniu i zależy głównie od glikoproteiny P, dlatego spadek jego stężenia jest prawdopodobnie mniejszy, ale przy apalutamidzie nie można go wykluczyć. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy antyandrogenów – bikalutamid, flutamid i darolutamid nie mają silnego działania indukującego.
Monitorować
- objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
- objawy udaru niedokrwiennego i przemijającego niedokrwienia mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków
- objawy krwawienia po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
- czynność nerek i parametry morfologii krwi
- w wybranych sytuacjach oznaczenie aktywności przeciw czynnikowi Xa testem kalibrowanym dla danego leku
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta już leczonego inhibitorem czynnika Xakolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Spadek stężenia inhibitora czynnika Xa narasta stopniowo w ciągu pierwszych tygodni po włączeniu induktora, dlatego decyzję o zmianie leczenia przeciwkrzepliwego najlepiej podjąć przed rozpoczęciem terapii antyandrogenowej. |
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu w trakcie leczenia inhibitorem czynnika Xakolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Po odstawieniu induktora jego efekt wygasa stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora czynnika Xa wraca do zwykłego poziomu, dlatego jeśli wcześniej modyfikowano leczenie przeciwkrzepliwe, należy je ponownie ocenić i obserwować pacjenta pod kątem krwawień. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. bikalutamid, flutamid, darolutamid)+ Przeciwpsychotyczne pochodne indolu (np. lurazydon, zyprazydon, sertindol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i przeciwpsychotycznej pochodnej indolu należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić ryzyko wydłużenia odstępu QT, wykonać EKG i wyrównać stężenie potasu i magnezu, a w trakcie terapii okresowo kontrolować EKG.Jeśli przyjmujesz lek blokujący męskie hormony razem z lekiem przeciwpsychotycznym z tej grupy, powiedz o tym lekarzowi, regularnie rób EKG i badania krwi i nie zmieniaj dawek na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek blokujący męskie hormony razem z lekiem przeciwpsychotycznym z tej grupy, powiedz o tym lekarzowi, regularnie rób EKG i badania krwi i nie zmieniaj dawek na własną rękę.
Leki na raka prostaty blokujące działanie męskich hormonów, takie jak enzalutamid, bikalutamid czy apalutamid, oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne, takie jak zyprazydon, lurazydon czy sertindol, mogą wpływać na rytm serca. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnych zaburzeń rytmu. Enzalutamid i apalutamid mogą dodatkowo osłabić działanie leków przeciwpsychotycznych, szczególnie lurazydonu, przez co objawy choroby mogą wrócić.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy, uczucie zbliżającego się omdlenia lub utrata przytomności
- duszność albo ból w klatce piersiowej
- powrót lub nasilenie objawów choroby psychicznej, na przykład niepokoju, bezsenności, omamów lub zmian nastroju
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i przeciwpsychotycznej pochodnej indolu należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić ryzyko wydłużenia odstępu QT, wykonać EKG i wyrównać stężenie potasu i magnezu, a w trakcie terapii okresowo kontrolować EKG. Należy unikać łączenia lurazydonu z enzalutamidem lub apalutamidem, ponieważ silna indukcja CYP3A4 czyni lurazydon nieskutecznym. Sertindolu nie należy łączyć z lekami istotnie wydłużającymi odstęp QT, dlatego u pacjenta leczonego antyandrogenem lepiej wybrać inny lek przeciwpsychotyczny. Przy zyprazydonie stosowanym z enzalutamidem lub apalutamidem należy kontrolować skuteczność przeciwpsychotyczną i liczyć się z koniecznością modyfikacji leczenia. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu działanie indukujące wygasa stopniowo przez kilka tygodni, dlatego w tym okresie należy obserwować pacjenta pod kątem nasilenia działań niepożądanych leku przeciwpsychotycznego.
Skutek kliniczny
Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie dochodzi do istotnego spadku stężenia lurazydonu, a także sertindolu i zyprazydonu, co może prowadzić do nawrotu objawów psychotycznych lub zaostrzenia choroby afektywnej dwubiegunowej. Odstawienie induktora powoduje stopniowy wzrost stężenia leku przeciwpsychotycznego i ryzyko działań niepożądanych.
Mechanizm
Wspólnym elementem całej klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Terapia deprywacji androgenowej, w tym leczenie antyandrogenami, może wydłużać odstęp QT, a przeciwpsychotyczne pochodne indolu same wydłużają QT – najsilniej sertindol, wyraźnie zyprazydon, a najsłabiej lurazydon. Dodatkowo enzalutamid i apalutamid jako silne induktory CYP3A4 przyspieszają metabolizm lurazydonu i sertindolu oraz częściowo zyprazydonu, który jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową. Darolutamid jest jedynie słabym induktorem CYP3A4, a bikalutamid słabo hamuje CYP3A4, co może nieznacznie zwiększać stężenie leków przeciwpsychotycznych metabolizowanych przez ten enzym. Flutamid nie wpływa istotnie na metabolizm leków grupy B. Interakcja farmakodynamiczna dotyczy wszystkich leków obu grup, a farmakokinetyczna dotyczy głównie połączeń z enzalutamidem i apalutamidem.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- skuteczność leczenia przeciwpsychotycznego i objawy nawrotu choroby psychicznej
- objawy kardiologiczne – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
- działania niepożądane leku przeciwpsychotycznego po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta stabilnie leczonego lekiem przeciwpsychotycznymkolejność włączenia · antyandrogeny | ryzyko rośnie | Dotyczy enzalutamidu i apalutamidu. Indukcja CYP3A4 narasta stopniowo przez kilka tygodni, co może doprowadzić do utraty kontroli objawów psychotycznych. W przypadku lurazydonu połączenie jest przeciwwskazane i należy zmienić lek przeciwpsychotyczny przed rozpoczęciem leczenia antyandrogenem. |
| Kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamiduodstep · antyandrogeny | inne zalecenie | Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu efekt indukujący wygasa stopniowo. Jeśli dawkę leku przeciwpsychotycznego zwiększono z powodu indukcji, należy ją w tym czasie stopniowo zmniejszać i obserwować pacjenta pod kątem działań niepożądanych, w tym wydłużenia QT. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. U pacjentów z otępieniem leki przeciwpsychotyczne dodatkowo zwiększają śmiertelność. Wymagana jest szczególnie ścisła kontrola EKG i elektrolitów. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, bikalutamid, flutamid)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora kinazy ALK połączenie trzeba uzgodnić z onkologami prowadzącymi oba nowotwory, a przed włączeniem i w trakcie leczenia kontrolować EKG, elektrolity i próby wątrobowe.Jeśli bierzesz jednocześnie lek na raka prostaty hamujący męskie hormony i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, nie zmieniaj dawek ani nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę i upewnij się, że każdy z twoich lekarzy wie o obu lekach.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli bierzesz jednocześnie lek na raka prostaty hamujący męskie hormony i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, nie zmieniaj dawek ani nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę i upewnij się, że każdy z twoich lekarzy wie o obu lekach.
Leki hamujące działanie męskich hormonów stosowane w raku prostaty, takie jak enzalutamid czy apalutamid, mogą przyspieszać rozkład niektórych leków na raka płuca, na przykład lorlatynibu, kryzotynibu czy cerytynibu. Lek na raka płuca może wtedy działać słabiej. Oba rodzaje leków mogą też wpływać na rytm serca i obciążać wątrobę. Dlatego takie połączenie wymaga starannego zaplanowania przez lekarzy i regularnych badań.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- omdlenie, zasłabnięcie albo silne zawroty głowy
- bardzo wolne tętno lub nagła duszność
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- ciemny mocz albo jasny stolec
- ból pod prawym żebrem, nudności i brak apetytu
- nasilenie objawów choroby, na przykład nowy kaszel, ból głowy lub zaburzenia widzenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora kinazy ALK połączenie trzeba uzgodnić z onkologami prowadzącymi oba nowotwory, a przed włączeniem i w trakcie leczenia kontrolować EKG, elektrolity i próby wątrobowe. Skojarzenia enzalutamidu lub apalutamidu z kryzotynibem, cerytynibem, brygatynibem lub lorlatynibem należy unikać. Lorlatynibu nie łączy się z silnymi induktorami CYP3A4, co ChPL ujmuje jako przeciwwskazanie. Jeśli antyandrogen jest konieczny, rozważ darolutamid lub bikalutamid, a jeśli trzeba utrzymać enzalutamid lub apalutamid, rozważ zamianę inhibitora ALK na alektynib. Przy kryzotynibie i cerytynibie unikaj innych leków wydłużających QT i wyrównaj stężenia potasu i magnezu. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja wygasa stopniowo przez kilka tygodni, więc wcześniej zwiększoną dawkę inhibitora ALK trzeba wtedy ponownie ocenić.
Skutek kliniczny
Przy enzalutamidzie lub apalutamidzie najważniejsze jest ryzyko zbyt niskiego stężenia inhibitora ALK i progresji raka płuca, w tym przerzutów do mózgu. Przy lorlatynibie dochodzi ryzyko uszkodzenia wątroby. Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta z dawką inhibitora ALK zwiększoną z powodu indukcji grozi z kolei objawami toksyczności. Niezależnie od rodzaju antyandrogenu połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT, zaburzeń rytmu i bradykardii, a przy flutamidzie, bikalutamidzie, cerytynibie i kryzotynibie także uszkodzenia wątroby. Jednoczesne leczenie dwóch nowotworów tymi lekami zdarza się rzadko, dlatego każde takie skojarzenie wymaga indywidualnej oceny onkologicznej.
Mechanizm
Główny mechanizm dotyczy enzalutamidu i apalutamidu. Są to silne induktory CYP3A4, a apalutamid indukuje także glikoproteinę P. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi może spaść na tyle, że leczenie raka płuca traci skuteczność. Przy lorlatynibie skojarzenie z silnymi induktorami CYP3A4 wiązało się dodatkowo ze wzrostem aktywności aminotransferaz. Odwrotny, słabszy kierunek dotyczy cerytynibu i kryzotynibu, które hamują CYP3A4 i mogą podwyższać stężenie antyandrogenów metabolizowanych tym szlakiem. Wspólny dla całej klasy jest składnik farmakodynamiczny. Leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, a kryzotynib i cerytynib także wydłużają QT i zwalniają rytm serca. Brygatynib i alektynib powodują bradykardię, a lorlatynib może wydłużać odstęp PR. Flutamid, bikalutamid, cerytynib, kryzotynib i alektynib mogą uszkadzać wątrobę, więc działania hepatotoksyczne się sumują.
Monitorować
- EKG przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia – odstęp QTc, odstęp PR i częstość rytmu serca
- Stężenie potasu i magnezu we krwi
- Próby wątrobowe – ALT, AST i bilirubina, częściej na początku leczenia i przy flutamidzie, bikalutamidzie, cerytynibie lub kryzotynibie
- Tętno i ciśnienie tętnicze
- Odpowiedź na leczenie raka płuca w badaniach obrazowych, w tym ocena ośrodkowego układu nerwowego
- Kontrola PSA przy leczeniu raka prostaty, zwłaszcza przy darolutamidzie łączonym z lorlatynibem
Kiedy ocena się zmienia
| Enzalutamid lub apalutamid włączany do trwającego leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Indukcja CYP3A4 narasta przez kilka tygodni, więc spadek stężenia kryzotynibu, cerytynibu, brygatynibu lub lorlatynibu i utrata skuteczności mogą ujawnić się z opóźnieniem. Przed włączeniem rozważ darolutamid lub bikalutamid albo zamianę inhibitora ALK na alektynib. Przy lorlatynibie to skojarzenie jest przeciwwskazane. |
| Kilka tygodni od odstawienia enzalutamidu lub apalutamiduodstep · antyandrogeny | inne zalecenie | Po odstawieniu induktora aktywność CYP3A4 wraca do normy stopniowo. Jeśli dawkę inhibitora ALK wcześniej zwiększono, trzeba ją ponownie ocenić, bo jego stężenie może wzrosnąć i spowodować toksyczność, w tym wydłużenie QT i uszkodzenie wątroby. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Inhibitory proteasomu (np. bortezomib, iksazomib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora proteasomu należy sprawdzić, czy antyandrogen jest silnym induktorem CYP3A4, a inhibitor proteasomu jest metabolizowany przez CYP3A4, i w takim przypadku unikać tego połączenia.Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy na raka prostaty i jednocześnie leczysz się inhibitorem proteasomu, powiedz o obu lekach każdemu lekarzowi prowadzącemu i nie zmieniaj samodzielnie dawek.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy na raka prostaty i jednocześnie leczysz się inhibitorem proteasomu, powiedz o obu lekach każdemu lekarzowi prowadzącemu i nie zmieniaj samodzielnie dawek.
Niektóre leki na raka prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na szpiczaka, takich jak bortezomib i iksazomib. Przez to lek na szpiczaka może działać słabiej. Inne leki z tych grup, na przykład darolutamid, bikalutamid czy karfilzomib, nie wchodzą w to połączenie. Jeśli lekarz odstawi lek na prostatę, przez kilka tygodni działanie leku na szpiczaka może się zmieniać.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilający się ból kości
- narastające zmęczenie i osłabienie
- częstsze infekcje
- mrowienie, drętwienie lub pieczenie dłoni i stóp
- nowe siniaki, krwawienia z nosa lub dziąseł
- uporczywa biegunka
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora proteasomu należy sprawdzić, czy antyandrogen jest silnym induktorem CYP3A4, a inhibitor proteasomu jest metabolizowany przez CYP3A4, i w takim przypadku unikać tego połączenia. Dotyczy to par enzalutamidu lub apalutamidu z bortezomibem lub iksazomibem, dla których charakterystyki produktów leczniczych zalecają unikanie silnych induktorów CYP3A4. Jeśli leczenie raka gruczołu krokowego na to pozwala, onkolog może rozważyć darolutamid, a hematolog karfilzomib, które nie wchodzą w tę interakcję. Gdy połączenia nie da się uniknąć, należy ściśle monitorować odpowiedź na leczenie hematologiczne, a o ewentualnej modyfikacji dawki decyduje lekarz prowadzący. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu trzeba pamiętać, że efekt indukcji utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężeń bortezomibu lub iksazomibu może zmniejszyć skuteczność leczenia szpiczaka plazmocytowego lub amyloidozy AL i sprzyjać progresji choroby. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja stopniowo wygasa, a ekspozycja na inhibitor proteasomu wraca do wyjściowej, co przy wcześniej zwiększonej dawce może nasilić toksyczność, zwłaszcza neuropatię obwodową, małopłytkowość i biegunkę.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 (a także innych enzymów, m.in. CYP2C19). Bortezomib i iksazomib są w istotnym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, dlatego indukcja enzymu przyspiesza ich eliminację i obniża ekspozycję ogólnoustrojową. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy bikalutamidu, flutamidu i darolutamidu (brak silnej indukcji CYP3A4) ani karfilzomibu (metabolizm niezależny od CYP).
Monitorować
- markery odpowiedzi w szpiczaku (białko monoklonalne, wolne łańcuchy lekkie w surowicy)
- objawy progresji choroby hematologicznej
- morfologia krwi z liczbą płytek, zwłaszcza po odstawieniu induktora
- objawy neuropatii obwodowej i biegunki po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia enzalutamidu lub apalutamiduodstep · antyandrogeny | inne zalecenie | Indukcja CYP3A4 wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu. W tym okresie ekspozycja na bortezomib lub iksazomib rośnie, dlatego trzeba monitorować toksyczność, a jeśli dawkę inhibitora proteasomu wcześniej zwiększono, lekarz powinien rozważyć powrót do dawki standardowej. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
- Korzystna interakcjaPołączenie celowe
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.