Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest słabsze działanie selumetynibu i brak kontroli choroby nowotworowej. Należy oczekiwać, że indukcja przez dabrafenib zmniejszy ekspozycję na selumetynib i jego skuteczność^[2]. Jednocześnie skojarzenie inhibitora BRAF z inhibitorem MEK może sumować działania niepożądane obu leków, a dla tej pary nie ma ustalonego bezpiecznego schematu dawkowania.

Mechanizm

Dabrafenib może zmniejszać stężenie selumetynibu, bo indukuje enzymy, które go metabolizują. Dabrafenib zwiększa syntezę CYP3A4 i enzymów z rodziny CYP2C, w tym CYP2C19, a przy podawaniu w dawkach wielokrotnych zmniejszał AUC midazolamu o 65%, co odpowiada umiarkowanemu induktorowi CYP3A4^[2]. Ekspozycja na selumetynib zależy od CYP3A4 i CYP2C19, a silny induktor CYP3A4 zmniejszał jego AUC o 51% i Cmax o 26%^[1]. Oba leki hamują ten sam szlak sygnałowy MAPK na różnych poziomach, więc ich działania niepożądane mogą się nakładać.

Monitorować

• odpowiedź guza w badaniach obrazowych
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• badanie okulistyczne
• aktywność ALT i AST
• aktywność CK
• temperatura ciała i gorączka
• zmiany skórne

Bezpieczniejsze alternatywy

trametynib

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na selumetynib zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, zwłaszcza dolegliwości żołądkowo-jelitowych, zmian skórnych, zaburzeń widzenia, wzrostu CPK i aminotransferaz oraz zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Biegunka i hepatotoksyczność występują również przy tukatynibie, co może nasilać te objawy.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A działającym przez inaktywację enzymu zależną od metabolizmu, a selumetynib jest metabolizowany między innymi przez CYP3A4.^[2] Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększał AUC selumetynibu o 49%, a Cmax o 19%, i podobnego wzrostu ekspozycji należy się spodziewać przy tukatynibie.^[1] Dodatkowo substancja pomocnicza kapsułek selumetynibu (TPGS) hamuje P-gp in vitro, a tukatynib jest substratem P-gp, więc nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu stężenia tukatynibu.^[1]

Monitorować

• biegunka i wymioty
• zmiany skórne i zanokcica
• zaburzenia widzenia
• aminotransferazy i bilirubina
• CPK
• frakcja wyrzutowa lewej komory

Bezpieczniejsze alternatywy

mirdametynib

Skutek kliniczny

Większe stężenie selumetynibu może nasilić jego działania niepożądane, zwłaszcza wysypkę, biegunkę, zmiany w wątrobie, wzrost CK oraz zaburzenia widzenia i czynności lewej komory. Ewentualny wzrost stężenia cyklosporyny zwiększa ryzyko nefrotoksyczności i nadciśnienia.

Mechanizm

Cyklosporyna hamuje CYP3A4 i P-gp, a selumetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego ekspozycja może wzrosnąć. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 zwiększają AUC selumetynibu o około 30–53%^[1]. Dodatkowo substancja pomocnicza kapsułek selumetynibu (TPGS) hamuje P-gp in vitro, co teoretycznie może podnieść stężenie cyklosporyny jako substratu P-gp^[1].

Monitorować

• działania niepożądane selumetynibu (skóra, biegunka, wzrok)
• próby wątrobowe
• CK
• frakcja wyrzutowa lewej komory
• minimalne stężenie cyklosporyny we krwi
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

takrolimus

Skutek kliniczny

Spodziewane jest zmniejszenie stężenia selumetynibu i ryzyko słabszej odpowiedzi na leczenie nerwiakowłókniaków splotowatych. Bezpośrednich badań tego połączenia nie przeprowadzono. Badania interakcji obu leków wykonano wyłącznie u dorosłych^[2][1], a selumetynib stosuje się głównie u dzieci.

Mechanizm

Eslikarbazepina w warunkach in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie z udziałem CYP3A4 i może indukować sprzęganie z kwasem glukuronowym^[2]. Siła tej indukcji jest istotna klinicznie – narażenie na symwastatynę zmniejszało się średnio o 50%^[2]. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4, a induktory tego enzymu obniżają jego stężenie – silny induktor zmniejszał AUC selumetynibu o 51%^[1]. Selumetynibu nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4^[1]. Hamowanie CYP2C19 przez duże dawki eslikarbazepiny^[2] może częściowo zmniejszać ten efekt, ale nie można przewidzieć, w jakim stopniu.

Monitorować

• odpowiedź guza w badaniach obrazowych
• kontrola napadów padaczkowych po zmianie leczenia przeciwpadaczkowego
• działania niepożądane selumetynibu po odstawieniu eslikarbazepiny

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamid

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się wzrostu ekspozycji na selumetynib i nasilenia jego działań niepożądanych, zwłaszcza skórnych, żołądkowo-jelitowych, mięśniowych, sercowych i okulistycznych. Selumetynib nie wpływa w istotny sposób na metabolizm fluwoksaminy.

Mechanizm

Fluwoksamina silnie hamuje CYP2C19 i w mniejszym stopniu CYP3A4^[2]. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19, a inhibitory tych izoenzymów zwiększają jego stężenie w osoczu^[1]. Flukonazol, który podobnie jak fluwoksamina silnie hamuje CYP2C19 i umiarkowanie CYP3A4, zwiększał AUC selumetynibu o 53%, a Cmax o 26% u zdrowych dorosłych^[1].

Monitorować

• zmiany skórne, w tym wysypka trądzikopodobna i zanokcica
• biegunka, nudności, wymioty
• aktywność CK i dolegliwości mięśniowe
• frakcja wyrzutowa lewej komory
• zaburzenia widzenia
• obrzęki

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytalopram

Skutek kliniczny

Nadmiar witaminy E może zaburzać krzepnięcie krwi i zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe.^[1]

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E w postaci substancji pomocniczej TPGS, więc dodatkowa suplementacja tokoferolu zwiększa łączną podaż witaminy E.^[1] Witamina E może działać antagonistycznie do witaminy K, zwłaszcza u osób przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe.^[2]

Monitorować

• parametry krzepnięcia (np. INR, czas protrombinowy) – częściej u pacjentów na lekach przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych
• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z nosa i dziąseł, krew w moczu lub stolcu)

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na selumetynib może osłabić jego skuteczność w leczeniu nerwiakowłókniaków splotowatych. Z silnymi induktorami CYP3A4, w tym z zielem dziurawca, należy unikać łączenia selumetynibu^[1].

Mechanizm

Ziele dziurawca jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm selumetynibu, który jest substratem tego enzymu. Systematyczne przyjmowanie dziurawca aktywuje cytochrom P450 i może osłabiać działanie innych leków^[2]. Silny induktor CYP3A4 (ryfampicyna 600 mg na dobę przez 8 dni) zmniejszał AUC selumetynibu o 51%, a C max o 26%^[1].

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na selumetynib (wielkość zmian, objawy) u pacjenta, który przyjmował dziurawiec
• wywiad dotyczący ziół i suplementów przy każdej realizacji recepty

Bezpieczniejsze alternatywy

melisamięta pieprzowa

Skutek kliniczny

Przy ogólnoustrojowym stosowaniu chloramfenikolu należy spodziewać się wzrostu ekspozycji na selumetynib i nasilenia jego działań niepożądanych, takich jak zmiany skórne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wzrost aktywności aminotransferaz i kinazy kreatynowej. Możliwe jest też nasilenie uszkodzenia wątroby i skłonności do krwawień.

Mechanizm

Chloramfenikol podany ogólnie hamuje enzymy mikrosomalne wątroby, w tym CYP3A4 i CYP2C19, przez co nasila i przedłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[2]. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19, a umiarkowany inhibitor CYP3A4 i silny inhibitor CYP2C19 (flukonazol) zwiększał jego AUC o 53%, a Cmax o 26%^[1]. Dochodzi do tego możliwe sumowanie hepatotoksyczności oraz zaburzeń krzepnięcia, bo chloramfenikol upośledza syntezę witaminy K^[2], a kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E (TPGS), która może wpływać na krzepliwość^[1]. Chloramfenikol stosowany miejscowo na skórę lub do oka nie osiąga stężeń, które istotnie hamowałyby metabolizm selumetynibu.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• morfologia krwi
• czas protrombinowy/INR przy jednoczesnych lekach przeciwzakrzepowych
• kinaza kreatynowa
• zmiany skórne i objawy żołądkowo-jelitowe

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymcefuroksymcefaleksyna

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działania przeciwzakrzepowego heparyny i większe ryzyko krwawień, zwłaszcza przy heparynie podawanej we wstrzyknięciach lub wlewie. U pacjentów przyjmujących selumetynib z lekami przeciwzakrzepowymi parametry krzepliwości ocenia się częściej^[1].

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą TPGS^[1]. Witamina E może osłabiać krzepnięcie krwi, więc jej działanie sumuje się z przeciwzakrzepowym działaniem heparyny. Nie opisano wpływu selumetynibu na farmakokinetykę heparyny ani odwrotnie.

Monitorować

• parametry krzepliwości (np. APTT przy heparynie niefrakcjonowanej) oznaczane częściej niż zwykle
• liczba płytek krwi
• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł, nosa, krew w moczu lub stolcu)

Skutek kliniczny

Możliwe jest umiarkowane zmniejszenie stężenia i skuteczności selumetynibu. Bardziej prawdopodobne klinicznie jest nasilenie biegunki, wymiotów i uszkodzenia wątroby. Silna biegunka lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, które zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek podczas leczenia deferazyroksem.

Mechanizm

Selumetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Deferazyroks słabo indukuje CYP3A4 i zmniejszył ekspozycję na midazolam o 17%, a w warunkach klinicznych efekt ten może być silniejszy.^[1] Deferazyroks hamuje też CYP1A2, który ma niewielki udział w przemianach selumetynibu, więc wypadkowy wpływ na stężenie selumetynibu jest trudny do przewidzenia. Oba leki często wywołują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka, nudności i wymioty, oraz zwiększają aktywność aminotransferaz, co sumuje ryzyko toksyczności żołądkowo-jelitowej i wątrobowej.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• stężenie kreatyniny w surowicy
• biegunka, wymioty i stan nawodnienia
• odpowiedź kliniczna na selumetynib

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksamina

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka krwawień, od siniaków i krwawień z nosa lub dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą, a witamina E hamuje agregację płytek i może nasilać skłonność do krwawień u osób przyjmujących leki przeciwpłytkowe.^[1] Prasugrel nieodwracalnie blokuje receptor P2Y12 na płytkach krwi, więc oba działania się sumują. Interakcji farmakokinetycznej o znaczeniu klinicznym się nie oczekuje, bo prasugrel jest aktywowany głównie przez CYP3A4 i CYP2B6, a selumetynib nie jest silnym inhibitorem ani induktorem tych enzymów.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienia z nosa i dziąseł, krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce)
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny przy podejrzeniu krwawienia

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka krwawień, szczególnie gdy antytrombina jest podawana razem z heparyną, która znacznie potęguje jej działanie przeciwkrzepliwe.^[2] Brak opisanych przypadków klinicznych dla tego połączenia.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą TPGS, która może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych.^[1] Antytrombina jest naturalnym inhibitorem krzepnięcia, a jej podanie hamuje trombinę i czynnik Xa, więc oba wpływy sumują się w kierunku zmniejszenia krzepliwości krwi.

Monitorować

• parametry krzepnięcia (aPTT, aktywność antytrombiny)
• objawy krwawienia z błon śluzowych, skóry i przewodu pokarmowego
• morfologia krwi z liczbą płytek

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie skłonności do krwawień i siniaków, zwłaszcza gdy pacjent przyjmuje też inne leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe. Ewentualny wzrost stężenia selumetynibu może nasilać jego działania niepożądane.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E w postaci TPGS, która może osłabiać krzepnięcie krwi. U osób przyjmujących leki przeciwpłytkowe parametry krzepliwości ocenia się częściej^[1]. Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym^[2], więc oba działania mogą się sumować. Dodatkowo cylostazol słabo hamuje CYP3A4 – zwiększa AUC lowastatyny o 70%^[2] – a selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19^[1]. Teoretycznie ekspozycja na selumetynib może więc nieznacznie wzrosnąć, ale nie potwierdzono tego w badaniach.

Monitorować

• parametry krzepliwości i czas krwawienia
• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł lub nosa, krew w moczu lub stolcu)
• działania niepożądane selumetynibu
• objawy niewydolności serca (duszność, obrzęki)

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka krwawień i zaburzeń krzepnięcia w wyniku sumowania działania klopidogrelu i witaminy E zawartej w kapsułkach selumetynibu.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą (TPGS), która może nasilać skłonność do krwawień u pacjentów przyjmujących leki przeciwpłytkowe.^[1] Klopidogrel hamuje agregację płytek, a w skojarzeniu z innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko krwawienia jego działanie sumuje się z nimi.^[2] Brak danych o istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami.

Monitorować

• parametry krzepliwości częściej niż zwykle
• objawy krwawienia (krwawienia z nosa i dziąseł, siniaki, smoliste stolce, krwiomocz)
• stosowanie suplementów z witaminą E
• leki na zgagę dostępne bez recepty (omeprazol, ezomeprazol)

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka krwawień, szczególnie przy lecznniczych dawkach dalteparyny lub dodatkowej suplementacji witaminy E.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E w postaci substancji pomocniczej TPGS, która może osłabiać krzepnięcie i sumować się z działaniem przeciwzakrzepowym dalteparyny.^[1] Działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny nasilają leki wpływające na hemostazę oraz leki cytostatyczne.^[2] Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ dalteparyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4 ani CYP2C19 i nie jest substratem OAT3 ani P-gp.

Monitorować

• parametry krzepliwości (przy heparynie drobnocząsteczkowej w razie potrzeby aktywność anty-Xa)
• morfologia krwi z liczbą płytek
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka krwawienia wskutek sumowania działania witaminy E z działaniem przeciwzakrzepowym edoksabanu oraz potencjalnego wzrostu ekspozycji na edoksaban. Wielkość efektu farmakokinetycznego nie została zbadana.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E w postaci substancji pomocniczej TPGS, która może nasilać skłonność do krwawień u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.^[1] TPGS hamuje P-gp w warunkach in vitro i nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substratami P-gp.^[1] Edoksaban jest substratem P-gp, a inhibitory tego transportera zwiększają jego stężenie w osoczu.^[2]

Monitorować

• parametry krzepliwości częściej niż zwykle
• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł lub nosa, krew w moczu lub stolcu)
• morfologia krwi przy podejrzeniu krwawienia

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko hepatotoksyczności z podwyższeniem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Możliwe jest też obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory, nasilona biegunka z zaburzeniami elektrolitowymi, nasilona toksyczność skórna i krwawienia. Zmiany farmakokinetyczne są prawdopodobnie umiarkowane, ale mogą dodatkowo nasilać toksyczność obu leków.

Mechanizm

Główne ryzyko połączenia wynika z sumowania działań niepożądanych obu inhibitorów kinaz. Oba leki mogą uszkadzać wątrobę, zmniejszać frakcję wyrzutową lewej komory, powodować biegunkę i zmiany skórne. Pazopanib zwiększa ponadto ryzyko krwawień, a witamina E zawarta w kapsułkach selumetynibu może nasilać skłonność do krwawień. Pazopanib może hamować P-gp i BCRP w przewodzie pokarmowym, dlatego przy jego łączeniu z doustnymi substratami tych białek zaleca się ostrożność^[2]. Pazopanib słabo hamuje CYP3A4 – zwiększał AUC i Cmax midazolamu o około 30%^[2]. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19, a unikania wymagają silne i umiarkowane inhibitory tych izoenzymów^[1]. Słaby inhibitor, jakim jest pazopanib, może więc najwyżej umiarkowanie zwiększyć ekspozycję na selumetynib. Pazopanib jest substratem P-gp^[2]. Substancja pomocnicza kapsułek selumetynibu (TPGS) hamuje P-gp in vitro i nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z substratami P-gp^[1]. Może to zwiększać wchłanianie pazopanibu.

Monitorować

• AlAT, AspAT i bilirubina
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• ciśnienie tętnicze
• biegunka, odwodnienie i elektrolity
• zmiany skórne
• objawy krwawienia i parametry krzepnięcia

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka krwawienia wskutek sumowania się działania witaminy E z rywaroksabanem oraz potencjalnego wzrostu stężenia rywaroksabanu. Skala efektu nie została zbadana.

Mechanizm

U chorych przyjmujących selumetynib z rywaroksabanem parametry krzepnięcia ocenia się częściej niż zwykle, ponieważ kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E w postaci substancji pomocniczej TPGS.^[1] Witamina E może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych, co sumuje się z działaniem rywaroksabanu.^[1] Dodatkowo TPGS hamuje glikoproteinę P w warunkach in vitro i nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z substratami tego transportera.^[1] Rywaroksaban jest eliminowany z udziałem glikoproteiny P i CYP3A4, a hamowanie tych szlaków zwiększa jego stężenie i ryzyko krwawienia.^[2]

Monitorować

• parametry krzepnięcia częściej niż standardowo
• objawy krwawienia (krwawienie z dziąseł i nosa, krwiomocz, smoliste stolce, siniaki)
• morfologia krwi z hemoglobiną
• czynność nerek i wątroby

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka krwawień, zwłaszcza przy dodatkowej suplementacji witaminy E.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą TPGS, a witamina E może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych.^[1] Efekt ten sumuje się z działaniem przeciwzakrzepowym enoksaparyny. Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznej, ponieważ enoksaparyna nie jest metabolizowana przez enzymy CYP ani transportowana przez OAT3 lub P-gp.

Monitorować

• parametry krzepliwości – częściej niż standardowo
• morfologia z liczbą płytek krwi
• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł lub nosa, krew w moczu lub stolcu)

Skutek kliniczny

Możliwe sumowanie działania przeciwkrzepliwego i zwiększone ryzyko krwawień, od drobnych krwawień z dziąseł i nosa po krwawienia istotne klinicznie.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą TPGS, która może nasilać skłonność do krwawień^[1]. Fondaparynuks hamuje czynnik Xa, a ryzyko krwawienia rośnie przy jednoczesnym stosowaniu środków, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku^[2]. Selumetynib nie wpływa na farmakokinetykę fondaparynuksu w znanym mechanizmie, ponieważ fondaparynuks nie jest metabolizowany przez CYP i jest wydalany przez nerki.

Monitorować

• objawy krwawienia
• morfologia krwi z liczbą płytek
• parametry krzepliwości
• czynność nerek (klirens kreatyniny)

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest nasilenie skłonności do krwawień wynikające z sumowania działania przeciwpłytkowego tikagreloru i witaminy E zawartej w kapsułkach selumetynibu. Możliwe jest też niewielkie zwiększenie narażenia na tikagrelor i na selumetynib, a w konsekwencji częstsze działania niepożądane obu leków.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E w postaci substancji pomocniczej TPGS, a witamina E może nasilać skłonność do krwawień u osób przyjmujących leki przeciwpłytkowe.^[1] TPGS hamuje glikoproteinę P w warunkach in vitro i nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z substratami tego transportera.^[1] Tikagrelor jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4, dlatego teoretycznie jego stężenie może wzrosnąć.^[2] Tikagrelor hamuje też CYP3A4, a selumetynib jest metabolizowany przez ten enzym, przy czym umiarkowane inhibitory CYP3A4 zwiększają AUC selumetynibu o około 30–50%.^[2][1] Siła hamowania CYP3A4 przez tikagrelor jest określana jako łagodna do umiarkowanej, więc wielkość tego efektu jest niepewna.

Monitorować

• parametry krzepliwości częściej niż standardowo
• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, krew w moczu lub stolcu)
• działania niepożądane selumetynibu po włączeniu tikagreloru

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kobimetynibu lub selumetynibu nasila typowe dla inhibitorów MEK działania niepożądane. Należą do nich biegunka, wysypka trądzikopodobna, obrzęki, wzrost aktywności kinazy kreatynowej z ryzykiem rabdomiolizy, spadek frakcji wyrzutowej lewej komory, zaburzenia widzenia (retinopatia surowicza, zakrzep żyły siatkówki) oraz uszkodzenie wątroby. Przy kobimetynibie dochodzi ryzyko krwawień i reakcji fototoksycznych. Największy wzrost ekspozycji powodują silne inhibitory CYP3A4, czyli itrakonazol, pozakonazol i worykonazol. Przy selumetynibie istotne jest także hamowanie CYP2C19 przez flukonazol i worykonazol.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami tego enzymu, a flukonazol i izawukonazol hamują go umiarkowanie. Flukonazol i worykonazol silnie hamują także CYP2C19. Kobimetynib jest eliminowany głównie przez CYP3A4, a selumetynib przez CYP3A4 i CYP2C19, dlatego triazole zmniejszają ich klirens i zwiększają ich ekspozycję. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy B. Trametynib i binimetynib mają inne główne drogi metabolizmu i nie podlegają temu mechanizmowi w istotnym stopniu. W grupie A interakcja dotyczy wszystkich triazoli, a jej siła zależy od stopnia hamowania CYP3A4 i CYP2C19.

Monitorować

• nasilenie biegunki i objawy odwodnienia
• zmiany skórne, w tym wysypka trądzikopodobna i zapalenie wałów paznokciowych
• aktywność kinazy kreatynowej i dolegliwości mięśniowe
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii, szczególnie przy itrakonazolu
• zaburzenia widzenia i badanie okulistyczne przy nowych objawach
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• obrzęki obwodowe i masa ciała
• objawy krwawienia przy kobimetynibie
• odstęp QT w EKG przy worykonazolu i pozakonazolu u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kobimetynibu lub selumetynibu zwiększa ryzyko i nasilenie działań niepożądanych zależnych od dawki. Należą do nich wysypka trądzikopodobna, biegunka, obrzęki, wzrost aktywności CK z ryzykiem rabdomiolizy, uszkodzenie wątroby, zaburzenia widzenia z surowiczą retinopatią, spadek frakcji wyrzutowej lewej komory i krwawienia przy kobimetynibie. Może to prowadzić do przerw w leczeniu przeciwnowotworowym lub do jego przerwania.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują CYP3A4 i glikoproteinę P. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, więc hamowanie tego enzymu zmniejsza ich klirens i zwiększa stężenie w osoczu. Typranawir i fosamprenawir w monoterapii mogą jednocześnie indukować niektóre enzymy, ale w praktyce podaje się je z rytonawirem i efektem netto jest hamowanie CYP3A4. Trametynib i binimetynib nie zależą w istotnym stopniu od CYP3A4, dlatego interakcja jest u nich znacznie słabsza lub nieistotna.

Monitorować

• zmiany skórne, w tym wysypka trądzikopodobna i nadwrażliwość na światło
• biegunka i odwodnienie
• aktywność CK oraz bóle i osłabienie mięśni
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• objawy krwawienia przy kobimetynibie
• obrzęki i masa ciała

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia kobimetynibu lub selumetynibu może zmniejszyć skuteczność leczenia przeciwnowotworowego lub leczenia nerwiakowłókniaków splotowatych i sprzyjać progresji choroby. Po odstawieniu induktora stężenie inhibitora kinazy MEK stopniowo rośnie, co przy dawce zwiększonej w celu kompensacji może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, takich jak wysypka, biegunka, zaburzenia widzenia, wzrost aktywności kinazy kreatynowej czy spadek frakcji wyrzutowej lewej komory. Dodatkowo newirapina i efawirenz mogą uszkadzać wątrobę, podobnie jak inhibitory kinazy MEK, co uzasadnia kontrolę aminotransferaz.

Mechanizm

Efawirenz, newirapina i etrawiryna są induktorami CYP3A4 i zwiększają ilość tego enzymu w wątrobie i jelicie. Kobimetynib i selumetynib są w dużym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, więc w obecności induktora ich metabolizm przyspiesza, a stężenie w osoczu i ekspozycja maleją. Selumetynib jest dodatkowo metabolizowany przez CYP2C19, na który efawirenz również może wpływać. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy rylpiwiryny i dorawiryny, które nie indukują CYP3A4, a w grupie inhibitorów kinazy MEK w niewielkim stopniu dotyczy trametynibu i binimetynibu, które są metabolizowane głównie innymi drogami. Inhibitory kinazy MEK nie wpływają istotnie na farmakokinetykę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe lub nerwiakowłókniaków w badaniach obrazowych
• objawy toksyczności inhibitora kinazy MEK po odstawieniu induktora (wysypka, biegunka, zaburzenia widzenia, obrzęki)
• aktywność kinazy kreatynowej
• frakcja wyrzutowa lewej komory
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• wiremia HIV i liczba limfocytów CD4 po zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Skutek kliniczny

Przy połączeniu z cerytynibem lub kryzotynibem rośnie ryzyko ciężkich działań niepożądanych kobimetynibu i selumetynibu, takich jak biegunka, wysypka, retinopatia, rabdomioliza, uszkodzenie wątroby i niewydolność serca. Przy połączeniu z lorlatynibem stężenie tych inhibitorów MEK spada, co grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej. Przy wszystkich połączeniach, także z wyjątkami, sumują się działania niepożądane na serce, wątrobę, mięśnie, płuca i narząd wzroku.

Mechanizm

Kobimetynib i selumetynib są w dużym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, a część inhibitorów ALK silnie zmienia aktywność tego enzymu w przeciwnych kierunkach. Cerytynib jest silnym, a kryzotynib umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 zależnym od czasu, więc zwiększają stężenie kobimetynibu i selumetynibu. Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4, więc zmniejsza ich stężenie i może osłabić skuteczność leczenia. Brygatynib słabo pobudza CYP3A4 i jego wpływ jest mniejszy. Niezależnie od tego obie grupy mają częściowo wspólny profil toksyczności – zaburzenia widzenia, uszkodzenie wątroby, wzrost aktywności kinazy kreatynowej, zapalenie płuc, biegunkę oraz działania sercowe (bradykardia i wydłużenie odstępu QT przy części inhibitorów ALK, obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory i nadciśnienie przy inhibitorach MEK), co sumuje się przy każdym połączeniu z obu grup.

Monitorować

• EKG z oceną rytmu serca i odstępu QT
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• ciśnienie tętnicze
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• aktywność kinazy kreatynowej
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• objawy ze strony płuc – kaszel i duszność
• nasilenie biegunki i zmian skórnych
• odpowiedź na leczenie przy jednoczesnym stosowaniu lorlatynibu

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji zakażeń wirusowych, oraz nasilenie toksyczności hematologicznej. W zależności od leku z grupy A możliwe jest także nasilenie uszkodzenia wątroby (leflunomid, teriflunomid), zaburzeń widzenia i powikłań okulistycznych (modulatory receptora S1P) oraz zaburzeń pracy serca. Obecność nowotworu dodatkowo zmienia ocenę korzyści z dalszej immunosupresji.

Mechanizm

Podstawą interakcji jest addytywne działanie farmakodynamiczne. Leki immunosupresyjne z grupy A hamują odpowiedź limfocytów T i B, zmniejszają liczbę limfocytów we krwi albo blokują ich migrację, a inhibitory kinazy MEK jako leki przeciwnowotworowe dodatkowo upośledzają odporność, uszkadzają barierę skórną i śluzówkową oraz mogą powodować cytopenie. Część działań niepożądanych obu grup nakłada się narządowo. Leflunomid i teriflunomid oraz inhibitory MEK są hepatotoksyczne, modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) powodują obrzęk plamki i bradykardię, a inhibitory MEK wywołują surowiczą retinopatię, zakrzepicę żyły środkowej siatkówki i spadek frakcji wyrzutowej lewej komory. Natalizumab, a w mniejszym stopniu inne silne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, które może rosnąć przy dodatkowym leczeniu przeciwnowotworowym. Dodatkowo teriflunomid hamuje białko transportowe BCRP, a binimetynib i selumetynib są substratami tego transportera, co teoretycznie może zwiększać ich ekspozycję.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów i neutrofilów
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• badanie okulistyczne, zwłaszcza przy modulatorach receptora S1P
• frakcja wyrzutowa lewej komory oraz czynność serca i ciśnienie tętnicze
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, zwłaszcza przy natalizumabie

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest sumowanie się toksyczności obu leków. Może to prowadzić do spadku frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolności serca, nasilonych obrzęków i wysięku opłucnowego, krwawień, incydentów zakrzepowych, uszkodzenia wątroby i rabdomiolizy. Przy imatynibie lub nilotynibie skojarzonym z kobimetynibem albo selumetynibem może dodatkowo wzrosnąć stężenie inhibitora MEK, a wraz z nim częstość i nasilenie jego typowych działań niepożądanych, takich jak wysypka trądzikopodobna, biegunka, retinopatia surowicza i wzrost aktywności kinazy kreatynowej. Skojarzenie z nilotynibem lub dazatynibem zwiększa też ryzyko zaburzeń rytmu przy obecności innych czynników wydłużających odstęp QT.

Mechanizm

Interakcja ma dwa elementy. Element farmakodynamiczny jest wspólny dla całej klasy. Obie grupy wywołują częściowo te same działania niepożądane. Należą do nich zaburzenia czynności lewej komory i niewydolność serca (wśród inhibitorów BCR-ABL głównie dazatynib, nilotynib i ponatynib, a także wszystkie inhibitory MEK). Wspólne są też zatrzymanie płynów, obrzęki i wysięki w jamach ciała (szczególnie imatynib i dazatynib), krwawienia (dazatynib, ponatynib, binimetynib, kobimetynib) oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe (ponatynib, binimetynib). Dochodzą do tego nadciśnienie tętnicze, hepatotoksyczność, wzrost aktywności kinazy kreatynowej, biegunka i zmiany skórne. Element farmakokinetyczny dotyczy tylko części par. Imatynib i nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib i asciminib, hamują CYP3A4. Mogą w ten sposób zwiększać ekspozycję na kobimetynib i selumetynib, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Binimetynib jest sprzęgany głównie przez UGT1A1, więc inhibitory CYP3A4 wpływają na niego w niewielkim stopniu. Nilotynib hamuje jednak UGT1A1 i może podnosić jego stężenie. Bosutynib i ponatynib nie hamują istotnie CYP3A4. Inhibitory MEK nie wpływają w istotny sposób na metabolizm inhibitorów BCR-ABL.

Monitorować

• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia) przed leczeniem i okresowo w trakcie
• EKG z oceną QTc oraz stężenie potasu i magnezu (szczególnie przy nilotynibie i dazatynibie)
• masa ciała, obrzęki, objawy wysięku opłucnowego (szczególnie przy dazatynibie i imatynibie)
• ciśnienie tętnicze
• morfologia krwi z liczbą płytek oraz objawy krwawienia
• aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny
• aktywność kinazy kreatynowej i dolegliwości mięśniowe
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• objawy zakrzepicy żylnej i tętniczej (szczególnie przy ponatynibie i binimetynibie)

Skutek kliniczny

Stężenie kobimetynibu lub selumetynibu może spaść tak bardzo, że lek przestanie skutecznie działać. Grozi to progresją czerniaka albo brakiem odpowiedzi nerwiakowłókniaków splotowatych. Po odstawieniu induktora indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni. Stężenie inhibitora kinazy MEK rośnie wtedy z opóźnieniem, co może nasilić jego działania niepożądane, jeśli w czasie leczenia skojarzonego zwiększano dawkę.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4. Indukują też CYP2C19 i UGT, a apalutamid także glikoproteinę P. Kobimetynib jest eliminowany głównie przez CYP3A4. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C19. Indukcja tych enzymów przyspiesza metabolizm obu inhibitorów kinazy MEK i obniża ich stężenie w osoczu. Pozostałe antyandrogeny nie indukują enzymów. Trametynib i binimetynib nie zależą w istotnym stopniu od CYP3A4. Interakcja nie jest więc wspólna dla całej klasy i dotyczy tylko czterech par: enzalutamid lub apalutamid z kobimetynibem lub selumetynibem.

Monitorować

• skuteczność leczenia inhibitorem kinazy MEK w badaniach obrazowych i ocena kliniczna odpowiedzi guza
• po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu działania niepożądane inhibitora kinazy MEK: wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, aktywność CK, frakcja wyrzutowa lewej komory
• aktualna lista leków pod kątem innych induktorów i inhibitorów CYP3A4

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na kobimetynib lub selumetynib może nasilać ich typowe działania niepożądane. Należą do nich biegunka, nudności i wymioty, wysypka i zmiany trądzikopodobne, zapalenie wałów paznokciowych, obrzęki, wzrost aktywności kinazy kreatynowej z ryzykiem rabdomiolizy, zaburzenia widzenia związane z surowiczą retinopatią oraz spadek frakcji wyrzutowej lewej komory. Przy kobimetynibie możliwe są też krwawienia, nadwrażliwość na światło i uszkodzenie wątroby. Ponieważ przeciwwymiotne schematy z aprepitantem trwają zwykle kilka dni, wzrost stężenia jest przejściowy, ale może się nałożyć na okres największej toksyczności leczenia.

Mechanizm

Aprepitant oraz fosaprepitant, który jest jego prolekiem i w organizmie szybko przechodzi w aprepitant, hamują CYP3A4 w stopniu umiarkowanym, zależnym od dawki i czasu trwania schematu. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi może wzrosnąć w czasie przyjmowania aprepitantu i przez kilka dni po jego odstawieniu. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy inhibitorów MEK – trametynib i binimetynib są unieczynniane innymi szlakami i nie powinny podlegać temu mechanizmowi. Obie substancje z grupy leków przeciwwymiotnych działają tak samo, choć pojedyncza dawka fosaprepitantu daje słabsze i krótsze hamowanie niż kilkudniowy schemat doustnego aprepitantu.

Monitorować

• częstość i nasilenie biegunki oraz stan nawodnienia
• zmiany skórne i wały paznokciowe
• aktywność kinazy kreatynowej i bóle mięśni
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny (szczególnie przy kobimetynibie)
• zaburzenia widzenia – w razie objawów pilna kontrola okulistyczna
• objawy niewydolności serca, obrzęki, w razie wskazań frakcja wyrzutowa lewej komory
• objawy krwawienia (przy kobimetynibie)

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia kobimetynibu lub selumetynibu może zmniejszyć skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (czerniak, nerwiakowłókniaki splotowate w NF1) i sprzyjać progresji choroby. Po odstawieniu barbituranu u pacjenta, któremu wcześniej zwiększano dawkę inhibitora MEK, stężenie leku może wzrosnąć i nasilić jego toksyczność (wysypka, biegunka, zaburzenia widzenia, osłabienie funkcji lewej komory, wzrost CK). Barbiturany nie tracą przy tym połączeniu działania.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon (który sam indukuje enzymy i jest przekształcany w fenobarbital) są silnymi induktorami CYP3A4, a także innych izoenzymów CYP i glukuronozylotransferaz. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego barbiturany przyspieszają ich eliminację i obniżają ich stężenie w osoczu. Indukcja narasta stopniowo przez kilka tygodni po włączeniu barbituranu i utrzymuje się przez kilka tygodni po jego odstawieniu.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza w badaniach obrazowych)
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany barbituranu na inny lek
• objawy toksyczności inhibitora MEK w tygodniach po odstawieniu barbituranu (wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, CK, LVEF)
• objawy odstawienne po redukcji dawki barbituranu (lęk, bezsenność, drżenie)

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy MEK i inhibitora kinazy Brutona rośnie ryzyko poważnych krwawień, w tym z przewodu pokarmowego, śródczaszkowych i pooperacyjnych. Możliwe jest też nasilenie działań niepożądanych ze strony serca, takich jak spadek frakcji wyrzutowej, niewydolność serca, zaburzenia rytmu i nadciśnienie tętnicze. Ryzyko dodatkowo rośnie u osób przyjmujących leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe, z małopłytkowością albo z chorobą serca.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Inhibitory kinazy Brutona zaburzają przekazywanie sygnału w płytkach krwi zależne od receptora kolagenowego i czynnika von Willebranda, przez co osłabiają ich agregację. Inhibitory kinazy MEK same zwiększają ryzyko krwawień, w tym krwotoków z przewodu pokarmowego i krwawień śródczaszkowych. Selumetynib w postaci kapsułek zawiera dodatkowo witaminę E, która nasila skłonność do krwawień. Obie grupy działają też niekorzystnie na serce. Inhibitory kinazy MEK mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, a inhibitory kinazy Brutona, zwłaszcza ibrutynib, sprzyjają migotaniu przedsionków, niewydolności serca i nadciśnieniu tętniczemu. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest typowa dla klasy, ponieważ inhibitory kinazy Brutona nie hamują silnie enzymów metabolizujących inhibitory kinazy MEK. Słabe działanie indukujące zanubrutynibu może jedynie nieznacznie obniżać stężenie kobimetynibu i selumetynibu.

Monitorować

• objawy krwawienia, w tym smoliste stolce, krwiomocz, rozległe siniaki, krwawienia z nosa i dziąseł
• morfologia krwi z liczbą płytek
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• rytm serca i EKG, zwłaszcza w kierunku migotania przedsionków
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i szybki przyrost masy ciała
• objawy neurologiczne mogące wskazywać na krwawienie śródczaszkowe

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie lub ujawnienie niewydolności serca i dysfunkcji lewej komory. Może też wzrosnąć ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, zapalenia płuc i ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych. U chorych leczonych inhibitorem MEK z inhibitorem BRAF gorączka polekowa może maskować zakażenie lub być z nim mylona.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy całej klasy po obu stronach. Inhibitory kinazy MEK mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, uszkadzać wątrobę i wywoływać zapalenie płuc. Inhibitory TNF mogą nasilać niewydolność serca, uszkadzać wątrobę, rzadko wywołują śródmiąższowe choroby płuc i zwiększają ryzyko ciężkich zakażeń. Działania te się sumują. Klasycznej interakcji farmakokinetycznej nie oczekuje się, bo przeciwciała i białka fuzyjne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 i nie wpływają na transportery. Teoretycznie wygaszenie stanu zapalnego przez inhibitor TNF może przywracać aktywność enzymów wątrobowych hamowaną przez cytokiny. Najbardziej dotyczyłoby to kobimetynibu i w mniejszym stopniu selumetynibu, ale znaczenie kliniczne tego efektu jest niepotwierdzone.

Monitorować

• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia) przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• objawy niewydolności serca: duszność, obrzęki, przyrost masy ciała
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia, temperatura ciała, morfologia krwi
• objawy ze strony płuc: kaszel, duszność
• przed leczeniem badania w kierunku gruźlicy i zakażenia wirusem HBV

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kobimetynibu lub selumetynibu zwiększa ryzyko ich działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak wysypka trądzikopodobna, biegunka, obrzęki, wzrost aktywności CK z rabdomiolizą, hepatotoksyczność, zaburzenia widzenia z retinopatią surowiczą oraz obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory. U chorych z obniżoną frakcją wyrzutową lub bradykardią połączenie z diltiazemem może nasilić objawy niewydolności serca niezależnie od interakcji farmakokinetycznej.

Mechanizm

Diltiazem i jego metabolit N-demetylowy hamują CYP3A4 w stopniu umiarkowanym, częściowo w sposób zależny od mechanizmu, czyli nieodwracalnie inaktywując enzym. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego ich ekspozycja ogólnoustrojowa rośnie przy jednoczesnym podawaniu diltiazemu. Diltiazem hamuje też glikoproteinę P, co może dodatkowo zwiększać wchłanianie leków będących jej substratami. Dodatkowo diltiazem działa inotropowo ujemnie i zwalnia czynność serca, a inhibitory MEK mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, co daje addycyjny wpływ na wydolność serca w całej klasie.

Monitorować

• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia) przed leczeniem i okresowo
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• aktywność CK i objawy mięśniowe
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• nasilenie zmian skórnych, biegunki i obrzęków
• zaburzenia widzenia – kontrola okulistyczna przy nowych objawach

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia kobimetynibu lub selumetynibu może osłabić skuteczność leczenia przeciwnowotworowego i sprzyjać progresji choroby, co zwykle nie daje wczesnych objawów. Po odstawieniu pochodnej karboksamidu indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora MEK rośnie. Rośnie wtedy ryzyko działań niepożądanych, takich jak wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, osłabienie mięśni serca czy wzrost CPK. Najbardziej nasilony efekt daje karbamazepina, słabszy okskarbazepina, eslikarbazepina i rufinamid.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Najsilniej działa karbamazepina, która przy tym indukuje też inne enzymy, w tym UGT. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej i zależnie od dawki, a rufinamid jest słabym induktorem. Kobimetynib i selumetynib są eliminowane głównie przez CYP3A4, więc indukcja przyspiesza ich metabolizm i obniża stężenie we krwi. Interakcja wynika ze znanego mechanizmu i z badań z silnymi induktorami CYP3A4. Brak bezpośrednich badań par z tej klasy. Nie dotyczy to w tym samym stopniu wszystkich leków obu grup: trametynib nie zależy od CYP3A4, a binimetynib w niewielkim stopniu.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe w badaniach obrazowych i ocenie klinicznej
• działania niepożądane inhibitora MEK po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki pochodnej karboksamidu (skóra, biegunka, obrzęki, wzrok)
• frakcja wyrzutowa lewej komory i aktywność CPK zgodnie ze schematem leczenia inhibitorem MEK
• kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany leku przeciwpadaczkowego
• stężenie karbamazepiny, jeśli jest kontynuowana

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kobimetynibu lub selumetynibu może nasilić ich zależne od dawki działania niepożądane: biegunkę, zmiany skórne, zaburzenia widzenia z retinopatią surowiczą, wzrost aktywności kinazy kreatynowej z bólami mięśni, obrzęki, nadciśnienie i spadek frakcji wyrzutowej lewej komory. Przy kobimetynibie dodatkowo możliwe jest nasilenie nadwrażliwości na światło, którą powodują również fluorochinolony.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy cyprofloksacyny, która jako jedyny fluorochinolon z listy umiarkowanie hamuje CYP3A4, oraz kobimetynibu i selumetynibu, których eliminacja w dużej mierze zależy od CYP3A4. Zahamowanie tego szlaku zmniejsza klirens tych inhibitorów MEK i zwiększa ich stężenie w osoczu. Pozostałe fluorochinolony nie hamują istotnie CYP3A4, a trametynib i binimetynib są metabolizowane głównie innymi drogami niż CYP3A4.

Monitorować

• biegunka i odwodnienie
• wysypka, zmiany trądzikopodobne i reakcje fototoksyczne
• zaburzenia widzenia (kontrola okulistyczna przy nowych objawach)
• aktywność kinazy kreatynowej i bóle mięśni
• ciśnienie tętnicze, obrzęki i objawy niewydolności serca
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie kobimetynibu lub selumetynibu zwiększa ryzyko i nasilenie typowych działań niepożądanych inhibitorów MEK. Należą do nich biegunka, wysypka i zmiany trądzikopodobne, obrzęki, wzrost kinazy kreatynowej z bólami mięśni, zaburzenia widzenia związane z siatkówką oraz spadek frakcji wyrzutowej lewej komory. U pacjentów z już obniżoną funkcją lewej komory dołączenie werapamilu może sprzyjać zaostrzeniu niewydolności serca, bradykardii i niedociśnieniu.

Mechanizm

Werapamil umiarkowanie hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, więc werapamil zmniejsza ich eliminację i podnosi ich stężenie we krwi. Dodatkowo inhibitory MEK mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, a werapamil działa ujemnie inotropowo i zwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Może to sumować niekorzystne działania na serce. Interakcja farmakokinetyczna nie jest wspólna dla całej klasy, bo trametynib i binimetynib są eliminowane głównie innymi drogami.

Monitorować

• działania niepożądane inhibitora MEK – biegunka, wysypka, obrzęki, zaburzenia widzenia
• kinaza kreatynowa i dolegliwości mięśniowe
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii, zwłaszcza na początku skojarzenia
• tętno i EKG – bradykardia, wydłużenie odstępu PQ
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca – duszność, obrzęki, przyrost masy ciała
• próby wątrobowe

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na kobimetynib lub selumetynib nasila działania niepożądane zależne od dawki, takie jak biegunka, wysypka i zapalenie skóry, zaburzenia widzenia z retinopatią surowiczą, wzrost aktywności CK z bólami mięśni i ryzykiem rabdomiolizy, wzrost aktywności aminotransferaz, obrzęki oraz pogorszenie funkcji lewej komory serca. Największe ryzyko dotyczy połączenia z klarytromycyną, przy roksytromycynie efekt jest wyraźnie słabszy.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, a roksytromycyna słabym inhibitorem CYP3A4. Kobimetynib i selumetynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a kobimetynib jest też substratem glikoproteiny P. Zahamowanie tych dróg zmniejsza klirens inhibitora MEK i zwiększa jego stężenie we krwi. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy azytromycyny i spiramycyny, które nie hamują CYP3A4, ani trametynibu i binimetynibu, które nie są eliminowane przez CYP3A4.

Monitorować

• biegunka i odwodnienie
• wysypka i zmiany skórne
• zaburzenia widzenia (retinopatia surowicza)
• aktywność CK i bóle mięśni
• aktywność AST i ALT
• obrzęki i objawy niewydolności serca, frakcja wyrzutowa lewej komory przy dłuższym połączeniu

Skutek kliniczny

Wspólnym skutkiem dla całej klasy jest sumowanie się toksyczności – cięższa biegunka z ryzykiem odwodnienia, wzrost aktywności aminotransferaz, nasilone zmiany skórne i ryzyko niezakaźnego zapalenia płuc. Przy połączeniu kobimetynibu lub selumetynibu z idelalizybem lub duwelisybem dochodzi dodatkowo wzrost ekspozycji na inhibitor MEK, który może nasilać jego typowe działania niepożądane, takie jak zaburzenia widzenia (retinopatia surowicza), spadek frakcji wyrzutowej lewej komory, wzrost aktywności kinazy kreatynowej i krwawienia. Połączenia inhibitora MEK z inhibitorem PI3K w badaniach klinicznych były słabo tolerowane i nie są standardowym leczeniem.

Mechanizm

Idelalizyb (przez swój główny metabolit) jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze eliminowane przez CYP3A4, dlatego ich stężenie w osoczu rośnie, a wraz z nim ryzyko toksyczności zależnej od dawki. Niezależnie od farmakokinetyki inhibitory kinazy MEK i inhibitory kinazy PI3K mają nakładający się profil działań niepożądanych – biegunkę i zapalenie jelita grubego, uszkodzenie wątroby, odczyny skórne oraz zapalenie płuc, co dotyczy wszystkich par z obu grup.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed leczeniem i regularnie w trakcie
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, elektrolity i kreatynina przy biegunce
• zmiany skórne i błon śluzowych
• nowe lub nasilające się objawy oddechowe (kaszel, duszność) – w kierunku zapalenia płuc
• przy kobimetynibie i selumetynibie: badanie okulistyczne, frakcja wyrzutowa lewej komory, kinaza kreatynowa
• przy alpelisybie: glikemia na czczo i HbA1c

Skutek kliniczny

Fenytoina może obniżyć stężenie inhibitora MEK i osłabić jego działanie przeciwnowotworowe, co grozi niepowodzeniem leczenia nowotworu lub nerwiakowłókniaków splotowatych. Najsilniejszy spadek stężenia jest spodziewany dla kobimetynibu i selumetynibu, słabszy dla binimetynibu. Po odstawieniu fenytoiny indukcja stopniowo wygasa w ciągu kilku tygodni, a stężenie inhibitora MEK rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4, a także CYP2C19 i UDP-glukuronozylotransferaz. Kobimetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a selumetynib przez CYP3A4 i CYP2C19 oraz glukuronidację, więc fenytoina przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie we krwi. Binimetynib jest unieczynniany głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A1 i w mniejszym stopniu przez CYP, dlatego jego stężenie także może spaść, choć prawdopodobnie w mniejszym stopniu. Trametynib jest metabolizowany głównie bez udziału cytochromu P450 i nie podlega tej interakcji w istotnym stopniu. Inhibitory MEK nie zmieniają w istotny sposób metabolizmu fenytoiny.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe lub zmiana objętości nerwiakowłókniaków w badaniach obrazowych
• objawy toksyczności inhibitora MEK w ciągu kilku tygodni po odstawieniu fenytoiny – wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, duszność
• aktywność kinazy kreatynowej i frakcja wyrzutowa lewej komory zgodnie ze schematem leczenia inhibitorem MEK
• kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany fenytoiny na inny lek przeciwpadaczkowy

Skutek kliniczny

Przy wszystkich połączeniach rośnie ryzyko pogorszenia czynności lewej komory, niewydolności serca, bradykardii i zaburzeń rytmu. Przy połączeniu dronedaronu z kobimetynibem lub selumetynibem dodatkowo rośnie stężenie inhibitora MEK, co nasila jego typowe działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka, obrzęki, zaburzenia widzenia z odwarstwieniem siatkówki, wzrost aktywności kinazy kreatynowej i uszkodzenie wątroby. W schematach z wemurafenibem lub enkorafenibem rośnie ryzyko znacznego wydłużenia QT i częstoskurczu typu torsade de pointes.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy jest addycyjny wpływ na serce. Inhibitory kinazy MEK mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory i wywoływać niewydolność serca. Amiodaron i dronedaron wydłużają odstęp QT, zwalniają rytm serca, a dronedaron może nasilać niewydolność serca. Drugi mechanizm dotyczy tylko części par. Dronedaron jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, a amiodaron słabszym inhibitorem tych szlaków o bardzo długim okresie półtrwania. Kobimetynib i selumetynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi i toksyczność mogą wzrosnąć. Trametynib i binimetynib nie zależą istotnie od CYP3A4. Inhibitory MEK stosuje się zwykle razem z inhibitorem BRAF (wemurafenib z kobimetynibem, enkorafenib z binimetynibem, dabrafenib z trametynibem), a wemurafenib i enkorafenib również wydłużają QT i są metabolizowane przez CYP3A4, co trzeba uwzględnić przy ocenie całego schematu.

Monitorować

• EKG przed leczeniem i okresowo w jego trakcie – odstęp QTc, częstość rytmu, bradykardia
• Echokardiografia lub inna ocena frakcji wyrzutowej lewej komory przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• Objawy niewydolności serca – duszność, obrzęki, przyrost masy ciała
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• Aktywność kinazy kreatynowej przy kobimetynibie, selumetynibie i binimetynibie
• Zaburzenia widzenia i badanie okulistyczne przy nowych objawach
• Nasilenie biegunki, wysypki i obrzęków przy połączeniu dronedaronu lub amiodaronu z kobimetynibem albo selumetynibem

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie kobimetynibu lub selumetynibu zwiększa ryzyko typowych dla inhibitorów MEK działań niepożądanych – biegunki, wysypki trądzikopodobnej, wzrostu aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy, zaburzeń widzenia z odwarstwieniem siatkówki, obrzęków, nadciśnienia i spadku frakcji wyrzutowej lewej komory oraz uszkodzenia wątroby. Nasilone wymioty i biegunka zwiększają ryzyko niedoboru tiaminy i encefalopatii Wernickego związanej z fedratynibem.

Mechanizm

Fedratynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C19. Kobimetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a selumetynib przez CYP3A4 i CYP2C19, dlatego fedratynib zmniejsza ich klirens i zwiększa ekspozycję na nie. Dodatkowo oba leki z obu grup często wywołują biegunkę, nudności i wymioty, więc działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą się sumować.

Monitorować

• biegunka, wymioty, stan nawodnienia i elektrolity
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne (splątanie, zaburzenia chodu, oczopląs)
• aktywność kinazy kreatynowej i bóle mięśni
• aminotransferazy i bilirubina
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• frakcja wyrzutowa lewej komory i ciśnienie tętnicze
• zmiany skórne
• morfologia krwi

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kobimetynibu lub selumetynibu zwiększa ryzyko typowych dla inhibitorów MEK działań niepożądanych. Należą do nich wysypka i trądzikopodobne zmiany skórne, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia (retinopatia surowicza, zakrzep żyły siatkówki), spadek frakcji wyrzutowej lewej komory, wzrost CK z rabdomiolizą oraz uszkodzenie wątroby. Najsilniejszy efekt dotyczy rybocyklibu, a słabszy palbocyklibu. Toksyczność wątrobowa i hematologiczna może się sumować przy każdym połączeniu.

Mechanizm

Kobimetynib i selumetynib są metabolizowane w istotnym stopniu przez CYP3A4. Rybocyklib jest silnym, a palbocyklib słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. Dlatego hamują one metabolizm tych inhibitorów MEK i zwiększają ich ekspozycję. Niezależnie od tego oba leki z obu grup mogą sumować działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, biegunka, zmiany skórne i cytopenie. Rybocyklib dodatkowo wydłuża odstęp QT.

Monitorować

• aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z rozmazem
• EKG z oceną QTc i stężenia potasu oraz magnezu (przy rybocyklibie)
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• aktywność CK i objawy mięśniowe
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• zmiany skórne i biegunka

Skutek kliniczny

Po podaniu żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej w trakcie leczenia inhibitorem MEK istnieje ryzyko rozsianego zakażenia wirusem szczepionkowym z wysypką pęcherzykową, zapaleniem płuc lub zapaleniem wątroby. Po szczepionkach nieżywych grozi głównie słabsza i krótsza ochrona. Opisy kliniczne są nieliczne, a ocena ryzyka opiera się na mechanizmie i zasadach szczepienia osób z obniżoną odpornością.

Mechanizm

Inhibitory MEK hamują szlak kinaz MAPK, który uczestniczy w aktywacji i namnażaniu limfocytów T. Może to osłabiać odpowiedź komórkową na szczepienie i kontrolę zakażeń wirusowych. Ryzyko narasta przy leczeniu skojarzonym z inhibitorem BRAF, przy neutropenii lub limfopenii oraz przy jednoczesnej chemioterapii albo glikokortykosteroidach. U pacjenta z obniżoną odpornością żywy, atenuowany wirus ospy wietrznej może namnażać się w sposób niekontrolowany. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich inhibitorów MEK. Po stronie szczepionek ryzyko zakażenia dotyczy tylko szczepionki żywej, a osłabienie odpowiedzi dotyczy wszystkich szczepionek grupy.

Monitorować

• status serologiczny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem MEK
• morfologia krwi z rozmazem przed szczepieniem – liczba neutrofili i limfocytów
• objawy zakażenia wirusem ospy wietrznej (wysypka pęcherzykowa, gorączka, kaszel) w ciągu kilku tygodni po szczepieniu żywą szczepionką lub kontakcie z chorym

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, polekowego uszkodzenia wątroby oraz nasilonych zmian skórnych. Przy lapatynibie dochodzi ryzyko spadku frakcji wyrzutowej lewej komory. Przy tukatynibie skojarzonym z kobimetynibem lub selumetynibem rośnie stężenie inhibitora MEK, a wraz z nim jego typowa toksyczność: wysypka, biegunka, zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie siatkówki, wzrost CPK, nadciśnienie i dysfunkcja lewej komory. Takie skojarzenie nie jest standardowym schematem leczenia i zwykle pojawia się tylko w badaniach klinicznych albo przy nakładaniu się terapii.

Mechanizm

Wspólnym elementem całej klasy jest addycja toksyczności. Inhibitory kinazy HER2 i inhibitory kinazy MEK często wywołują biegunkę i uszkodzenie wątroby. Lapatynib i neratynib hamują też EGFR, więc nasilają typowe dla inhibitorów MEK zmiany trądzikopodobne na skórze. Lapatynib, podobnie jak wszystkie inhibitory MEK, może obniżać frakcję wyrzutową lewej komory. Składowa farmakokinetyczna nie jest wspólna dla klasy. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na kobimetynib i selumetynib, które są wrażliwymi substratami tego enzymu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo, więc jego wpływ na te dwa leki jest prawdopodobnie niewielki. Neratynib nie hamuje CYP3A4 w istotnym stopniu. Trametynib jest metabolizowany przez deacetylację z udziałem karboksyloesteraz, a binimetynib głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A1. Dlatego oba te leki nie są wrażliwe na inhibitory CYP3A4.

Monitorować

• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia
• elektrolity (potas, magnez) i kreatynina
• ALT, AST, bilirubina
• zmiany skórne (wysypka trądzikopodobna, zanokcica)
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• ciśnienie tętnicze
• CPK przy bólach mięśni

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia kobimetynibu lub selumetynibu może osłabić skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. Dotyczy to czerniaka leczonego kobimetynibem z inhibitorem BRAF oraz nerwiakowłókniaków splotowatych w neurofibromatozie typu 1 leczonych selumetynibem. Osłabienie działania nie daje ostrych objawów i ujawnia się dopiero jako brak odpowiedzi lub progresja choroby.

Mechanizm

Modafinil indukuje CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Kobimetynib i selumetynib są w znacznej części metabolizowane przez CYP3A4. Przyspieszony metabolizm obniża ich stężenie we krwi. Modafinil słabo hamuje też CYP2C19, który uczestniczy w metabolizmie selumetynibu. Ten efekt może częściowo równoważyć indukcję, ale wypadkowego kierunku zmiany stężenia nie da się przewidzieć u konkretnego pacjenta. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy modafinilu jako jedynego induktora CYP3A4 wśród psychostymulantów oraz kobimetynibu i selumetynibu wśród inhibitorów MEK.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie onkologiczne w badaniach obrazowych
• ciśnienie tętnicze i tętno
• frakcja wyrzutowa lewej komory zgodnie ze schematem leczenia inhibitorem MEK
• objawy niewydolności serca

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny z kobimetynibem lub selumetynibem stężenie inhibitora MEK spada tak bardzo, że leczenie przeciwnowotworowe lub leczenie nerwiakowłókniaków splotowatych może stracić skuteczność. Grozi to progresją choroby. Zwiększenie dawki inhibitora MEK nie jest sprawdzonym sposobem wyrównania tego spadku. Po odstawieniu ryfampicyny indukcja wygasa stopniowo. Jeśli dawkę inhibitora MEK wcześniej zwiększono, rośnie wtedy ryzyko jego działań niepożądanych.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4. Indukuje też w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP, UGT oraz białka transportowe, takie jak glikoproteina P. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze unieczynniane przez CYP3A4, a kobimetynib jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Indukcja przyspiesza ich metabolizm w wątrobie i jelicie oraz zmniejsza biodostępność, co silnie obniża stężenie inhibitora MEK we krwi. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy B. Trametynib jest unieczynniany głównie przez hydrolazy, a binimetynib przez glukuronidację, dlatego oba są na indukcję CYP3A4 znacznie mniej wrażliwe.

Monitorować

• ocena odpowiedzi choroby nowotworowej lub objętości nerwiakowłókniaków w trakcie i po zakończeniu leczenia ryfampicyną
• po odstawieniu ryfampicyny objawy toksyczności inhibitora MEK: wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia
• po odstawieniu ryfampicyny aktywność kinazy kreatynowej i parametry wątrobowe
• po odstawieniu ryfampicyny frakcja wyrzutowa lewej komory, jeśli wymaga tego schemat leczenia inhibitorem MEK

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększone ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, krwawienia z przewodu pokarmowego oraz nasilenia typowych działań niepożądanych inhibitora MEK, takich jak biegunka, wysypka, obrzęki czy zaburzenia widzenia. Przy kobimetynibie słaba indukcja CYP3A4 przez deferazyroks teoretycznie może nieco obniżać jego stężenie.

Mechanizm

Interakcja dotyczy w praktyce deferazyroksu, a nie całej grupy chelatorów żelaza. Deferazyroks i inhibitory MEK mają częściowo wspólny profil toksyczności – oba mogą powodować wzrost aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby oraz krwawienia, w tym z przewodu pokarmowego, a deferazyroks dodatkowo działa drażniąco i owrzodzeniowo na śluzówkę przewodu pokarmowego. Ryzyko tych działań sumuje się. Deferazyroks hamuje też CYP1A2 i CYP2C8 oraz słabo indukuje CYP3A4, przez co może zmieniać stężenia inhibitorów MEK metabolizowanych z udziałem tych enzymów – binimetynibu i selumetynibu (częściowo CYP1A2) oraz kobimetynibu (CYP3A4). Trametynib jest metabolizowany głównie przez hydrolizę, więc u niego składowa farmakokinetyczna jest mało istotna, a pozostaje sumowanie toksyczności.

Monitorować

• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• stężenie kreatyniny i eGFR (przy deferazyroksie)
• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba płytek i neutrofili
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty z krwią, spadek hemoglobiny)
• nasilenie działań niepożądanych inhibitora MEK (biegunka, wysypka, obrzęki, zaburzenia widzenia)

Skutek kliniczny

Zwiększona ekspozycja na kobimetynib lub selumetynib nasila zależne od dawki działania niepożądane inhibitorów MEK. Należą do nich biegunka, wysypka trądzikopodobna, zaburzenia widzenia w przebiegu retinopatii surowiczej, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, wzrost kinazy kreatynowej z ryzykiem rabdomiolizy, uszkodzenie wątroby oraz krwawienia przy kobimetynibie. Skutki narastają stopniowo w miarę kumulacji obu leków.

Mechanizm

Berotralstat, jedyny doustny lek drobnocząsteczkowy w tej grupie, jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Kobimetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, a selumetynib jest w znacznej części metabolizowany przez CYP3A4. Hamowanie tych szlaków zmniejsza klirens obu inhibitorów MEK i zwiększa ich stężenie w osoczu. Pozostałe leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym to peptydy i białka, które nie wpływają na metabolizm leków, a trametynib i binimetynib nie zależą istotnie od CYP3A4, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej klasy.

Monitorować

• nasilenie biegunki i zmian skórnych
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• aktywność kinazy kreatynowej
• aminotransferazy i bilirubina
• objawy krwawienia przy kobimetynibie
• kontrola napadów obrzęku po zmianie profilaktyki

Skutek kliniczny

Grozi osłabiona lub niepełna odpowiedź ochronna na szczepienie. Teoretycznie rośnie też ryzyko ciężkich powikłań poszczepiennych związanych z niekontrolowanym namnażaniem wirusa szczepionkowego, w tym choroby trzewnej i neurotropowej przypominającej żółtą febrę. Te powikłania mogą zagrażać życiu. Gorączka po szczepieniu może się nakładać na gorączkę wywołaną skojarzeniem inhibitora MEK z inhibitorem BRAF i utrudniać ocenę przyczyny.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który musi się namnożyć w organizmie, aby wywołać odporność. Kontrolę nad tym namnażaniem sprawuje prawidłowo działający układ odpornościowy. Szlak kinaz RAS–RAF–MEK–ERK uczestniczy w aktywacji, proliferacji i różnicowaniu limfocytów T. Hamowanie MEK może więc osłabiać odpowiedź komórkową na wirus szczepionkowy. Do tego dochodzi stan odporności samego pacjenta onkologicznego oraz możliwa limfopenia i neutropenia, zwłaszcza w skojarzeniu z inhibitorem BRAF. Efekt wynika z hamowania samego szlaku MEK, więc jest wspólny dla wszystkich leków tej grupy, a ryzyko dotyczy jedynej szczepionki grupy A.

Monitorować

• morfologia z rozmazem (liczba limfocytów i neutrofili) przed decyzją o szczepieniu
• temperatura ciała i objawy ogólne przez kilka tygodni po szczepieniu, jeśli zostało wykonane
• objawy neurologiczne, żółtaczka, objawy niewydolności wątroby lub nerek po szczepieniu
• miano przeciwciał neutralizujących po szczepieniu u pacjenta z wątpliwą odpornością

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko poważnych krwawień, w tym z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych, oraz ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Częściej może występować ciężkie nadciśnienie tętnicze, spadek frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolność serca, a także zakrzepica żylna i zatorowość płucna. Przeciwciała anty-VEGF dodatkowo upośledzają gojenie ran, co nakłada się na krwawienia i zmiany skórne wywoływane przez inhibitory MEK.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinazy MEK i przeciwciała anty-VEGF mają kilka podobnych działań niepożądanych, które przy łączeniu mogą się sumować. Dotyczy to przede wszystkim krwawień, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń czynności lewej komory serca, powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz uszkodzeń przewodu pokarmowego, łącznie z perforacją. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 i nie wpływają na transport inhibitorów MEK.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze przed każdym podaniem przeciwciała anty-VEGF i regularnie w domu
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia) przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• objawy krwawienia oraz morfologia krwi z oceną hemoglobiny i płytek krwi
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• białkomocz w badaniu moczu
• ból brzucha i objawy perforacji przewodu pokarmowego
• gojenie ran i stan skóry
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich reakcji fototoksycznych po ekspozycji na światło słoneczne lub silne światło sztuczne. Mogą wystąpić rumień, obrzęk, pęcherze i oparzenia skóry, a także nasilone i przedłużone odczyny w miejscu zabiegu fotodynamicznego. Istniejące zmiany skórne wywołane inhibitorem MEK mogą się zaostrzyć.

Mechanizm

Leki do terapii fotodynamicznej są fotouczulaczami. Kwas aminolewulinowy jest prekursorem protoporfiryny IX, a padeliporfin i temoporfin to pochodne porfirynowe lub chlorynowe. Po naświetleniu wytwarzają reaktywne formy tlenu, które uszkadzają komórki. Inhibitory kinazy MEK same mogą powodować reakcje nadwrażliwości na światło oraz toksyczność skórną, taką jak wysypka trądzikopodobna, rumień i zapalenie skóry. Najlepiej opisano to dla kobimetynibu i binimetynibu. Połączenie sumuje działanie fototoksyczne i uszkadzające skórę. Nie opisano interakcji farmakokinetycznej. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a nasilenie zależy od siły i czasu trwania fotouczulenia po danym fotouczulaczu oraz od skłonności danego inhibitora MEK do reakcji skórnych.

Monitorować

• skóra i spojówki pod kątem rumienia, obrzęku, pęcherzy i oparzeń po ekspozycji na światło
• nasilenie toksyczności skórnej inhibitora MEK (wysypka, zapalenie skóry) przed zabiegiem i po nim
• odczyn w miejscu terapii fotodynamicznej – czas trwania i nasilenie
• przestrzeganie zaleceń ochrony przed światłem przez cały okres fotouczulenia

Skutek kliniczny

U osoby leczonej inhibitorem MEK żywa szczepionka przeciw rotawirusom może wywołać przedłużającą się biegunkę i wymioty o etiologii szczepu szczepionkowego, a odpowiedź ochronna może być niepełna. Biegunka jest też częstym działaniem niepożądanym inhibitorów MEK, co utrudnia ocenę przyczyny objawów i zwiększa ryzyko odwodnienia. Połączenie w praktyce dotyczy głównie niemowląt z rzadkimi wskazaniami do leczenia inhibitorem MEK oraz domowników niemowląt szczepionych przeciw rotawirusom.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, atenuowane wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym, a ich kontrola zależy od sprawnej odpowiedzi immunologicznej. Inhibitory kinazy MEK hamują szlak sygnałowy RAS–RAF–MEK–ERK, który uczestniczy także w aktywacji i proliferacji limfocytów T. W połączeniu z chorobą nowotworową, wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym i ewentualnym skojarzeniem z inhibitorem BRAF może to osłabiać odporność. Konsekwencją może być słabsza odpowiedź poszczepienna oraz teoretycznie dłuższe namnażanie i wydalanie szczepu szczepionkowego albo zakażenie wywołane szczepem szczepionkowym. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• liczba i częstość wypróżnień, cechy odwodnienia
• wymioty, gorączka, apetyt i przyjmowanie płynów
• morfologia z rozmazem i liczbą limfocytów przed planowanym szczepieniem
• czas od zakończenia leczenia inhibitorem MEK do szczepienia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji wirusów z grupy opryszczki. Może nasilać zaburzenia pracy serca, czyli bradykardię i blok przedsionkowo-komorowy przy włączaniu modulatora S1P, niewydolność lewej komory i nadciśnienie. Zwiększa ryzyko zaburzeń widzenia, takich jak obrzęk plamki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki i zakrzep żyły siatkówki, oraz uszkodzenia wątroby. Dane opierają się na znanych działaniach niepożądanych obu grup, a nie na badaniach tego połączenia.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy wszystkich leków obu grup. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi. Inhibitory kinazy MEK jako leki przeciwnowotworowe mogą dodatkowo osłabiać odporność. Obie grupy działają też niekorzystnie na te same narządy. Na serce działają tak, że modulatory S1P zwalniają rytm i przewodzenie przedsionkowo-komorowe na początku leczenia oraz podnoszą ciśnienie, a inhibitory MEK mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory i podnosić ciśnienie. W oku modulatory S1P mogą wywołać obrzęk plamki, a inhibitory MEK surowiczą retinopatię i zakrzep żyły siatkówki. Oba typy leków mogą też podnosić aktywność enzymów wątrobowych. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, bo żaden z tych leków nie jest silnym inhibitorem ani induktorem enzymów metabolizujących drugi lek.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba limfocytów
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• tętno i EKG przy włączaniu modulatora S1P
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• ciśnienie tętnicze
• badanie okulistyczne z optyczną koherentną tomografią plamki
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej mielosupresji z zakażeniami, w tym oportunistycznymi, ryzyko krwawień przy małopłytkowości nałożonej na skłonność do krwotoków po inhibitorach MEK oraz ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Skutki narastają w ciągu tygodni leczenia, a limfopenia po kladrybinie i fludarabinie może utrzymywać się miesiącami.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Analogi puryn hamują syntezę DNA i silnie uszkadzają szpik, co powoduje neutropenię, małopłytkowość, niedokrwistość i głęboką limfopenię. Merkaptopuryna, tioguanina i klofarabina są ponadto hepatotoksyczne. Inhibitory kinazy MEK same mogą uszkadzać wątrobę, zwiększać skłonność do krwawień oraz powodować niedokrwistość i limfopenię. Działania te się sumują. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna, ponieważ analogi puryn nie są metabolizowane przez CYP3A4 i nie wpływają na metabolizm inhibitorów MEK.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki, limfocyty, hemoglobina) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• AlAT, AspAT, bilirubina i fosfataza zasadowa
• objawy krwawienia
• objawy zakażenia i gorączka
• czynność nerek przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji półpaśca i gruźlicy, a także neutropenii, limfopenii, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Możliwy jest addytywny wzrost aktywności aminotransferaz i kinazy kreatynowej. U chorego z czynnym nowotworem dodatkowe hamowanie nadzoru immunologicznego przez inhibitor kinaz janusowych jest niepożądane samo w sobie.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinaz janusowych osłabiają odpowiedź immunologiczną, mogą obniżać liczbę neutrofili i limfocytów oraz zwiększają ryzyko zakażeń, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i nowotworów. Inhibitory kinazy MEK mają częściowo te same działania niepożądane: mogą powodować cytopenie, zakrzepicę żylną, wzrost aminotransferaz i kinazy kreatynowej. Działania te się sumują. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, bo inhibitory MEK nie hamują w klinicznie ważnym stopniu enzymów ani transporterów, którymi eliminowane są inhibitory kinaz janusowych, i odwrotnie. Deukrawacytynib jako selektywny inhibitor TYK2 rzadziej wpływa na morfologię krwi, ale nadal zwiększa podatność na zakażenia, dlatego klasa pozostaje jednolita.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, hemoglobina)
• objawy zakażeń, w tym półpaśca
• aktywność AlAT i AspAT
• aktywność kinazy kreatynowej
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• kontrola skóry w kierunku nowych zmian

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia selumetynibu i osłabienie jego działania, czyli słabsza kontrola nerwiakowłókniaków splotowatych. Efekt jest najbardziej prawdopodobny przy dużych dawkach deksametazonu stosowanych przez dłuższy czas, a mało prawdopodobny przy krótkich kursach.

Mechanizm

Deksametazon, zwłaszcza w dużych dawkach i przy dłuższym stosowaniu, indukuje CYP3A4 i może przyspieszać metabolizm selumetynibu. Deksametazon zmniejsza stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak indynawir i sakwinawir.^[1] Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4, a silny induktor tego enzymu zmniejszał jego AUC o 51% i Cmax o 26%.^[2] Należy unikać łączenia selumetynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4.^[2] Siła indukcji przez deksametazon jest mniejsza niż przez ryfampicynę i zależy od dawki, dlatego skala spadku stężenia selumetynibu nie jest znana.

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na selumetynib (wielkość zmian, objawy, wyniki badań obrazowych)
• czas trwania i dawka deksametazonu

Bezpieczniejsze alternatywy

prednizolonmetyloprednizolon

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych selumetynibu, takich jak biegunka, wysypka, obrzęki, zaburzenia widzenia i pogorszenie czynności lewej komory. Wielkość wzrostu stężenia selumetynibu przy amiodaronie nie jest znana. Z powodu długiego okresu półtrwania amiodaronu interakcja może utrzymywać się kilka miesięcy po jego odstawieniu^[1].

Mechanizm

Amiodaron może zwiększać stężenie selumetynibu przez hamowanie enzymów, które go rozkładają. Amiodaron i jego metabolit deetyloamiodaron hamują CYP1A2 i CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na ich substraty^[1]. Selumetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2, dlatego jego stężenie może wzrosnąć. Dodatkowo oba leki działają niekorzystnie na serce – selumetynib może zmniejszać frakcję wyrzutową lewej komory, a amiodaron zwalnia rytm i przewodzenie.

Monitorować

• echokardiografia z oceną frakcji wyrzutowej lewej komory
• EKG – rytm serca i przewodzenie
• objawy toksyczności selumetynibu – biegunka, wysypka, obrzęki
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia

Bezpieczniejsze alternatywy

bisoprololmetoprololsotalol

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie skłonności do krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, oraz częstsze dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Brak opisów ciężkich powikłań wynikających wyłącznie z tego połączenia.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą, a duże ilości witaminy E mogą osłabiać agregację płytek krwi. Kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie hamuje agregację płytek, a z innymi substancjami o działaniu przeciwpłytkowym zwiększa ryzyko wydłużenia czasu krwawienia i krwotoków^[1]. Oba działania mogą się sumować. Dodatkowo oba leki mogą drażnić przewód pokarmowy, a kwas acetylosalicylowy zwiększa ryzyko uszkodzeń błony śluzowej żołądka i krwawień z przewodu pokarmowego^[1].

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienia z nosa i dziąseł, smoliste stolce)
• dolegliwości żołądkowo-jelitowe
• morfologia krwi przy objawach krwawienia

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka krwawień, zwłaszcza przy większych dawkach selumetynibu i u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia.

Mechanizm

Kapsułki selumetynibu zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą. Witamina E w większych ilościach osłabia agregację płytek i działanie zależne od witaminy K, co może sumować się z działaniem przeciwkrzepliwym apiksabanu. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ selumetynib nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem CYP3A4 i glikoproteiny P.

Monitorować

• objawy krwawienia
• morfologia krwi z hemoglobiną i płytkami
• czynność nerek (eGFR)

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia selumetynibu i osłabienie jego skuteczności w leczeniu nerwiakowłókniaków splotowatych. Po odstawieniu cenobamatu stężenie selumetynibu może wzrosnąć i nasilić jego działania niepożądane, takie jak wysypka, biegunka, wzrost aktywności CK czy zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.

Mechanizm

Cenobamat indukuje CYP3A4 zależnie od dawki i może obniżać ekspozycję na leki metabolizowane głównie przez ten enzym, a jednocześnie hamuje CYP2C19 i może zwiększać ekspozycję na jego substraty.^[1] Selumetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu także przez CYP2C19 i inne enzymy, dlatego przeważającym spodziewanym efektem jest zmniejszenie jego stężenia. Nowy poziom aktywności enzymów ustala się do dwóch tygodni po rozpoczęciu, zakończeniu albo zmianie dawki cenobamatu.^[1]

Monitorować

• odpowiedź kliniczna i obrazowa nerwiakowłókniaków splotowatych
• działania niepożądane selumetynibu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki cenobamatu (wysypka, biegunka, obrzęki)
• aktywność CK
• frakcja wyrzutowa lewej komory zgodnie z harmonogramem leczenia selumetynibem
• kontrola napadów padaczkowych

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetamkwas walproinowylamotrygina