Interakcje / Barbiturany / Barbiturany i leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Jaki opis pokazać?
Połączenie przeciwwskazane
Barbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P.
Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.
Interakcja klasy Barbiturany + leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Barbiturany
- fenobarbital, prymidon
- Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
- sofosbuwir, rybawiryna
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- rybawiryna – Rybawiryna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 i nie jest istotnym substratem glikoproteiny P. Jest fosforylowana wewnątrzkomórkowo i wydalana głównie przez nerki, więc indukcja enzymów i transporterów przez barbiturany nie obniża jej stężenia. Rybawiryny nie stosuje się jednak samodzielnie, a lek przeciwwirusowy, z którym jest łączona (np. sofosbuwir), podlega tej interakcji.
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaBarbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P.Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek przeciwwirusowy działa wtedy za słabo i leczenie może się nie udać, a wirus może stać się oporny na leczenie. Tego połączenia nie wolno stosować. Działanie barbituranu utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po jego odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- Lekarz informuje, że badanie krwi nie pokazuje spadku ilości wirusa w trakcie leczenia
- Napady drgawek, silny niepokój, drżenie lub bezsenność podczas zmniejszania dawki barbituranu
- Powrót objawów choroby, na którą przyjmowany był barbituran, po jego zamianie na inny lek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z sofosbuwirem, także w preparatach złożonych z ledipaswirem, welpataswirem lub woksylaprewirem, jest przeciwwskazane. Zmianę leku przeciwpadaczkowego planuje neurolog z odpowiednim wyprzedzeniem, ponieważ barbituranów nie odstawia się nagle, a efekt indukcji wygasa stopniowo przez kilka tygodni po ich odstawieniu. Gdy zamiana barbituranu nie jest możliwa, decyzję o odroczeniu leczenia zakażenia wirusem lub o innym schemacie podejmuje hepatolog razem z neurologiem. Rybawiryna sama nie wchodzi w tę interakcję, ale w praktyce zawsze jest stosowana z innym lekiem przeciwwirusowym, którego dotyczy zakaz łączenia.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia sofosbuwiru i leków z nim łączonych grozi utratą skuteczności terapii, brakiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej i nawrotem zakażenia. Niepowodzenie leczenia może sprzyjać selekcji wariantów wirusa opornych na leki przeciwwirusowe i ograniczyć możliwości ponownej terapii. Interakcja nie zwiększa toksyczności barbituranów.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który jest w organizmie przekształcany w fenobarbital, są silnymi induktorami glikoproteiny P w jelicie oraz enzymów CYP3A4 i innych izoenzymów cytochromu P450. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP, więc indukcja ogranicza jego wchłanianie i obniża stężenie leku oraz jego aktywnego metabolitu. Leki łączone z sofosbuwirem w preparatach złożonych (ledipaswir, welpataswir, woksylaprewir) są dodatkowo substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich stężenie również spada. Działanie indukujące dotyczy obu barbituranów w podobnym stopniu.
Monitorować
- Kontrola skuteczności leczenia przeciwwirusowego (oznaczenie RNA wirusa w trakcie i po zakończeniu terapii), jeśli pacjent przyjmował barbituran w okresie poprzedzającym leczenie
- Kontrola napadów padaczkowych lub objawów choroby podstawowej w trakcie zamiany barbituranu na inny lek
- Objawy odstawienia barbituranu (niepokój, bezsenność, drżenie, napady drgawkowe) podczas stopniowego zmniejszania dawki
- Wywiad lekowy w kierunku leków złożonych zawierających fenobarbital przed włączeniem terapii przeciwwirusowej
Kiedy ocena się zmienia
| Okres wygasania indukcji po odstawieniu barbituranu (kilka tygodni)odstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja glikoproteiny P i cytochromu P450 wygasa stopniowo po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu, dodatkowo z uwagi na długi okres półtrwania fenobarbitalu. Terapię przeciwwirusową rozpoczyna się dopiero po wygaśnięciu indukcji, a termin ustala hepatolog. |
| Barbituran włączany w trakcie trwającej terapii przeciwwirusowejkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Barbituranu nie włącza się w trakcie terapii lekami przeciwwirusowymi zawierającymi sofosbuwir. W razie potrzeby leczenia napadów lub sedacji wybiera się lek bez działania indukującego i informuje hepatologa. |
Alkohol przy tych lekach
Barbiturany a alkohol: brak opisu w bazie.
Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 37
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. rylpiwiryna, etrawiryna, dorawiryna) klasaBarbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV.Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Fenobarbital i prymidon to leki stosowane głównie w padaczce, które przyspieszają rozkład wielu innych leków w wątrobie. Gdy przyjmujesz je razem z lekiem na HIV takim jak rylpiwiryna, etrawiryna albo dorawiryna, ilość leku na HIV we krwi może spaść tak bardzo, że przestanie on działać. Wirus może wtedy zacząć się namnażać i uodpornić na leczenie, a ty możesz tego długo nie odczuwać. Podobne, choć słabsze działanie dotyczy efawirenzu i newirapiny.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wzrost wiremii HIV w wynikach badań
- nawracające infekcje lub gorsze samopoczucie bez wyraźnej przyczyny
- powrót lub nasilenie napadów padaczkowych po zmianie leczenia
- nadmierna senność lub zawroty głowy po zmianie leczenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z rylpiwiryną i dorawiryną jest przeciwwskazane w ChPL, a z etrawiryną niezalecane. Jeśli barbituran jest niezbędny, należy zmienić schemat przeciwwirusowy na taki, którego skuteczność nie zależy od CYP3A4, w porozumieniu z lekarzem leczącym HIV. Częściej prostszym rozwiązaniem jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez właściwości indukujących. Po odstawieniu barbituranu indukcja enzymów ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, więc rylpiwiryny ani dorawiryny nie należy włączać od razu po jego odstawieniu. Efawirenz i newirapina nie są przeciwwskazane z barbituranami, ale tego połączenia też należy unikać, a gdy jest konieczne, monitorować wiremię i stężenia leków.
Skutek kliniczny
Spadek stężenia nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy grozi niepełną supresją replikacji HIV, wzrostem wiremii i utratą skuteczności terapii przeciwwirusowej. Niskie stężenie leku przy trwającej replikacji sprzyja wyborowi wariantów opornych, co może dotyczyć całej klasy i ograniczyć przyszłe opcje leczenia. Skutek nie daje wczesnych objawów i ujawnia się dopiero w badaniu wiremii.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami CYP3A4 oraz innych enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i UGT. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a efawirenz i newirapina także przez CYP2B6. Barbituran przyspiesza więc ich metabolizm i obniża ich stężenie we krwi. Najsilniej dotyczy to rylpiwiryny, etrawiryny i dorawiryny, których eliminacja zależy w dużej mierze od CYP3A4. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów, a różnice w grupie nienukleozydowych inhibitorów wynikają z ich szlaków metabolizmu i własnych właściwości indukujących.
Monitorować
- wiremia HIV (RNA HIV) po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu
- stężenie nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy we krwi, gdy połączenie jest nieuniknione
- test oporności HIV przy wzroście wiremii
- kontrola napadów padaczkowych i stężenie fenobarbitalu przy zmianie leczenia
- przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków
Kiedy ocena się zmienia
| Barbituran odstawiony w ciągu ostatnich kilku tygodnikolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Rylpiwiryny i dorawiryny nie należy włączać od razu po odstawieniu barbituranu, a przy wcześniejszym rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego trzeba ściśle kontrolować wiremię. |
| Rylpiwiryna we wstrzyknięciach o przedłużonym uwalnianiudroga podania · nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy | inne zalecenie | Rylpiwiryna podawana domięśniowo w postaci o przedłużonym uwalnianiu pozostaje w organizmie przez wiele miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Włączenie barbituranu w tym okresie, także po zakończeniu terapii iniekcyjnej, może obniżyć jej resztkowe stężenie i sprzyjać oporności, dlatego wymaga konsultacji z lekarzem leczącym HIV. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Triazole (np. pozakonazol, worykonazol, itrakonazol) klasaBarbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Leki przeciwpadaczkowe z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, sprawiają, że organizm znacznie szybciej usuwa wiele leków przeciwgrzybiczych, na przykład worykonazol, izawukonazol, itrakonazol i pozakonazol. Lek przeciwgrzybiczy może wtedy przestać działać, a poważne zakażenie grzybicze nie zostanie wyleczone. Ten efekt utrzymuje się jeszcze kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Flukonazol jest wyjątkiem i zwykle można go przyjmować razem z barbituranem.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- brak poprawy lub nawrót objawów zakażenia (gorączka, kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej)
- po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego – zaburzenia widzenia, zażółcenie skóry lub oczu, kołatanie serca, omdlenia
- nasilona senność, chwiejny chód, niewyraźna mowa
- napad drgawek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Barbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego. Połączenie fenobarbitalu albo prymidonu z worykonazolem lub izawukonazolem jest przeciwwskazane. Itrakonazolu i pozakonazolu nie stosuje się z barbituranami. Jeśli takie połączenie jest nieuniknione, oznacza się stężenie leku przeciwgrzybiczego i ocenia odpowiedź kliniczną. W pierwszej kolejności wybiera się lek przeciwgrzybiczy spoza triazoli, na przykład echinokandynę lub amfoterycynę B. Inną możliwością jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez działania indukującego, jeśli neurolog uzna to za bezpieczne. Pobudzenie enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Dlatego triazol wymagający uniknięcia induktorów włącza się dopiero po tym czasie albo pod kontrolą jego stężenia. Barbituranu nie odstawia się nagle ze względu na ryzyko napadów drgawkowych. Flukonazol można zwykle stosować z barbituranem bez zmiany dawki, obserwując pacjenta pod kątem nadmiernej senności.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to nieskuteczność leczenia przeciwgrzybiczego. Może ona prowadzić do niepowodzenia leczenia albo profilaktyki inwazyjnej grzybicy, w tym aspergilozy i mukormykozy, oraz do wyboru szczepów opornych. U chorych z ciężkim niedoborem odporności zagraża to życiu. Po odstawieniu barbituranu w trakcie leczenia triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie. Grozi to jego działaniami toksycznymi, takimi jak uszkodzenie wątroby, zaburzenia widzenia, wydłużenie odstępu QT czy neurotoksyczność.
Mechanizm
Fenobarbital oraz prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4, a także CYP2C9, CYP2C19 i UGT. Worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i izawukonazol są w dużej mierze usuwane przez te szlaki, dlatego ich metabolizm wyraźnie przyspiesza. Stężenia tych leków spadają często poniżej poziomu skutecznego. Pobudzenie enzymów narasta stopniowo przez kilka dni do kilku tygodni. Ze względu na długi okres półtrwania fenobarbitalu utrzymuje się ono także przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Worykonazol hamuje CYP2C19 i CYP2C9, a flukonazol CYP2C9 i CYP2C19, więc mogą dodatkowo nieco podnosić stężenie fenobarbitalu. Ma to jednak mniejsze znaczenie niż spadek stężenia leku przeciwgrzybiczego. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli z wyjątkiem flukonazolu, który jest wydalany głównie przez nerki. Dotyczy też w jednakowym stopniu obu barbituranów.
Monitorować
- stężenie triazolu we krwi (TDM) – worykonazol, pozakonazol, itrakonazol, jeśli połączenie jest nieuniknione
- odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze (gorączka, objawy zakażenia, obrazowanie, markery grzybicze)
- po odstawieniu barbituranu – stężenie triazolu, próby wątrobowe, EKG (odstęp QT), zaburzenia widzenia
- stężenie fenobarbitalu i objawy jego nadmiaru (senność, oczopląs, niezborność) przy łączeniu z flukonazolem lub worykonazolem
- kontrola napadów padaczkowych przy zmianie lub odstawianiu barbituranu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia barbituranuodstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Triazol włączony w tym okresie może nadal mieć zbyt niskie stężenie. Jeśli leczenia przeciwgrzybiczego nie można odroczyć, wybiera się lek spoza triazoli albo kontroluje stężenie triazolu. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia triazolemkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu u pacjenta leczonego triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie przez kilka tygodni. Konieczne jest monitorowanie stężenia triazolu, prób wątrobowych i EKG, a w razie potrzeby zmniejszenie jego dawki. |
Połączenie przeciwwskazanePochodne karboksamidu (np. karbamazepina, eslikarbazepina, okskarbazepina)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaNie stosuj pochodnej karboksamidu jednocześnie z lekiem przeciw HCV zawierającym sofosbuwir, a przed rozpoczęciem terapii HCV zamień lek przeciwpadaczkowy na taki, który nie pobudza wątroby i jelitowych białek transportowych.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z tej grupy i masz zacząć leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem terapii i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z tej grupy i masz zacząć leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem terapii i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego na własną rękę.
Niektóre leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek na wirusa działa wtedy słabiej i leczenie może się nie udać, a wirus może stać się odporny na leki. Nie odczujesz tego żadnymi objawami, dlatego lekarz musi wiedzieć o wszystkich lekach, które przyjmujesz.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- napad padaczkowy lub nasilenie napadów po zmianie leku przeciwpadaczkowego
- wynik badania na obecność wirusa nadal dodatni w trakcie lub po leczeniu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie stosuj pochodnej karboksamidu jednocześnie z lekiem przeciw HCV zawierającym sofosbuwir, a przed rozpoczęciem terapii HCV zamień lek przeciwpadaczkowy na taki, który nie pobudza wątroby i jelitowych białek transportowych. Połączenie karbamazepiny z sofosbuwirem jest przeciwwskazane, a okskarbazepiny i eslikarbazepiny należy unikać. Zamianę leku przeciwpadaczkowego przeprowadza neurolog, a terapię HCV należy rozpocząć dopiero po wygaśnięciu działania pobudzającego, które utrzymuje się jeszcze przez kilkanaście dni po odstawieniu induktora. Rufinamid i rybawiryna nie wchodzą w tę interakcję, ale rybawirynę podaje się zawsze z innymi lekami przeciw HCV, więc o postępowaniu decyduje lek, z którym jest skojarzona.
Skutek kliniczny
Spadek stężeń sofosbuwiru i leków z nim skojarzonych grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia HCV, nawrotem wiremii i selekcją wariantów wirusa opornych na leki. Utrata skuteczności nie daje objawów i ujawnia się dopiero w badaniu HCV RNA. Interakcja nie wpływa istotnie na działanie przeciwpadaczkowe leków z grupy pochodnych karboksamidu.
Mechanizm
Karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina pobudzają wytwarzanie glikoproteiny P w jelicie oraz enzymu CYP3A4. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP, więc wzmożony wypływ zwrotny do światła jelita zmniejsza jego wchłanianie oraz stężenie jego głównego metabolitu. Leki skojarzone z sofosbuwirem (welpataswir, ledipaswir, woksylaprewir) są dodatkowo substratami CYP3A4 lub glikoproteiny P i ich stężenia również spadają. Najsilniej działa karbamazepina, a okskarbazepina i eslikarbazepina są induktorami słabszymi.
Monitorować
- kontrola napadów padaczkowych po zamianie leku przeciwpadaczkowego
- HCV RNA w trakcie i po zakończeniu leczenia
- morfologia krwi przy leczeniu rybawiryną u chorego przyjmującego karbamazepinę
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie leku z grupy a tuż przed rozpoczęciem terapii HCVkolejność włączenia · pochodne karboksamidu | inne zalecenie | Działanie pobudzające utrzymuje się jeszcze przez kilkanaście dni po odstawieniu karbamazepiny, okskarbazepiny lub eslikarbazepiny, dlatego terapię zawierającą sofosbuwir rozpoczyna się dopiero po tym okresie, gdy nowy lek przeciwpadaczkowy jest już stosowany. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i leku przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C należy unikać tego połączenia, bo antyandrogen może obniżyć stężenie leku przeciwwirusowego i doprowadzić do niepowodzenia leczenia.Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy na raka prostaty i masz zacząć leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem terapii, bo niektóre takie połączenia mogą osłabić leczenie wątroby.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy na raka prostaty i masz zacząć leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem terapii, bo niektóre takie połączenia mogą osłabić leczenie wątroby.
Niektóre leki stosowane w raku prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek na wątrobę może wtedy działać za słabo i wirus nie zostanie wyleczony. Inne leki z tej grupy, na przykład bikalutamid czy darolutamid, takiego problemu nie powodują, podobnie jak rybawiryna.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyniki badań kontrolnych pokazujące, że wirus nadal jest obecny we krwi
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- ciemny mocz lub jasny stolec
- narastające zmęczenie i ból pod prawym łukiem żebrowym
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i leku przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C należy unikać tego połączenia, bo antyandrogen może obniżyć stężenie leku przeciwwirusowego i doprowadzić do niepowodzenia leczenia. Dotyczy to enzalutamidu i apalutamidu w skojarzeniu z sofosbuwirem, zarówno w monoterapii, jak i w preparatach złożonych z welpataswirem, ledipaswirem lub woksylaprewirem. Jeśli stan onkologiczny na to pozwala, warto rozważyć zamianę na darolutamid lub bikalutamid albo odroczyć leczenie HCV. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni, dlatego terapii przeciwwirusowej nie rozpoczyna się bezpośrednio po ich odstawieniu. Bikalutamid, flutamid i darolutamid można łączyć z sofosbuwirem, a rybawiryna nie wchodzi w tę interakcję z żadnym antyandrogenem.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia sofosbuwiru i jego partnerów w schemacie grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia HCV, brakiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej i wyselekcjonowaniem opornych wariantów wirusa. Interakcja nie zwiększa toksyczności, lecz zagraża skuteczności terapii, której powtórzenie jest trudne i kosztowne.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 i pobudzają także glikoproteinę P. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i BCRP, a skojarzone z nim w preparatach złożonych welpataswir, ledipaswir i woksylaprewir są dodatkowo metabolizowane przez CYP3A4. Indukcja zmniejsza wchłanianie i przyspiesza eliminację tych substancji, co obniża ich stężenie we krwi.
Monitorować
- wiremia HCV RNA w trakcie leczenia i po jego zakończeniu w celu potwierdzenia trwałej odpowiedzi
- przegląd całej farmakoterapii pod kątem innych induktorów glikoproteiny P i CYP3A4
- próby wątrobowe, zwłaszcza przy stosowaniu flutamidu u chorego z zapaleniem wątroby
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia enzalutamidu lub apalutamiduodstep · antyandrogeny | ryzyko maleje | Indukcja enzymów i glikoproteiny P wygasa stopniowo, a enzalutamid ma długi okres półtrwania, dlatego ryzyko interakcji maleje dopiero po kilku tygodniach od odstawienia induktora. |
| Preparat złożony sofosbuwiru z welpataswirem, ledipaswirem lub woksylaprewirempostać · leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C | ryzyko rośnie | Welpataswir, ledipaswir i woksylaprewir są dodatkowo metabolizowane przez CYP3A4, więc w preparatach złożonych spadek stężeń dotyczy kilku składników schematu jednocześnie. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora kinazy ALK, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwpadaczkowego, warto rozważyć zamianę barbituranu na lek niebędący induktorem enzymów.Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z tych leków na własną rękę.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z tych leków na własną rękę.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu wielu leków na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, na przykład kryzotynibu, brygatynibu, cerytynibu i lorlatynibu. Lek przeciwnowotworowy może wtedy działać słabiej, a choroba może się szybciej rozwijać. Przy lorlatynibie takie połączenie może też obciążać wątrobę. Alektynib jest na tę interakcję znacznie mniej wrażliwy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilony kaszel, duszność albo ból w klatce piersiowej
- nowe bóle głowy, zaburzenia widzenia, mowy lub równowagi
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym
- napady padaczkowe po zmianie leków przeciwpadaczkowych
- wyraźne spowolnienie tętna, zawroty głowy lub omdlenia po odstawieniu barbituranu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora kinazy ALK, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwpadaczkowego, warto rozważyć zamianę barbituranu na lek niebędący induktorem enzymów. Dla kryzotynibu, brygatynibu i cerytynibu ChPL zaleca unikanie silnych induktorów CYP3A, a dla lorlatynibu takie połączenie jest przeciwwskazane. Zmiana leczenia przeciwpadaczkowego wymaga uzgodnienia z neurologiem i stopniowego przestawiania, bo nagłe odstawienie fenobarbitalu lub prymidonu grozi napadami i objawami odstawienia. Po odstawieniu barbituranu działanie indukujące wygasa w ciągu kilku tygodni, więc w tym czasie trzeba obserwować pacjenta pod kątem nasilenia działań niepożądanych inhibitora ALK. Jeśli nie da się zmienić barbituranu, preferowanym inhibitorem ALK może być alektynib, o czym decyduje onkolog.
Skutek kliniczny
Głównym skutkiem jest spadek stężenia inhibitora ALK i ryzyko utraty kontroli nad rakiem płuca ALK-dodatnim, w tym progresji choroby lub przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Skutek narasta stopniowo i może przez długi czas pozostać niezauważony. Przy lorlatynibie silne induktory CYP3A są w ChPL przeciwwskazane z powodu ryzyka hepatotoksyczności. Po odstawieniu barbituranu stężenie inhibitora ALK rośnie stopniowo przez kilka tygodni, co może nasilić jego działania niepożądane.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się częściowo w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4. Działają też na glikoproteinę P. Kryzotynib, brygatynib, cerytynib i lorlatynib są eliminowane głównie przez metabolizm zależny od CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich rozkład i wyraźnie obniża stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów oraz dla wszystkich inhibitorów ALK z wyjątkiem alektynibu, u którego spadek stężenia związku macierzystego jest równoważony przez wzrost czynnego metabolitu. Przy lorlatynibie podawanym z silnym induktorem CYP3A opisano dodatkowo wzrost aktywności aminotransferaz, czyli ryzyko uszkodzenia wątroby, o niewyjaśnionym do końca mechanizmie.
Monitorować
- odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych, z uwzględnieniem ośrodkowego układu nerwowego
- aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny, zwłaszcza przy lorlatynibie
- kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
- działania niepożądane inhibitora ALK w tygodniach po odstawieniu barbituranu, w tym bradykardia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia lipidowe zależnie od leku
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora ALK rośnie. W tym okresie należy obserwować pacjenta pod kątem toksyczności inhibitora ALK, a barbituran wycofywać powoli ze względu na ryzyko napadów. |
| Pojedyncza dawka lub kilka dniczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Pełna indukcja CYP3A4 rozwija się w ciągu około dwóch tygodni, dlatego pojedyncze lub krótkotrwałe podanie barbituranu ma mniejszy wpływ na stężenie inhibitora ALK niż leczenie przewlekłe. Przy lorlatynibie zachowaj ostrożność także przy krótkim podawaniu. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaJednoczesne stosowanie barbituranu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy ograniczyć do sytuacji, w których nie ma bezpiecznej alternatywy, przy najmniejszych skutecznych dawkach i możliwie najkrótszym czasie leczenia.Jeśli przyjmujesz barbituran razem z opioidem, nie zmieniaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i upewnij się, że każdy lekarz, który cię leczy, wie o obu lekach.szybki (godziny)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran razem z opioidem, nie zmieniaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i upewnij się, że każdy lekarz, który cię leczy, wie o obu lekach.
Barbiturany, takie jak fenobarbital czy prymidon, i silne leki przeciwbólowe z grupy opioidów, takie jak morfina, oksykodon czy dihydrokodeina, działają uspokajająco i spowalniają oddychanie. Przyjmowane razem wzmacniają się nawzajem, co może prowadzić do bardzo silnej senności, a nawet do niebezpiecznego zatrzymania oddechu. Barbiturany mogą też zmieniać to, jak mocno działa lek przeciwbólowy, dlatego zmiana dawki jednego z nich może wpłynąć na działanie drugiego.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny, płytki lub nieregularny oddech
- sine lub bardzo blade usta i paznokcie
- splątanie, bełkotliwa mowa lub dezorientacja
- silne zawroty głowy, chwiejność i upadki
- wyraźnie słabsze działanie leku przeciwbólowego albo dreszcze, potliwość i niepokój po rozpoczęciu leczenia barbituranem
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – synergizm, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Jednoczesne stosowanie barbituranu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy ograniczyć do sytuacji, w których nie ma bezpiecznej alternatywy, przy najmniejszych skutecznych dawkach i możliwie najkrótszym czasie leczenia. Opioid u pacjenta przyjmującego fenobarbital lub prymidon należy włączać od małej dawki i zwiększać ją stopniowo pod kontrolą sedacji i oddechu. U pacjentów leczonych przewlekle fenobarbitalem lub prymidonem działanie oksykodonu i dihydrokodeiny może być słabsze, ale zamiast szybkiego zwiększania dawki opioidu warto rozważyć analgezję wielokierunkową z lekami nieopioidowymi. Przy planowanym odstawieniu lub zmniejszeniu dawki barbituranu trzeba przewidzieć stopniowy wzrost stężenia opioidu i odpowiednio wcześniej ocenić potrzebę redukcji jego dawki. Pacjenta i opiekunów należy poinformować o objawach depresji oddechowej oraz o bezwzględnym unikaniu alkoholu i innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu, szczególnie na początku leczenia, po zwiększeniu dawki któregokolwiek leku oraz przy dodatkowym spożyciu alkoholu. U pacjentów długotrwale przyjmujących barbiturany indukcja enzymów może osłabić działanie przeciwbólowe oksykodonu lub dihydrokodeiny i skłaniać do zwiększania dawek opioidu. Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranu u pacjenta na ustalonej dawce opioidu może z kolei po kilku dniach lub tygodniach prowadzić do wzrostu stężenia opioidu i objawów jego przedawkowania.
Mechanizm
Główny mechanizm jest wspólny dla wszystkich par obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Barbiturany nasilają hamujące działanie receptora GABA-A, a naturalne alkaloidy opium pobudzają receptory opioidowe mi w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w ośrodku oddechowym pnia mózgu. Oba mechanizmy hamują napęd oddechowy i świadomość, a ich połączenie działa silniej niż suma działań pojedynczych leków. Dodatkowo fenobarbital i prymidon, który jest w dużej części metabolizowany do fenobarbitalu, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4 oraz glukuronylotransferaz. Mogą przez to obniżać stężenie oksykodonu i dihydrokodeiny, metabolizowanych z udziałem CYP3A4, a także przyspieszać sprzęganie morfiny z kwasem glukuronowym. Ten składnik farmakokinetyczny ma różne nasilenie w zależności od opioidu, ale nie zmienia zasadniczego ryzyka, które wynika z sumowania działania depresyjnego.
Monitorować
- stopień sedacji i stan świadomości, zwłaszcza w pierwszych dniach łączenia leków i po każdej zmianie dawki
- częstość i głębokość oddechu oraz saturacja krwi tętniczej u pacjentów z grupy ryzyka
- skuteczność leczenia przeciwbólowego i objawy odstawienia opioidu po włączeniu barbituranu
- objawy toksyczności opioidu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki barbituranu
- stężenie fenobarbitalu w surowicy przy zmianach dawkowania lub objawach nadmiernej sedacji
- ryzyko upadków u osób starszych
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje nadmierna sedacja, depresja oddechowa, splątanie i upadki z powodu większej wrażliwości ośrodkowego układu nerwowego oraz wolniejszej eliminacji leków. Należy rozpoczynać od mniejszych dawek opioidu i zwiększać je wolniej. |
| Dawka zwiększana lub wysokadawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Ryzyko depresji oddechowej rośnie wraz z dawką opioidu, a szczególnie w okresie jej zwiększania. Każde zwiększenie dawki u pacjenta przyjmującego barbituran wymaga ponownej oceny sedacji i oddechu. |
| Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranu u pacjenta na stałej dawce opioidukolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów stopniowo ustępuje, co może po kilku dniach lub tygodniach zwiększyć stężenie oksykodonu i dihydrokodeiny oraz w mniejszym stopniu morfiny. Należy zaplanować kontrolę pacjenta i ewentualną redukcję dawki opioidu. |
| Włączenie barbituranu u pacjenta na stałej dawce opioidukolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Na początku łączenia dominuje sumowanie działania depresyjnego, a w kolejnych tygodniach może narastać indukcja enzymów osłabiająca działanie oksykodonu i dihydrokodeiny. Konieczna jest obserwacja zarówno w kierunku nadmiernej sedacji, jak i późniejszej utraty kontroli bólu lub objawów odstawienia opioidu. |
| eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy ciężkiej niewydolności nerek kumulują się aktywne metabolity morfiny i dihydrokodeiny, a eliminacja fenobarbitalu jest wolniejsza. Zwiększa to ryzyko przedłużonej sedacji i depresji oddechowej. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory kinaz zależnych od cyklin (np. palbocyklib, abemacyklib, rybocyklib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinaz zależnych od cyklin należy unikać tego połączenia, ponieważ barbituran może znacznie osłabić działanie leku przeciwnowotworowego.Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka z grupy inhibitorów kinaz zależnych od cyklin, powiedz o tym onkologowi i neurologowi oraz nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka z grupy inhibitorów kinaz zależnych od cyklin, powiedz o tym onkologowi i neurologowi oraz nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Fenobarbital i prymidon to leki stosowane głównie w padaczce, które przyspieszają usuwanie wielu innych leków z organizmu. Palbocyklib, abemacyklib i rybocyklib to leki na raka piersi, które przy takim połączeniu mogą działać znacznie słabiej. Nie poczujesz tego, ale leczenie raka może być przez to mniej skuteczne. Po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego jego wpływ utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nowe lub nasilone dolegliwości, które mogą świadczyć o postępie choroby, na przykład ból kości lub wyczuwalny guzek
- nawrót lub nasilenie napadów padaczkowych po zmianie leku przeciwpadaczkowego
- gorączka, dreszcze lub częste infekcje po odstawieniu barbituranu
- silna lub uporczywa biegunka
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- kołatanie serca, zawroty głowy lub omdlenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinaz zależnych od cyklin należy unikać tego połączenia, ponieważ barbituran może znacznie osłabić działanie leku przeciwnowotworowego. Charakterystyki produktów leczniczych palbocyklibu, abemacyklibu i rybocyklibu zalecają unikanie silnych induktorów CYP3A4 i nie przewidują zwiększania dawki w celu wyrównania indukcji. Jeśli fenobarbital lub prymidon są stosowane jako leki przeciwpadaczkowe, zamianę na lek nieindukujący enzymów powinien przeprowadzić neurolog w porozumieniu z onkologiem. Barbituranu nie wolno odstawiać nagle, bo grozi to napadami drgawkowymi i objawami odstawiennymi. Leczenie inhibitorem kinaz najlepiej rozpocząć po wygaśnięciu indukcji, czyli kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Jeśli połączenia nie da się uniknąć, trzeba liczyć się z mniejszą skutecznością leczenia onkologicznego i ściślej oceniać odpowiedź na leczenie.
Skutek kliniczny
Stężenie inhibitora kinaz zależnych od cyklin może spaść poniżej poziomu skutecznego terapeutycznie. Grozi to utratą kontroli choroby nowotworowej i szybszą progresją raka piersi. Po odstawieniu barbituranu indukcja wygasa stopniowo przez kilka tygodni. Stężenie inhibitora kinaz rośnie wtedy z opóźnieniem, co może nasilić działania niepożądane, takie jak neutropenia, biegunka, uszkodzenie wątroby lub wydłużenie odstępu QT przy rybocyklibie.
Mechanizm
Fenobarbital jest silnym induktorem CYP3A4 i białek transportowych. Prymidon działa tak samo, bo w organizmie przekształca się w fenobarbital i sam także indukuje enzymy wątrobowe. Palbocyklib, abemacyklib i rybocyklib są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Silna indukcja tego enzymu przyspiesza ich eliminację i znacznie zmniejsza ich stężenie we krwi. W przypadku abemacyklibu zmniejsza się również ekspozycja na jego czynne metabolity, które także powstają i są usuwane z udziałem CYP3A4. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.
Monitorować
- odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe w badaniach obrazowych
- kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany barbituranu na inny lek
- morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza po odstawieniu barbituranu
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
- EKG z oceną odstępu QT przy rybocyklibie
- częstość i nasilenie biegunki przy abemacyklibie
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia barbituranuodstep · barbiturany | ryzyko maleje | Indukcja CYP3A4 wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Rozpoczęcie leczenia inhibitorem kinaz po tym czasie pozwala uniknąć zmniejszenia jego stężenia. |
| Pojedyncza dawkaczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Indukcja enzymów rozwija się po kilku dniach regularnego stosowania. Pojedyncza dawka fenobarbitalu, na przykład w leczeniu napadu, nie powinna istotnie zmniejszyć stężenia inhibitora kinaz. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia inhibitorem kinazkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu stężenie inhibitora kinaz stopniowo rośnie przez kilka tygodni. W tym czasie należy częściej kontrolować morfologię krwi, parametry wątrobowe, a przy rybocyklibie także EKG. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory kinazy PI3K (np. idelalizyb, duwelisyb) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinazy PI3K należy unikać tego połączenia, ponieważ barbituran może osłabić działanie leku przeciwnowotworowego.Jeśli przyjmujesz barbituran i inhibitor kinazy PI3K, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu i onkologowi, ale nie odstawiaj żadnego z tych leków samodzielnie.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i inhibitor kinazy PI3K, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu i onkologowi, ale nie odstawiaj żadnego z tych leków samodzielnie.
Fenobarbital i prymidon przyspieszają usuwanie z organizmu niektórych leków na nowotwory, na przykład idelalizybu i duwelisybu. Lek przeciwnowotworowy może wtedy działać słabiej. Przy alpelisybie ten wpływ jest prawdopodobnie mniejszy, ale też może wystąpić. Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu lek przeciwnowotworowy przez kilka tygodni może działać coraz silniej i dawać więcej działań niepożądanych.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilona lub uporczywa biegunka, krew albo śluz w stolcu
- silny ból brzucha
- gorączka, dreszcze lub inne objawy zakażenia
- kaszel albo duszność
- zażółcenie skóry lub białek oczu, ciemny mocz
- rozległa wysypka lub pęcherze na skórze
- silne pragnienie, częste oddawanie moczu, suchość w ustach (przy alpelisybie)
- napad padaczkowy po zmianie leków przeciwpadaczkowych
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinazy PI3K należy unikać tego połączenia, ponieważ barbituran może osłabić działanie leku przeciwnowotworowego. W ChPL idelalizybu i duwelisybu zaleca się unikanie silnych induktorów CYP3A4, a fenobarbital i prymidon należą do tej grupy. U pacjenta leczonego przeciwpadaczkowo warto rozważyć z neurologiem zamianę barbituranu na lek, który nie indukuje enzymów, z uwzględnieniem tego, że indukcja wygasa dopiero po kilku tygodniach. Barbituranu nie wolno odstawiać nagle, bo grozi to napadami drgawkowymi i objawami odstawiennymi. Jeśli połączenia nie da się uniknąć, szczególnie przy alpelisybie, trzeba ściśle monitorować odpowiedź na leczenie onkologiczne. Po odstawieniu barbituranu trzeba się liczyć z narastaniem działań niepożądanych inhibitora kinazy PI3K.
Skutek kliniczny
Głównym skutkiem jest osłabienie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego z ryzykiem progresji choroby. Gdy barbituran zostanie odstawiony w trakcie terapii, stężenie inhibitora kinazy PI3K stopniowo rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane. Przy idelalizybie i duwelisybie są to ciężka biegunka i zapalenie jelita grubego, uszkodzenie wątroby, zapalenie płuc, ciężkie zakażenia i reakcje skórne. Przy alpelisybie najważniejsza jest hiperglikemia.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się częściowo w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, zwłaszcza CYP3A4, a także glikoproteiny P. Idelalizyb i duwelisyb są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego barbituran przyspiesza ich eliminację i wyraźnie obniża ich stężenie we krwi. Alpelisyb zależy od CYP3A4 w mniejszym stopniu, więc spadek jego stężenia jest prawdopodobnie słabszy. Indukcja narasta stopniowo przez około dwa tygodnie od włączenia barbituranu i utrzymuje się kilka tygodni po jego odstawieniu.
Monitorować
- odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (ocena kliniczna, badania obrazowe, parametry hematologiczne)
- aktywność ALT, AST i stężenie bilirubiny, zwłaszcza po odstawieniu barbituranu
- stolce i objawy zapalenia jelita grubego przy idelalizybie i duwelisybie
- objawy zakażenia i zapalenia płuc
- glikemia przy alpelisybie, szczególnie po odstawieniu barbituranu
- kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia inhibitorem kinazy PI3Kkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora kinazy PI3K rośnie. W tym okresie trzeba ściśle monitorować toksyczność, w tym czynność wątroby, biegunkę, zakażenia i glikemię przy alpelisybie. |
| Włączenie barbituranu u pacjenta leczonego inhibitorem kinazy PI3Kkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Włączenie barbituranu w trakcie skutecznego leczenia inhibitorem kinazy PI3K grozi stopniowym spadkiem jego stężenia w ciągu około dwóch tygodni. Najpierw rozważ lek przeciwpadaczkowy lub uspokajający, który nie indukuje enzymów. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.