Interakcje / Barbiturany / Barbiturany i opioidy – pochodne fenylopiperydyny
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i fentanylu łącz te leki tylko wtedy, gdy nie ma innej możliwości, stosuj najmniejsze skuteczne dawki i najkrótszy czas leczenia oraz ściśle obserwuj oddech i stopień sedacji.
Jeśli przyjmujesz lek z grupy barbituranów razem z fentanylem, nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z nich, nie pij alkoholu i od razu wezwij pomoc, gdy pojawi się silna senność lub płytki oddech.
Interakcja klasy Barbiturany + opioidy – pochodne fenylopiperydyny
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Barbiturany
- fenobarbital, prymidon
- Opioidy – pochodne fenylopiperydyny
- fentanyl
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Opioidy – pochodne fenylopiperydyny (np. fentanyl) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i fentanylu łącz te leki tylko wtedy, gdy nie ma innej możliwości, stosuj najmniejsze skuteczne dawki i najkrótszy czas leczenia oraz ściśle obserwuj oddech i stopień sedacji.Jeśli przyjmujesz lek z grupy barbituranów razem z fentanylem, nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z nich, nie pij alkoholu i od razu wezwij pomoc, gdy pojawi się silna senność lub płytki oddech.szybki (godziny)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy barbituranów razem z fentanylem, nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z nich, nie pij alkoholu i od razu wezwij pomoc, gdy pojawi się silna senność lub płytki oddech.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital czy prymidon, oraz fentanyl działają uspokajająco i mogą spowalniać oddech. Razem mogą wywołać bardzo silną senność i niebezpieczne osłabienie oddychania. Barbiturany sprawiają też, że fentanyl może działać słabiej, a po ich odstawieniu fentanyl może nagle działać zbyt mocno. Dlatego zmiany dawek tych leków ustala tylko lekarz.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny, płytki lub nieregularny oddech
- sinienie ust lub palców
- splątanie, zawroty głowy, utrata przytomności
- nasilenie bólu, pocenie się, dreszcze i niepokój, które mogą oznaczać zbyt słabe działanie fentanylu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i fentanylu łącz te leki tylko wtedy, gdy nie ma innej możliwości, stosuj najmniejsze skuteczne dawki i najkrótszy czas leczenia oraz ściśle obserwuj oddech i stopień sedacji. Fentanyl u pacjenta przewlekle leczonego fenobarbitalem lub prymidonem może wymagać większych dawek, a jego dawkę zwiększa się ostrożnie i stopniowo. Przy odstawianiu lub zmniejszaniu dawki barbituranu należy zmniejszyć dawkę fentanylu i obserwować pacjenta przez kolejne dni, bo stężenie opioidu narasta powoli. Pacjenta i opiekunów trzeba uprzedzić o objawach przedawkowania opioidu.
Skutek kliniczny
Na początku leczenia skojarzonego dominuje nasilona sedacja i depresja oddechowa, która może prowadzić do śpiączki i zgonu. Przy dłuższym stosowaniu barbituranu działanie przeciwbólowe fentanylu może słabnąć, a u pacjentów leczonych przewlekle mogą wystąpić objawy odstawienia opioidu. Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranu przy niezmienionej dawce fentanylu grozi przedawkowaniem opioidu z opóźnioną depresją oddechową.
Mechanizm
Barbiturany i fentanyl hamują ośrodkowy układ nerwowy, a ich działanie depresyjne na ośrodek oddechowy i świadomość sumuje się. Fenobarbital oraz prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, silnie indukują CYP3A4. Fentanyl jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc przy długotrwałym stosowaniu barbituranu jego stężenie spada. Po odstawieniu barbituranu indukcja stopniowo wygasa i stężenie fentanylu rośnie. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.
Monitorować
- częstość i głębokość oddechu
- saturacja krwi tlenem
- stopień sedacji i kontakt z pacjentem
- skuteczność przeciwbólowa fentanylu
- objawy odstawienia opioidu przy długotrwałym stosowaniu barbituranu
- objawy przedawkowania opioidu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki barbituranu
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranu w trakcie leczenia fentanylemkolejność włączenia · barbiturany | ryzyko rośnie | Po odstawieniu barbituranu indukcja enzymatyczna wygasa stopniowo przez kilka dni do kilku tygodni, a stężenie fentanylu rośnie. Należy zawczasu zmniejszyć dawkę fentanylu i obserwować pacjenta pod kątem opóźnionej depresji oddechowej. |
| Włączenie barbituranu u pacjenta leczonego fentanylemkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Na początku dominuje sumowanie działania depresyjnego, a w kolejnych dniach i tygodniach narasta indukcja i może słabnąć działanie przeciwbólowe fentanylu. Należy monitorować zarówno sedację, jak i skuteczność analgezji oraz objawy odstawienia opioidu. |
| Przezskórnadroga podania · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko rośnie | Plaster z fentanylem uwalnia lek długo i nie da się szybko przerwać jego działania, a po zdjęciu plastra lek nadal działa przez wiele godzin. Utrudnia to szybką reakcję na zmiany stężenia wywołane włączeniem lub odstawieniem barbituranu. |
| Dożylna w znieczuleniu ogólnym pod kontrolą anestezjologadroga podania · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko maleje | W warunkach sali operacyjnej i oddziału intensywnej terapii, przy monitorowaniu oddechu i możliwości wentylacji, ryzyko depresji oddechowej jest kontrolowane. U pacjentów przewlekle leczonych barbituranami może być potrzebna większa dawka fentanylu. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych, wyniszczonych oraz z chorobami płuc częściej dochodzi do depresji oddechowej i nadmiernej sedacji. Należy zaczynać od mniejszych dawek fentanylu i wolniej je zwiększać. |
Alkohol przy tych lekach
Barbiturany a alkohol: brak opisu w bazie.
Opioidy – pochodne fenylopiperydyny a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 83
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. rylpiwiryna, etrawiryna, dorawiryna) klasaBarbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV.Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Fenobarbital i prymidon to leki stosowane głównie w padaczce, które przyspieszają rozkład wielu innych leków w wątrobie. Gdy przyjmujesz je razem z lekiem na HIV takim jak rylpiwiryna, etrawiryna albo dorawiryna, ilość leku na HIV we krwi może spaść tak bardzo, że przestanie on działać. Wirus może wtedy zacząć się namnażać i uodpornić na leczenie, a ty możesz tego długo nie odczuwać. Podobne, choć słabsze działanie dotyczy efawirenzu i newirapiny.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wzrost wiremii HIV w wynikach badań
- nawracające infekcje lub gorsze samopoczucie bez wyraźnej przyczyny
- powrót lub nasilenie napadów padaczkowych po zmianie leczenia
- nadmierna senność lub zawroty głowy po zmianie leczenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z rylpiwiryną i dorawiryną jest przeciwwskazane w ChPL, a z etrawiryną niezalecane. Jeśli barbituran jest niezbędny, należy zmienić schemat przeciwwirusowy na taki, którego skuteczność nie zależy od CYP3A4, w porozumieniu z lekarzem leczącym HIV. Częściej prostszym rozwiązaniem jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez właściwości indukujących. Po odstawieniu barbituranu indukcja enzymów ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, więc rylpiwiryny ani dorawiryny nie należy włączać od razu po jego odstawieniu. Efawirenz i newirapina nie są przeciwwskazane z barbituranami, ale tego połączenia też należy unikać, a gdy jest konieczne, monitorować wiremię i stężenia leków.
Skutek kliniczny
Spadek stężenia nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy grozi niepełną supresją replikacji HIV, wzrostem wiremii i utratą skuteczności terapii przeciwwirusowej. Niskie stężenie leku przy trwającej replikacji sprzyja wyborowi wariantów opornych, co może dotyczyć całej klasy i ograniczyć przyszłe opcje leczenia. Skutek nie daje wczesnych objawów i ujawnia się dopiero w badaniu wiremii.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami CYP3A4 oraz innych enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i UGT. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a efawirenz i newirapina także przez CYP2B6. Barbituran przyspiesza więc ich metabolizm i obniża ich stężenie we krwi. Najsilniej dotyczy to rylpiwiryny, etrawiryny i dorawiryny, których eliminacja zależy w dużej mierze od CYP3A4. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów, a różnice w grupie nienukleozydowych inhibitorów wynikają z ich szlaków metabolizmu i własnych właściwości indukujących.
Monitorować
- wiremia HIV (RNA HIV) po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu
- stężenie nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy we krwi, gdy połączenie jest nieuniknione
- test oporności HIV przy wzroście wiremii
- kontrola napadów padaczkowych i stężenie fenobarbitalu przy zmianie leczenia
- przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków
Kiedy ocena się zmienia
| Barbituran odstawiony w ciągu ostatnich kilku tygodnikolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Rylpiwiryny i dorawiryny nie należy włączać od razu po odstawieniu barbituranu, a przy wcześniejszym rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego trzeba ściśle kontrolować wiremię. |
| Rylpiwiryna we wstrzyknięciach o przedłużonym uwalnianiudroga podania · nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy | inne zalecenie | Rylpiwiryna podawana domięśniowo w postaci o przedłużonym uwalnianiu pozostaje w organizmie przez wiele miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Włączenie barbituranu w tym okresie, także po zakończeniu terapii iniekcyjnej, może obniżyć jej resztkowe stężenie i sprzyjać oporności, dlatego wymaga konsultacji z lekarzem leczącym HIV. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Triazole (np. pozakonazol, worykonazol, itrakonazol) klasaBarbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Leki przeciwpadaczkowe z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, sprawiają, że organizm znacznie szybciej usuwa wiele leków przeciwgrzybiczych, na przykład worykonazol, izawukonazol, itrakonazol i pozakonazol. Lek przeciwgrzybiczy może wtedy przestać działać, a poważne zakażenie grzybicze nie zostanie wyleczone. Ten efekt utrzymuje się jeszcze kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Flukonazol jest wyjątkiem i zwykle można go przyjmować razem z barbituranem.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- brak poprawy lub nawrót objawów zakażenia (gorączka, kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej)
- po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego – zaburzenia widzenia, zażółcenie skóry lub oczu, kołatanie serca, omdlenia
- nasilona senność, chwiejny chód, niewyraźna mowa
- napad drgawek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Barbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego. Połączenie fenobarbitalu albo prymidonu z worykonazolem lub izawukonazolem jest przeciwwskazane. Itrakonazolu i pozakonazolu nie stosuje się z barbituranami. Jeśli takie połączenie jest nieuniknione, oznacza się stężenie leku przeciwgrzybiczego i ocenia odpowiedź kliniczną. W pierwszej kolejności wybiera się lek przeciwgrzybiczy spoza triazoli, na przykład echinokandynę lub amfoterycynę B. Inną możliwością jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez działania indukującego, jeśli neurolog uzna to za bezpieczne. Pobudzenie enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Dlatego triazol wymagający uniknięcia induktorów włącza się dopiero po tym czasie albo pod kontrolą jego stężenia. Barbituranu nie odstawia się nagle ze względu na ryzyko napadów drgawkowych. Flukonazol można zwykle stosować z barbituranem bez zmiany dawki, obserwując pacjenta pod kątem nadmiernej senności.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to nieskuteczność leczenia przeciwgrzybiczego. Może ona prowadzić do niepowodzenia leczenia albo profilaktyki inwazyjnej grzybicy, w tym aspergilozy i mukormykozy, oraz do wyboru szczepów opornych. U chorych z ciężkim niedoborem odporności zagraża to życiu. Po odstawieniu barbituranu w trakcie leczenia triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie. Grozi to jego działaniami toksycznymi, takimi jak uszkodzenie wątroby, zaburzenia widzenia, wydłużenie odstępu QT czy neurotoksyczność.
Mechanizm
Fenobarbital oraz prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4, a także CYP2C9, CYP2C19 i UGT. Worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i izawukonazol są w dużej mierze usuwane przez te szlaki, dlatego ich metabolizm wyraźnie przyspiesza. Stężenia tych leków spadają często poniżej poziomu skutecznego. Pobudzenie enzymów narasta stopniowo przez kilka dni do kilku tygodni. Ze względu na długi okres półtrwania fenobarbitalu utrzymuje się ono także przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Worykonazol hamuje CYP2C19 i CYP2C9, a flukonazol CYP2C9 i CYP2C19, więc mogą dodatkowo nieco podnosić stężenie fenobarbitalu. Ma to jednak mniejsze znaczenie niż spadek stężenia leku przeciwgrzybiczego. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli z wyjątkiem flukonazolu, który jest wydalany głównie przez nerki. Dotyczy też w jednakowym stopniu obu barbituranów.
Monitorować
- stężenie triazolu we krwi (TDM) – worykonazol, pozakonazol, itrakonazol, jeśli połączenie jest nieuniknione
- odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze (gorączka, objawy zakażenia, obrazowanie, markery grzybicze)
- po odstawieniu barbituranu – stężenie triazolu, próby wątrobowe, EKG (odstęp QT), zaburzenia widzenia
- stężenie fenobarbitalu i objawy jego nadmiaru (senność, oczopląs, niezborność) przy łączeniu z flukonazolem lub worykonazolem
- kontrola napadów padaczkowych przy zmianie lub odstawianiu barbituranu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia barbituranuodstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Triazol włączony w tym okresie może nadal mieć zbyt niskie stężenie. Jeśli leczenia przeciwgrzybiczego nie można odroczyć, wybiera się lek spoza triazoli albo kontroluje stężenie triazolu. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia triazolemkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu u pacjenta leczonego triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie przez kilka tygodni. Konieczne jest monitorowanie stężenia triazolu, prób wątrobowych i EKG, a w razie potrzeby zmniejszenie jego dawki. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaBarbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P.Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek przeciwwirusowy działa wtedy za słabo i leczenie może się nie udać, a wirus może stać się oporny na leczenie. Tego połączenia nie wolno stosować. Działanie barbituranu utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po jego odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- Lekarz informuje, że badanie krwi nie pokazuje spadku ilości wirusa w trakcie leczenia
- Napady drgawek, silny niepokój, drżenie lub bezsenność podczas zmniejszania dawki barbituranu
- Powrót objawów choroby, na którą przyjmowany był barbituran, po jego zamianie na inny lek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z sofosbuwirem, także w preparatach złożonych z ledipaswirem, welpataswirem lub woksylaprewirem, jest przeciwwskazane. Zmianę leku przeciwpadaczkowego planuje neurolog z odpowiednim wyprzedzeniem, ponieważ barbituranów nie odstawia się nagle, a efekt indukcji wygasa stopniowo przez kilka tygodni po ich odstawieniu. Gdy zamiana barbituranu nie jest możliwa, decyzję o odroczeniu leczenia zakażenia wirusem lub o innym schemacie podejmuje hepatolog razem z neurologiem. Rybawiryna sama nie wchodzi w tę interakcję, ale w praktyce zawsze jest stosowana z innym lekiem przeciwwirusowym, którego dotyczy zakaz łączenia.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia sofosbuwiru i leków z nim łączonych grozi utratą skuteczności terapii, brakiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej i nawrotem zakażenia. Niepowodzenie leczenia może sprzyjać selekcji wariantów wirusa opornych na leki przeciwwirusowe i ograniczyć możliwości ponownej terapii. Interakcja nie zwiększa toksyczności barbituranów.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który jest w organizmie przekształcany w fenobarbital, są silnymi induktorami glikoproteiny P w jelicie oraz enzymów CYP3A4 i innych izoenzymów cytochromu P450. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP, więc indukcja ogranicza jego wchłanianie i obniża stężenie leku oraz jego aktywnego metabolitu. Leki łączone z sofosbuwirem w preparatach złożonych (ledipaswir, welpataswir, woksylaprewir) są dodatkowo substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich stężenie również spada. Działanie indukujące dotyczy obu barbituranów w podobnym stopniu.
Monitorować
- Kontrola skuteczności leczenia przeciwwirusowego (oznaczenie RNA wirusa w trakcie i po zakończeniu terapii), jeśli pacjent przyjmował barbituran w okresie poprzedzającym leczenie
- Kontrola napadów padaczkowych lub objawów choroby podstawowej w trakcie zamiany barbituranu na inny lek
- Objawy odstawienia barbituranu (niepokój, bezsenność, drżenie, napady drgawkowe) podczas stopniowego zmniejszania dawki
- Wywiad lekowy w kierunku leków złożonych zawierających fenobarbital przed włączeniem terapii przeciwwirusowej
Kiedy ocena się zmienia
| Okres wygasania indukcji po odstawieniu barbituranu (kilka tygodni)odstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja glikoproteiny P i cytochromu P450 wygasa stopniowo po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu, dodatkowo z uwagi na długi okres półtrwania fenobarbitalu. Terapię przeciwwirusową rozpoczyna się dopiero po wygaśnięciu indukcji, a termin ustala hepatolog. |
| Barbituran włączany w trakcie trwającej terapii przeciwwirusowejkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Barbituranu nie włącza się w trakcie terapii lekami przeciwwirusowymi zawierającymi sofosbuwir. W razie potrzeby leczenia napadów lub sedacji wybiera się lek bez działania indukującego i informuje hepatologa. |
Połączenie przeciwwskazaneLeki stosowane w uzależnieniu od alkoholu (np. naltrekson, nalmefen)+ Opioidy – pochodne fenylopiperydyny (np. fentanyl) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku stosowanego w uzależnieniu od alkoholu blokującego receptory opioidowe i opioidu z grupy pochodnych fenylopiperydyny połączenie jest przeciwwskazane.Nie przyjmuj leku na uzależnienie od alkoholu blokującego działanie opioidów razem z lekiem przeciwbólowym z grupy fentanylu i zawsze mów lekarzowi, dentyście i farmaceucie, że go stosujesz.szybki (godziny)rozległe badania
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj leku na uzależnienie od alkoholu blokującego działanie opioidów razem z lekiem przeciwbólowym z grupy fentanylu i zawsze mów lekarzowi, dentyście i farmaceucie, że go stosujesz.
Niektóre leki na uzależnienie od alkoholu, takie jak naltrekson i nalmefen, blokują działanie silnych leków przeciwbólowych z grupy opioidów, np. fentanylu. Gdy przyjmujesz oba leki, fentanyl może przestać uśmierzać ból, a jeśli już go stosujesz, nagle mogą pojawić się silne objawy odstawienia. Próba „przebicia” blokady większą dawką fentanylu może doprowadzić do zatrzymania oddechu. Disulfiram i akamprozat nie wchodzą w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nagły niepokój, pocenie się, dreszcze i gęsia skórka
- wymioty, biegunka lub skurcze brzucha
- kołatanie serca
- silny ból mimo przyjęcia leku przeciwbólowego
- nadmierna senność, spowolniony lub płytki oddech – wezwij pogotowie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu leku stosowanego w uzależnieniu od alkoholu blokującego receptory opioidowe i opioidu z grupy pochodnych fenylopiperydyny połączenie jest przeciwwskazane. Naltreksonu ani nalmefenu nie włącza się u pacjenta, który przyjmuje fentanyl w jakiejkolwiek postaci, w tym w plastrach, lub niedawno go przyjmował. Przed rozpoczęciem leczenia antagonistą trzeba upewnić się, że pacjent przez odpowiednio długi czas nie przyjmował opioidów. Gdy u pacjenta leczonego naltreksonem lub nalmefenem planowany jest zabieg lub potrzebne jest leczenie bólu, należy w miarę możliwości odstawić antagonistę z wyprzedzeniem i wybrać analgezję nieopioidową lub regionalną. Jeśli opioid jest niezbędny w nagłej sytuacji, podaje się go wyłącznie w warunkach szpitalnych z możliwością monitorowania oddechu i wspomagania oddychania. Disulfiram i akamprozat nie wchodzą w tę interakcję z fentanylem.
Skutek kliniczny
U pacjenta przyjmującego fentanyl włączenie naltreksonu lub nalmefenu może wywołać szybki i nasilony zespół odstawienny z pobudzeniem, bólem, wymiotami, biegunką, tachykardią i wzrostem ciśnienia. U pacjenta leczonego antagonistą fentanyl nie działa przeciwbólowo w zwykłych dawkach. Próba przełamania blokady dużymi dawkami fentanylu grozi ciężką depresją oddechową, gdy działanie antagonisty słabnie. Po odstawieniu antagonisty wrażliwość na opioidy może być większa niż przed leczeniem, co zwiększa ryzyko przedawkowania.
Mechanizm
Naltrekson i nalmefen są antagonistami receptorów opioidowych. Wiążą się z receptorem mi silniej niż fentanyl i wypierają go z receptora albo nie dopuszczają do jego przyłączenia. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie zależy od metabolizmu ani wydalania. Dotyczy tylko tych leków z grupy A, które blokują receptory opioidowe, czyli naltreksonu i nalmefenu. Po stronie fentanylu dotyczy każdej postaci i drogi podania, bo wszystkie działają przez receptor mi.
Monitorować
- objawy zespołu odstawiennego od opioidów po włączeniu antagonisty
- skuteczność leczenia przeciwbólowego
- częstość oddechów, saturacja i stopień sedacji przy podawaniu fentanylu pacjentowi z blokadą lub po jej ustąpieniu
- wywiad o wszystkich przyjmowanych opioidach, także w plastrach i w postaci donosowej, przed wydaniem antagonisty
Kiedy ocena się zmienia
| Antagonista włączony u pacjenta przyjmującego fentanylkolejność włączenia · pacjent | ryzyko rośnie | Włączenie naltreksonu lub nalmefenu u pacjenta stosującego fentanyl, także transdermalnie, wywołuje szybki i nasilony zespół odstawienny. Przed włączeniem antagonisty pacjent musi przez odpowiednio długi czas nie przyjmować opioidów. |
| Fentanyl podany pacjentowi leczonemu antagonistąkolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | U pacjenta z blokadą receptorów fentanyl w zwykłych dawkach nie działa przeciwbólowo. Opioid podaje się tylko w warunkach szpitalnych z monitorowaniem oddechu, a preferuje się analgezję nieopioidową lub regionalną. |
| Okres po odstawieniu naltreksonu lub nalmefenuodstep · leki stosowane w uzależnieniu od alkoholu | inne zalecenie | Po ustąpieniu blokady wrażliwość na opioidy może być większa niż przed leczeniem. Fentanyl należy dawkować ostrożnie, zaczynając od małych dawek, z monitorowaniem oddechu i sedacji. Przed planowanym zabiegiem antagonistę odstawia się z wyprzedzeniem. |
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy BCR-ABL (np. dazatynib, imatynib, nilotynib)+ Opioidy – pochodne fenylopiperydyny (np. fentanyl) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL hamującego CYP3A4 i fentanylu należy rozważyć opioid niezależny od CYP3A4, a jeśli fentanyl jest konieczny, rozpoczynać od mniejszej dawki, ostrożnie ją zwiększać i ściśle monitorować objawy depresji oddechowej i nadmiernej sedacji.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy i stosujesz fentanyl, powiedz o tym lekarzowi leczącemu ból, nie zmieniaj samodzielnie dawek i natychmiast wezwij pomoc, gdy pojawi się silna senność lub spowolniony oddech.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy i stosujesz fentanyl, powiedz o tym lekarzowi leczącemu ból, nie zmieniaj samodzielnie dawek i natychmiast wezwij pomoc, gdy pojawi się silna senność lub spowolniony oddech.
Niektóre leki stosowane w przewlekłej białaczce szpikowej, na przykład imatynib, nilotynib, dazatynib i asciminib, spowalniają rozkładanie fentanylu w organizmie. Fentanyl może wtedy działać silniej i dłużej, niż powinien. Może to wywołać dużą senność, a nawet groźne spowolnienie oddechu, szczególnie gdy używasz plastrów z fentanylem. Bosutynib i ponatynib nie mają tego działania.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny, płytki lub nieregularny oddech
- splątanie lub zawroty głowy
- bardzo małe źrenice
- nasilony ból lub objawy przypominające grypę po odstawieniu leku na białaczkę
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL hamującego CYP3A4 i fentanylu należy rozważyć opioid niezależny od CYP3A4, a jeśli fentanyl jest konieczny, rozpoczynać od mniejszej dawki, ostrożnie ją zwiększać i ściśle monitorować objawy depresji oddechowej i nadmiernej sedacji. Największą ostrożność należy zachować przy imatynibie i nilotynibie, mniejszą przy dazatynibie i asciminibie stosowanym w typowych dawkach. U pacjenta stosującego już plastry fentanylu włączenie imatynibu lub nilotynibu wymaga obserwacji przez kilka dni, bo pełny efekt interakcji pojawia się z opóźnieniem. Przy odstawianiu inhibitora kinazy należy monitorować kontrolę bólu i objawy odstawienia opioidu, a dawkę fentanylu korygować stopniowo. Bosutynib i ponatynib nie wymagają takiego postępowania z powodu tego mechanizmu.
Skutek kliniczny
Zwiększone i wydłużone działanie fentanylu może prowadzić do nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, a w skrajnych przypadkach do zgonu. Ryzyko narasta stopniowo przy ciągłym podawaniu fentanylu, zwłaszcza w postaci plastrów, gdy opioid kumuluje się przez kilka dni. Odstawienie inhibitora kinazy u pacjenta ustabilizowanego na fentanylu może z kolei obniżyć stężenie opioidu i wywołać nawrót bólu lub objawy odstawienne.
Mechanizm
Fentanyl jest metabolizowany prawie wyłącznie przez CYP3A4 do nieaktywnego norfentanylu. Część inhibitorów kinazy BCR-ABL hamuje CYP3A4[1]. Imatynib i nilotynib są inhibitorami umiarkowanymi, a dazatynib i asciminib słabszymi, przy czym hamowanie przez asciminib rośnie przy dużych dawkach. Zahamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens fentanylu, wydłuża jego okres półtrwania i zwiększa ekspozycję na opioid. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A, bo bosutynib i ponatynib nie hamują istotnie CYP3A4. Siła efektu różni się w obrębie grupy A i jest największa dla imatynibu i nilotynibu.
Monitorować
- częstość i głębokość oddechu
- stopień sedacji i senność
- saturacja krwi u pacjentów z grupy ryzyka
- skuteczność analgezji i objawy odstawienia przy zmianie lub odstawieniu inhibitora kinazy
- zaparcia, nudności i inne objawy nasilonego działania opioidu
Kiedy ocena się zmienia
| System transdermalny (plaster)postać · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko rośnie | Przy plastrach fentanylu ekspozycja jest ciągła, a zahamowanie CYP3A4 prowadzi do stopniowej kumulacji opioidu przez kilka dni, co utrudnia szybkie wychwycenie przedawkowania i jego odwrócenie po zdjęciu plastra. |
| Dożylnie, pojedyncza dawka w warunkach monitorowanychdroga podania · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko maleje | Pojedyncza dawka fentanylu podana w znieczuleniu lub na oddziale z monitorowaniem oddechu niesie mniejsze ryzyko, ale należy liczyć się z wydłużonym działaniem i dłuższą obserwacją po zabiegu. |
| Włączenie inhibitora kinazy u pacjenta ustabilizowanego na fentanylukolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | ryzyko rośnie | Włączenie imatynibu lub nilotynibu u pacjenta na stałej dawce fentanylu może prowadzić do opóźnionego wzrostu stężenia opioidu, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki fentanylu lub zmianę opioidu i zwiększyć czujność w pierwszych dniach. |
| Odstawienie inhibitora kinazy w trakcie leczenia fentanylemkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | inne zalecenie | Po odstawieniu inhibitora CYP3A4 stężenie fentanylu może się obniżyć, co grozi utratą analgezji i objawami odstawienia, dlatego dawkę opioidu należy ponownie ocenić i korygować stopniowo. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych wrażliwość na depresyjne działanie opioidów na ośrodek oddechowy jest większa, a rezerwa czynnościowa mniejsza, co zwiększa konsekwencje wzrostu stężenia fentanylu. |
Źródła
- Levin TT, Bakr MH, Nikolova T. Case report: delirium due to a diltiazem-fentanyl CYP3A4 drug interaction. Gen Hosp Psychiatry. 2010;32(6):648.e9-648.e10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2010.08.003. PMID: 21112467.
Niekorzystna interakcjaSelektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (np. escytalopram, sertralina, cytalopram)+ Opioidy – pochodne fenylopiperydyny (np. fentanyl) klasaPołączenie selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny z fentanylem można stosować, jeśli jest klinicznie uzasadnione, ale wymaga ono obserwacji pacjenta w kierunku objawów zespołu serotoninowego, zwłaszcza w pierwszych dniach i po każdym zwiększeniu dawki.Jeśli przyjmujesz lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI i fentanyl, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, a przy niepokoju, drżeniu, gorączce, poceniu się lub silnej senności natychmiast skontaktuj się z lekarzem.szybki (godziny)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI i fentanyl, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, a przy niepokoju, drżeniu, gorączce, poceniu się lub silnej senności natychmiast skontaktuj się z lekarzem.
Leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI, takie jak sertralina, escytalopram czy paroksetyna, przyjmowane razem z fentanylem mogą rzadko wywołać groźny stan zwany zespołem serotoninowym. Objawia się on niepokojem, drżeniem, poceniem się, gorączką i szybkim biciem serca. Fluwoksamina może dodatkowo nasilać działanie fentanylu i powodować silną senność oraz spowolnienie oddechu. Te leki można stosować razem, ale pod kontrolą lekarza.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- niepokój, pobudzenie lub splątanie
- drżenie lub mimowolne skurcze mięśni
- nadmierne pocenie się i gorączka
- szybkie bicie serca
- biegunka lub nudności
- silna senność lub spowolniony, płytki oddech
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PD – synergizm, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Połączenie selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny z fentanylem można stosować, jeśli jest klinicznie uzasadnione, ale wymaga ono obserwacji pacjenta w kierunku objawów zespołu serotoninowego, zwłaszcza w pierwszych dniach i po każdym zwiększeniu dawki. Nie należy rutynowo odstawiać leku przeciwdepresyjnego przed zabiegiem, bo grozi to zespołem odstawiennym i nawrotem depresji. Przy podejrzeniu zespołu serotoninowego trzeba przerwać podawanie leków serotoninergicznych i wdrożyć leczenie objawowe. U pacjentów przyjmujących fluwoksaminę należy rozważyć mniejszą dawkę początkową fentanylu, ostrożnie ją zwiększać i monitorować oddech oraz stopień sedacji, a przy odstawieniu fluwoksaminy liczyć się ze spadkiem stężenia fentanylu. Należy unikać dokładania kolejnych leków serotoninergicznych, takich jak tramadol, petydyna, metadon, tryptany, linezolid czy błękit metylenowy.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to zespół serotoninowy, czyli pobudzenie, splątanie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, pocenie się, gorączka, tachykardia i wahania ciśnienia. W ciężkich przypadkach występuje hipertermia, sztywność mięśni i zagrożenie życia. Przy fluwoksaminie dodatkowo rośnie ryzyko nasilonego działania fentanylu z sennością, spowolnieniem oddechu i depresją oddechową. Opisywane przypadki dotyczą głównie okresu okołooperacyjnego i włączania lub zwiększania dawki jednego z leków.
Mechanizm
Wszystkie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny zwiększają stężenie serotoniny w synapsach. Fentanyl i inne pochodne fenylopiperydyny także działają serotoninergicznie, prawdopodobnie przez słabe hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i pośrednie zwiększanie jej uwalniania[1]. Suma tych działań może wywołać zespół serotoninowy. Mechanizm farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. U fluwoksaminy dochodzi składnik farmakokinetyczny, bo hamuje ona CYP3A4, czyli główny szlak metabolizmu fentanylu. Może to zwiększyć stężenie fentanylu i nasilić depresję oddechową oraz sedację. Fluoksetyna hamuje CYP3A4 słabo i ten efekt ma mniejsze znaczenie kliniczne. Pozostałe leki z grupy praktycznie nie wpływają na metabolizm fentanylu.
Monitorować
- objawy zespołu serotoninowego – pobudzenie, splątanie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, pocenie się
- temperatura ciała, tętno i ciśnienie tętnicze
- częstość oddechów i saturacja, zwłaszcza przy fluwoksaminie
- stopień sedacji
- inne stosowane leki serotoninergiczne
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie lub zwiększenie dawki fentanylu albo leku z grupy SSRIkolejność włączenia · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko rośnie | Ryzyko zespołu serotoninowego jest największe w pierwszych dniach po włączeniu drugiego leku lub po zwiększeniu dawki któregokolwiek z nich i w tym okresie obserwacja powinna być najściślejsza. |
| Dożylnie w znieczuleniu ogólnymdroga podania · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko rośnie | Większość opisanych przypadków zespołu serotoninowego dotyczy okresu okołooperacyjnego, gdy fentanyl podawany jest dożylnie w dużych dawkach, często razem z innymi lekami serotoninergicznymi. Anestezjolog powinien znać leki przeciwdepresyjne pacjenta, ale SSRI zwykle się nie odstawia. |
| System transdermalnypostać · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | inne zalecenie | Przy plastrach z fentanylem stężenie narasta i opada powoli, więc objawy mogą pojawić się z opóźnieniem i utrzymywać się po zdjęciu plastra. Gorączka i zewnętrzne źródła ciepła zwiększają wchłanianie fentanylu, co szczególnie istotne jest u pacjentów przyjmujących fluwoksaminę. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje nadmierna sedacja i depresja oddechowa po fentanylu, a objawy zespołu serotoninowego bywają mylone z majaczeniem. Wskazane są mniejsze dawki początkowe fentanylu i ściślejsza obserwacja. |
Źródła
- Kitamura S, Kawano T, Kaminaga S, Yamanaka D, Tateiwa H, Locatelli FM, et al. Effects of fentanyl on serotonin syndrome-like behaviors in rats. J Anesth. 2015;30(1):178-82. doi: 10.1007/s00540-015-2092-y. PMID: 26499475.
Niekorzystna interakcjaTriazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol)+ Opioidy – pochodne fenylopiperydyny (np. fentanyl) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i fentanylu należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, a gdy jest ono konieczne, ściśle monitorować pacjenta pod kątem nadmiernej sedacji i depresji oddechowej oraz w razie potrzeby zmniejszyć dawkę fentanylu.Jeśli używasz fentanylu i masz dostać lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem kuracji, nie zmieniaj sam dawki fentanylu i obserwuj, czy nie pojawia się silna senność lub spowolniony oddech.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli używasz fentanylu i masz dostać lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem kuracji, nie zmieniaj sam dawki fentanylu i obserwuj, czy nie pojawia się silna senność lub spowolniony oddech.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, na przykład flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu silnego leku przeciwbólowego fentanylu. Fentanyl może się wtedy gromadzić w organizmie i działać za mocno. Może to powodować dużą senność i spłycenie oddechu, co bywa niebezpieczne dla życia. Dotyczy to szczególnie fentanylu w plastrach, którego działanie narasta stopniowo przez kilka dni.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silna senność lub trudność z obudzeniem
- wolny, płytki albo nieregularny oddech
- splątanie lub dezorientacja
- bardzo zwężone źrenice
- zawroty głowy i uczucie osłabienia
- nudności i wymioty
- sinienie ust lub palców
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i fentanylu należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, a gdy jest ono konieczne, ściśle monitorować pacjenta pod kątem nadmiernej sedacji i depresji oddechowej oraz w razie potrzeby zmniejszyć dawkę fentanylu. Najsilniejszego efektu należy się spodziewać przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu, ale flukonazolu i izawukonazolu nie należy traktować jako bezpiecznych zamienników. U pacjenta na stałej dawce fentanylu w plastrach rozpoczęcie leczenia triazolem wymaga wzmożonej obserwacji przez kilka dni, bo stężenie fentanylu narasta stopniowo. Nie należy rozpoczynać leczenia fentanylem transdermalnym u pacjenta otrzymującego triazol bez wcześniejszego ustalenia dawki innym opioidem. Po odstawieniu triazolu działanie hamujące może utrzymywać się kilka dni, a następnie stężenie fentanylu spada, co może wymagać ponownego dostosowania dawki ze względu na ryzyko nasilenia bólu lub objawów odstawienia. Przy pojedynczych dawkach dożylnych w anestezjologii interakcja ma mniejsze znaczenie, choć możliwe jest wydłużenie działania i depresja oddechowa w okresie pooperacyjnym.
Skutek kliniczny
Zwiększone i wydłużone działanie fentanylu, które może prowadzić do nasilonej sedacji, depresji oddechowej, a w skrajnych przypadkach do śmierci. Ryzyko jest największe przy długotrwałym stosowaniu fentanylu, zwłaszcza w postaci systemu transdermalnego, gdy lek kumuluje się stopniowo[1]. Szczególnie narażeni są pacjenci w podeszłym wieku, wyniszczeni, z chorobami płuc, z niewydolnością wątroby oraz przyjmujący jednocześnie inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.
Mechanizm
Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4, który odpowiada za główną drogę eliminacji fentanylu (N-dealkilacja do nieczynnego norfentanylu). Zahamowanie tej przemiany zmniejsza klirens fentanylu, wydłuża jego okres półtrwania i zwiększa stężenie w osoczu[1]. Kierunek interakcji jest wspólny dla całej grupy triazoli, różni się jednak siłą. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4, a flukonazol i izawukonazol hamują ten enzym umiarkowanie. Flukonazol w większych dawkach działa jednak praktycznie jak silny inhibitor. Działanie hamujące może utrzymywać się kilka dni po odstawieniu triazolu, szczególnie w przypadku itrakonazolu, pozakonazolu i izawukonazolu o długim okresie półtrwania.
Monitorować
- częstość i głębokość oddechów
- stopień sedacji i stan świadomości
- saturacja krwi tętniczej (pulsoksymetria) u pacjentów hospitalizowanych
- szerokość źrenic
- ciśnienie tętnicze i tętno
- skuteczność przeciwbólowa i objawy odstawienia po zakończeniu leczenia triazolem
Kiedy ocena się zmienia
| Przezskórna (system transdermalny)droga podania · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko rośnie | Fentanyl transdermalny tworzy w skórze depot i uwalnia się w sposób ciągły, dlatego zahamowanie CYP3A4 prowadzi do stopniowej kumulacji przez kilka dni, a efekt utrzymuje się po zdjęciu plastra. Jest to sytuacja najwyższego ryzyka depresji oddechowej. |
| Pojedyncza dawka dożylna w znieczuleniuczas leczenia · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko maleje | Przy jednorazowym podaniu w anestezjologii czas działania fentanylu zależy głównie od redystrybucji, więc wpływ hamowania CYP3A4 jest mniejszy. Należy jednak liczyć się z wydłużeniem działania i depresją oddechową po zabiegu, szczególnie przy dawkach powtarzanych lub wlewie ciągłym. |
| Włączenie triazolu u pacjenta na stałej dawce fentanylukolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Włączenie triazolu u pacjenta ze stabilnie dobraną dawką fentanylu wymaga ścisłej obserwacji przez kilka pierwszych dni i gotowości do zmniejszenia dawki opioidu. Po odstawieniu triazolu stężenie fentanylu stopniowo spada, co może wymagać ponownego zwiększenia dawki, a hamowanie może utrzymywać się kilka dni ze względu na długi okres półtrwania części triazoli. |
| Pojedyncza mała dawka flukonazoludawka · triazole | ryzyko maleje | Jednorazowa mała dawka flukonazolu, stosowana na przykład w grzybicy pochwy, daje słabsze i krótsze hamowanie CYP3A4 niż kuracja wielodniowa lub duże dawki. Ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu wskazana jest jednak obserwacja pacjenta używającego fentanylu. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych, wyniszczonych oraz z chorobami układu oddechowego wrażliwość na depresyjne działanie opioidów jest większa, a klirens fentanylu często już wyjściowo zmniejszony, co nasila skutki interakcji. |
Źródła
- Saari TI, Laine K, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Olkkola KT. Effect of voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl. Eur J Clin Pharmacol. 2007;64(1):25-30. doi: 10.1007/s00228-007-0398-x. PMID: 17987285.
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Opioidy – pochodne fenylopiperydyny (np. fentanyl) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i fentanylu należy liczyć się z osłabieniem działania przeciwbólowego fentanylu, a po odstawieniu antyandrogenu z ryzykiem jego przedawkowania, dlatego skuteczność leczenia bólu i objawy nadmiernego działania opioidu trzeba ściśle monitorować.Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy i fentanyl, nie zmieniaj samodzielnie dawek ani nie odstawiaj żadnego z nich, a każde nasilenie bólu albo nadmierną senność zgłoś lekarzowi.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy i fentanyl, nie zmieniaj samodzielnie dawek ani nie odstawiaj żadnego z nich, a każde nasilenie bólu albo nadmierną senność zgłoś lekarzowi.
Niektóre leki stosowane w leczeniu raka prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, sprawiają, że organizm szybciej usuwa fentanyl. Przez to fentanyl może słabiej łagodzić ból. Po odstawieniu takiego leku fentanyl zaczyna działać silniej i może powodować nadmierną senność lub kłopoty z oddychaniem. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie działają w ten sposób.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- ból wraca szybciej albo jest silniejszy niż wcześniej
- niepokój, poty, dreszcze lub biegunka
- nadmierna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny lub płytki oddech
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i fentanylu należy liczyć się z osłabieniem działania przeciwbólowego fentanylu, a po odstawieniu antyandrogenu z ryzykiem jego przedawkowania, dlatego skuteczność leczenia bólu i objawy nadmiernego działania opioidu trzeba ściśle monitorować. Dotyczy to enzalutamidu i apalutamidu, które silnie przyspieszają rozkład fentanylu. Jeśli to możliwe, warto rozważyć opioid niemetabolizowany przez CYP3A4, na przykład morfinę lub hydromorfon. Gdy fentanyl musi być kontynuowany, jego dawkę należy dostosowywać do odpowiedzi klinicznej w pierwszych tygodniach po włączeniu antyandrogenu. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu dawkę fentanylu trzeba stopniowo zmniejszać przez kilka tygodni, obserwując pacjenta pod kątem senności i spowolnienia oddechu. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie wymagają takiego postępowania.
Skutek kliniczny
Po włączeniu enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta leczonego fentanylem może dojść do osłabienia lub skrócenia działania przeciwbólowego, nasilenia bólu przebijającego, a nawet objawów odstawienia opioidu. Zwiększanie dawki fentanylu w celu wyrównania tego efektu niesie ryzyko, że po odstawieniu antyandrogenu stężenie fentanylu stopniowo wzrośnie i wystąpią objawy przedawkowania z depresją oddechową włącznie.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4, a także innych enzymów i transporterów wątrobowych. Fentanyl jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieaktywnego norfentanylu, dlatego indukcja przyspiesza jego eliminację i obniża stężenie we krwi. Indukcja narasta stopniowo przez pierwsze tygodnie leczenia antyandrogenem i wygasa powoli przez kilka tygodni po jego odstawieniu, ponieważ enzalutamid i apalutamid mają długi okres półtrwania. Pozostałe antyandrogeny z grupy nie wykazują istotnego działania indukującego, więc interakcja nie jest wspólna dla całej klasy.
Monitorować
- natężenie bólu i częstość bólu przebijającego po włączeniu antyandrogenu
- objawy odstawienia opioidu (niepokój, potliwość, biegunka, rozszerzone źrenice)
- senność, częstość oddechów i saturacja po odstawieniu antyandrogenu lub zwiększeniu dawki fentanylu
- zużycie doraźnych dawek opioidu
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta na stałej dawce fentanylukolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja CYP3A4 wygasa stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie fentanylu rośnie. Dawkę fentanylu, zwłaszcza zwiększoną w trakcie leczenia antyandrogenem, należy stopniowo zmniejszać i monitorować pacjenta pod kątem depresji oddechowej. |
| Jednorazowe podanie dożylne w znieczuleniudroga podania · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko maleje | Przy jednorazowym podaniu dożylnym fentanylu w znieczuleniu dawkę dobiera się do efektu, a wpływ indukcji na pojedynczą dawkę jest mniejszy niż przy leczeniu przewlekłym. Interakcja ma największe znaczenie przy przewlekłym stosowaniu fentanylu przezskórnie lub przezśluzówkowo. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.