Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest wzrost stężenia sakwinawiru, który nasila zależne od dawki wydłużenie odstępów QT i PR i zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca.^[1] Wzrost stężenia berotralstatu jest prawdopodobnie niewielki, ale może dodatkowo zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Możliwe jest również nasilenie innych działań niepożądanych sakwinawiru, w tym hepatotoksyczności.

Mechanizm

Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem P-gp, dlatego może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 i przenoszonych przez P-gp.^[2] Sakwinawir jest metabolizowany w około 90% przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, więc jego ekspozycja może wzrosnąć.^[1] Sakwinawir wzmocniony rytonawirem hamuje CYP3A4 i P-gp, a berotralstat jest substratem P-gp, dlatego możliwy jest również niewielki wzrost stężenia berotralstatu.^[1] Silny inhibitor P-gp zwiększał AUC berotralstatu o 27% bez potrzeby zmiany jego dawki.^[2] Dodatkowo berotralstat w dawkach większych niż zalecane może wydłużać odstęp QT, co sumuje się z zależnym od dawki wydłużeniem QT i PR wywoływanym przez sakwinawir z rytonawirem.

Monitorować

• EKG przed włączeniem berotralstatu i w trakcie leczenia (odstępy QT i PR)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność enzymów wątrobowych
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, zawroty głowy, omdlenia)

Bezpieczniejsze alternatywy

lanadelumabinhibitor C1-esterazy

Skutek kliniczny

Na początku leczenia możliwy jest wzrost stężenia berotralstatu, a po kilku dniach – jego spadek z ryzykiem słabszej ochrony przed napadami obrzęku naczynioruchowego. Możliwy jest też wzrost ekspozycji na typranawir i nasilenie jego działań niepożądanych, w tym hepatotoksyczności.

Mechanizm

Typranawir z małą dawką rytonawiru silnie hamuje glikoproteinę P po pierwszej dawce, a w stanie stacjonarnym w niewielkim stopniu ją indukuje^[2]. Berotralstat jest substratem glikoproteiny P i BCRP, dlatego induktory glikoproteiny P mogą zmniejszać jego stężenie i skuteczność^[1]. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem glikoproteiny P^[1], a typranawir jest substratem CYP3A i glikoproteiny P, więc inhibitory glikoproteiny P mogą zwiększać jego stężenie^[2]. Efekt netto dla obu leków jest trudny do przewidzenia i może się zmieniać w czasie leczenia.

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów obrzęku naczynioruchowego
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy działań niepożądanych typranawiru

Bezpieczniejsze alternatywy

lanadelumabinhibitor C1-esterazy

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na flutykazon może prowadzić do ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.^[1] Ryzyko jest najbardziej prawdopodobne przy dużych dawkach flutykazonu stosowanych długotrwale, a przy małych dawkach wziewnych efekt jest zwykle niewielki.

Mechanizm

Berotralstat hamuje CYP3A4 w umiarkowanym stopniu i zwiększa AUC doustnego midazolamu o 124%.^[2] Flutykazonu propionian jest unieczynniany przez CYP3A4 w jelicie i wątrobie, a hamowanie tego enzymu zwiększa jego ekspozycję ogólnoustrojową, na przykład ketokonazol zwiększył ją o 150% po podaniu wziewnym.^[1] Berotralstat może więc podnosić stężenie flutykazonu we krwi, choć skali tego efektu nie zbadano bezpośrednio.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy)
• objawy niedoczynności kory nadnerczy (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności)
• stężenie kortyzolu w surowicy przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek flutykazonu
• glikemia i ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na difenhydraminę może nasilać senność, zaburzenia koordynacji i działanie antycholinergiczne, czyli suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu i splątanie, zwłaszcza u osób starszych. Wyższe stężenie difenhydraminy zwiększa też ryzyko wydłużenia odstępu QT, z którego powodu difenhydraminy nie łączy się z lekami wydłużającymi QT ani nie podaje osobom z czynnikami ryzyka QT^[1].

Mechanizm

Berotralstat hamuje CYP2D6, czyli główny enzym rozkładający difenhydraminę, więc stężenie difenhydraminy we krwi może wzrosnąć. Difenhydramina jest substratem CYP2D6 o wysokim do niego powinowactwie i nie łączy się jej z inhibitorami tego enzymu^[1]. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 – zwiększa Cmax i AUC dekstrometorfanu odpowiednio o 196% i 177%, a dezypraminy o 64% i 87%^[2]. Difenhydramina sama hamuje CYP2D6, ale berotralstat nie jest rozkładany głównie tą drogą, więc wpływ w drugą stronę nie ma znaczenia klinicznego.

Monitorować

• nadmierna senność i zaburzenia koordynacji
• objawy antycholinergiczne – suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, splątanie
• kołatanie serca, omdlenia – przy czynnikach ryzyka EKG z oceną odstępu QT
• stężenie potasu i magnezu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń elektrolitowych

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzyna

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na berotralstat jest prawdopodobnie umiarkowany. Może jednak nasilać jego działania niepożądane zależne od dawki – dolegliwości żołądkowo-jelitowe, a przy dużej ekspozycji wydłużenie odstępu QT. Wzrost stężenia rytonawiru i wzmacnianego inhibitora proteazy może nasilać nudności, biegunkę, zaburzenia lipidowe, hepatotoksyczność i wydłużenie odstępu PR lub QT. Interakcji nie badano bezpośrednio.

Mechanizm

Interakcja działa w obu kierunkach. Rytonawir silnie hamuje glikoproteinę P i izoenzym CYP3A^[2], a berotralstat jest substratem glikoproteiny P i BCRP^[1]. Można więc oczekiwać wzrostu stężenia berotralstatu. Dla porównania inhibitor P-gp i BCRP cyklosporyna zwiększył AUC berotralstatu o 27% i obniżył Cmax o 7%^[1]. Z kolei berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6 – zwiększał AUC midazolamu o 124%, a dekstrometorfanu o 177%^[1]. Rytonawir jest metabolizowany głównie przez te izoenzymy, więc jego stężenie, a przy schemacie wzmacnianym także stężenie skojarzonego inhibitora proteazy, może wzrosnąć.

Monitorować

• EKG (odstęp QT i PR) u pacjentów z czynnikami ryzyka
• aktywność aminotransferaz
• tolerancja żołądkowo-jelitowa
• stężenie potasu i magnezu
• wiremia HIV i tolerancja schematu przeciwretrowirusowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lanadelumabinhibitor C1-esterazydolutegrawirbiktegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie iwabradyny zwiększa ryzyko nasilonej bradykardii.^[1] Mogą też nasilać się zależne od dawki zaburzenia widzenia (fosfeny). Berotralstat nie zmniejsza częstości pracy serca, dlatego w przeciwieństwie do werapamilu i diltiazemu nie dochodzi tu do sumowania działania bradykardyzującego.

Mechanizm

Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i zwiększa AUC doustnego midazolamu o 124%, a amlodypiny o 77%.^[2] Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jej stężenie w osoczu.^[1] Umiarkowane inhibitory CYP3A4 zwiększały AUC iwabradyny 2–3 razy.^[1] Iwabradyna nie wpływa na stężenia innych substratów i inhibitorów CYP3A4, więc nie zmienia ekspozycji na berotralstat.^[1]

Monitorować

• spoczynkowa częstość pracy serca (przed włączeniem i w kolejnych tygodniach)
• EKG przy objawach bradykardii lub zaburzeń rytmu
• objawy bradykardii: zawroty głowy, zmęczenie, omdlenia
• zaburzenia widzenia (fosfeny)
• stężenie potasu przy jednoczesnym leku moczopędnym

Bezpieczniejsze alternatywy

lanadelumab

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się zwiększenia stężenia ranolazyny i nasilenia jej działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak nudności i zawroty głowy^[1]. Ranolazyna wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia, więc większa ekspozycja może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu, zwłaszcza u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka. Berotralstat w dawkach większych niż zalecane również wydłuża odstęp QT, co może sumować się z działaniem ranolazyny.

Mechanizm

Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 – zwiększał AUC podawanego doustnie midazolamu o 124%^[2]. Ranolazyna jest substratem CYP3A4 i częściowo CYP2D6, dlatego inhibitory tych enzymów zwiększają jej stężenie w osoczu^[1]. Dla porównania umiarkowany inhibitor CYP3A4 diltiazem zwiększał stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym 1,5–2,4-krotnie, zależnie od dawki^[1]. Ranolazyna jako inhibitor glikoproteiny P może też nieznacznie zwiększać ekspozycję na berotralstat, który jest substratem P-gp, ale inhibitor P-gp i BCRP cyklosporyna zwiększał AUC berotralstatu tylko o 27% i nie wymaga to zmiany jego dawki^[2].

Monitorować

• tolerancja ranolazyny – nudności, zawroty głowy, zaparcia
• EKG z oceną QTc u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń elektrolitowych

Bezpieczniejsze alternatywy

trimetazydynalanadelumabinhibitor C1-esterazy

Skutek kliniczny

Około trzykrotnie większa ekspozycja na dekstrometorfan zwiększa ryzyko jego działań toksycznych – pobudzenia, dezorientacji, drżenia, bezsenności, biegunki i depresji oddechowej – oraz rozwoju zespołu serotoninowego.^[1] Ryzyko jest największe przy wyższych dawkach dekstrometorfanu i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotoninergicznych.

Mechanizm

Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 i zwiększa Cmax dekstrometorfanu o 196%, a AUC o 177%.^[2] Dekstrometorfan jest metabolizowany przez CYP2D6 i ulega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, dlatego zahamowanie tego enzymu zwiększa jego ekspozycję.^[1]

Monitorować

• objawy działania toksycznego dekstrometorfanu: pobudzenie, dezorientacja, drżenie, bezsenność, biegunka
• nadmierna senność i spłycenie oddechu
• objawy zespołu serotoninowego, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków serotoninergicznych

Bezpieczniejsze alternatywy

butamiratlewodropropizyna

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie syldenafilu może nasilać jego działania zależne od dawki, takie jak spadek ciśnienia tętniczego, ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, zaburzenia widzenia i przedłużona erekcja. U pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4 nie obserwowano wprawdzie częstszych działań niepożądanych, ale zaleca się mniejszą dawkę początkową syldenafilu^[1].

Mechanizm

Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na substraty tego izoenzymu, np. AUC midazolamu o 124% i amlodypiny o 77%^[2]. Syldenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP2C9, więc inhibitory CYP3A4 zmniejszają jego klirens^[1]. Inny umiarkowany inhibitor CYP3A4, erytromycyna, zwiększał AUC syldenafilu o 182%^[1]. Podobnego, choć niezbadanego bezpośrednio, wzrostu stężenia syldenafilu należy oczekiwać przy berotralstacie.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza ortostatyczne
• zawroty głowy i omdlenia
• ból głowy i zaczerwienienie twarzy
• zaburzenia widzenia
• przedłużona lub bolesna erekcja

Skutek kliniczny

Większe stężenie tadalafilu może zwiększać częstość i nasilenie jego działań niepożądanych, w tym bólu głowy, zaczerwienienia twarzy, zawrotów głowy i spadku ciśnienia tętniczego.^[1] Ryzyko niedociśnienia rośnie u osób przyjmujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, zwłaszcza blokujące receptory α-adrenergiczne.^[1]

Mechanizm

Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa AUC doustnego midazolamu o 124%, a amlodypiny o 77%.^[2] Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jego ekspozycję – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał AUC tadalafilu 10 mg dwukrotnie.^[1] Można więc oczekiwać zwiększenia stężenia tadalafilu w osoczu podczas leczenia berotralstatem. Berotralstat słabo hamuje także P-gp, ale znaczenie nośników w dystrybucji tadalafilu nie zostało poznane.^[1]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• zawroty głowy i omdlenia
• ból głowy i zaczerwienienie twarzy
• tolerancja tadalafilu po włączeniu berotralstatu

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy wemurafenibie i enkorafenibie. Wyższe stężenie inhibitora kinazy BRAF może też nasilać jego typowe działania niepożądane, takie jak zmiany skórne, bóle stawów, gorączka czy zaburzenia widzenia. Jeśli inhibitor kinazy BRAF obniży stężenie berotralstatu, profilaktyka obrzęku naczynioruchowego może słabiej działać i napady mogą być częstsze.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie berotralstatu, jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku z grupy a. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Może więc zwiększać stężenie wemurafenibu, enkorafenibu i dabrafenibu, które są w dużej części metabolizowane przez CYP3A4. Działa to też w drugą stronę. Dabrafenib i enkorafenib, a w mniejszym stopniu wemurafenib, pobudzają CYP3A4. Berotralstat jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, więc te leki mogą obniżać jego stężenie. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Berotralstat w miarę wzrostu stężenia wydłuża odstęp QT. Wemurafenib i enkorafenib, a słabiej także dabrafenib, również wydłużają QT. Te efekty mogą się sumować, zwłaszcza gdy stężenie jednego z leków rośnie przez hamowanie metabolizmu. Toworafenib jest metabolizowany głównie poza CYP3A4, więc wzrost jego stężenia pod wpływem berotralstatu jest mniej prawdopodobny. Dane dla tej pary są jednak skąpe.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leku i w trakcie leczenia skojarzonego
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Działania niepożądane inhibitora kinazy BRAF – zmiany skórne, gorączka, bóle stawów, zaburzenia widzenia
• Częstość i nasilenie napadów obrzęku naczynioruchowego
• Kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• Inne leki wydłużające QT przyjmowane jednocześnie

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych inhibitora kinazy HER2, przede wszystkim biegunki, hepatotoksyczności, a przy lapatynibie także zaburzeń czynności lewej komory. Wzrost stężenia berotralstatu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także dolegliwości żołądkowo-jelitowych, które nakładają się na biegunkę wywołaną inhibitorem kinazy HER2.

Mechanizm

Interakcja dotyczy w praktyce wyłącznie berotralstatu, jedynego drobnocząsteczkowego doustnego leku w grupie stosowanej w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, a lapatynib i neratynib są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich ekspozycja może wzrosnąć. Działa to także w drugą stronę, ponieważ berotralstat jest substratem CYP3A4, glikoproteiny P i BCRP, a tukatynib silnie hamuje CYP3A4, lapatynib hamuje CYP3A4, glikoproteinę P i BCRP, a neratynib hamuje glikoproteinę P. W efekcie może wzrosnąć stężenie berotralstatu, który przy wyższych stężeniach wydłuża odstęp QT. Przy lapatynibie dochodzi addycyjne działanie wydłużające QT. Ikatybant, koncentraty inhibitora C1-esterazy, konestat alfa i lanadelumab to peptydy lub białka bez udziału w tych szlakach i nie wchodzą w tę interakcję.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem skojarzenia i po około dwóch tygodniach
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki oraz nawodnienie
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• kontrola napadów obrzęku po ewentualnej zmianie profilaktyki

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu berotralstatu z kryzotynibem lub cerytynibem, a także nasilona bradykardia. Wzrost stężenia inhibitora ALK może nasilać jego działania toksyczne, takie jak nudności, biegunka, uszkodzenie wątroby czy zaburzenia neurologiczne. Przy lorlatynibie istnieje dodatkowo ryzyko spadku stężenia berotralstatu i utraty kontroli nad napadami obrzęku naczynioruchowego.

Mechanizm

Interakcję wywołuje berotralstat – jedyny doustny, drobnocząsteczkowy lek w grupie a. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i CYP2D6 oraz glikoproteinę P, więc może zwiększać stężenie inhibitorów kinazy ALK metabolizowanych przez CYP3A4 (kryzotynib, cerytynib, brygatynib, lorlatynib). Berotralstat jest też substratem glikoproteiny P i BCRP, dlatego inhibitory ALK hamujące te transportery albo CYP3A4 (cerytynib, kryzotynib) mogą zwiększać jego stężenie, a lorlatynib, który indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P, może je obniżać. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Berotralstat wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia, a kryzotynib i cerytynib same wydłużają QT i zwalniają rytm serca, więc ich działania się sumują. Leki biologiczne i peptydowe z grupy a nie mają żadnego z tych mechanizmów.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem drugiego leku i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• częstość akcji serca (bradykardia)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• nasilenie działań niepożądanych inhibitora ALK (nudności, biegunka, zaburzenia widzenia i neurologiczne)
• częstość i nasilenie napadów obrzęku naczynioruchowego (szczególnie przy lorlatynibie)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora PARP może nasilić jego zależne od dawki działania niepożądane. Chodzi przede wszystkim o toksyczność hematologiczną (niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenię), a także o nudności, wymioty i zmęczenie. Przy połączeniu z rukaparybem dochodzi możliwy wzrost stężenia berotralstatu, który przy dużej ekspozycji wydłuża odstęp QT. Berotralstat ma długi okres półtrwania, dlatego interakcja narasta stopniowo przez kilka dni od włączenia i utrzymuje się po jego odstawieniu.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Dotyczy wyłącznie berotralstatu, jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku w tej grupie. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz hamuje glikoproteinę P i CYP2D6. Olaparyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego stężenie rośnie. Talazoparyb jest wydalany w postaci niezmienionej z udziałem glikoproteiny P i BCRP, a ich hamowanie zwiększa jego ekspozycję. Rukaparyb jest metabolizowany między innymi przez CYP2D6 i CYP3A4 oraz transportowany przez glikoproteinę P, a sam słabo hamuje CYP3A i glikoproteinę P. Możliwy jest więc także niewielki wzrost stężenia berotralstatu. Ikatybant, inhibitor C1-esterazy, konestat alfa i lanadelumab to peptydy lub białka eliminowane przez katabolizm i nie biorą udziału w tej interakcji.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (hemoglobina, płytki krwi, neutrofile) częściej niż zwykle przez pierwsze tygodnie skojarzenia
• objawy nietolerancji inhibitora PARP: nudności, wymioty, zmęczenie
• EKG (odstęp QTc) przy skojarzeniu berotralstatu z rukaparybem i przy innych czynnikach ryzyka wydłużenia QT
• aktywność aminotransferaz przy rukaparybie

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie berotralstatu nasila jego działania niepożądane zależne od dawki, przede wszystkim dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak ból brzucha, biegunka i wymioty. Rośnie też ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, szczególnie przy triazolach, które same wydłużają QT, oraz u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia czy choroba serca. Skuteczność zapobiegania napadom obrzęku nie powinna się zmniejszać.

Mechanizm

Berotralstat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-glikoproteiny oraz BCRP. Triazole hamują CYP3A4, a itrakonazol i pozakonazol hamują też P-glikoproteinę, co zmniejsza eliminację berotralstatu i zwiększa jego stężenie we krwi. Najsilniej działają itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, słabiej flukonazol i izawukonazol, ale kierunek działania jest wspólny dla wszystkich triazoli. Berotralstat w dużych stężeniach wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki, a flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol same wydłużają QT, więc działanie na repolaryzację może się sumować. Izawukonazol skraca odstęp QT, dlatego u niego składowa farmakodynamiczna ma mniejsze znaczenie. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i P-glikoproteiny, co może dodatkowo zwiększać stężenie triazoli metabolizowanych przez CYP3A4, zwłaszcza itrakonazolu i izawukonazolu. Interakcja dotyczy wyłącznie berotralstatu, pozostałe leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym są peptydami lub białkami i nie wchodzą w interakcje z triazolami.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, biegunka, wymioty)
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• stężenie triazolu we krwi tam, gdzie wykonuje się monitorowanie terapeutyczne (itrakonazol, pozakonazol, worykonazol)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia eplerenonu lub finerenonu zwiększa ryzyko hiperkaliemii, która może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, a także ryzyko hipotonii i pogorszenia czynności nerek. Zagrożenie jest największe u osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, w starszym wieku oraz przyjmujących suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, sartany lub trimetoprim.

Mechanizm

Berotralstat, jedyny doustny lek z tej grupy, jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje także P-glikoproteinę. Eplerenon i finerenon są metabolizowane niemal wyłącznie przez CYP3A4, dlatego berotralstat zmniejsza ich klirens i zwiększa ich stężenie w osoczu, a wraz z nim działanie antymineralokortykoidowe. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania berotralstatu hamowanie narasta przez około dwa tygodnie od włączenia i utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy spironolaktonu i kanrenonu, które nie zależą istotnie od CYP3A4, ani biologicznych i peptydowych leków na obrzęk naczynioruchowy (ikatybant, inhibitor C1-esterazy, konestat alfa, lanadelumab), które nie hamują metabolizmu leków.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem leczenia skojarzonego, w ciągu pierwszych tygodni i po każdej zmianie dawki
• stężenie kreatyniny i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wydłużenie odstępu QT z możliwością komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i rzadko nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy klarytromycynie, bo do sumowania działania na QT dochodzi wzrost stężenia berotralstatu. Większe stężenie berotralstatu może też nasilać jego działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie berotralstatu, czyli jedynego drobnocząsteczkowego, doustnego leku z grupy stosowanej w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Pozostałe leki tej grupy to białka i peptydy bez tej interakcji. Ze strony makrolidów interakcja jest wspólna dla całej klasy, ale jej nasilenie jest różne. Wszystkie makrolidy mogą wydłużać odstęp QT, a berotralstat w stężeniach wyższych niż terapeutyczne również wydłuża QT, co daje sumowanie działania na repolaryzację serca. Berotralstat jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Klarytromycyna silnie hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co może wyraźnie zwiększać stężenie berotralstatu i tym samym ryzyko wydłużenia QT. Roksytromycyna hamuje te szlaki słabiej. Azytromycyna praktycznie nie hamuje CYP3A4, ale słabo hamuje glikoproteinę P i sama wydłuża QT. U spiramycyny dominuje składnik farmakodynamiczny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia, zwłaszcza przy klarytromycynie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• działania niepożądane berotralstatu ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, biegunka, wymioty)
• inne przyjmowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub niewydolności serca. Wyższe stężenie dronedaronu lub amiodaronu może nasilać bradykardię i zaburzenia przewodzenia, a wyższe stężenie berotralstatu – jego działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

Mechanizm

Interakcja dotyczy obu leków przeciwarytmicznych klasy III, ale wśród leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym tylko berotralstatu – jedynego leku drobnocząsteczkowego w tej grupie. Berotralstat hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co może zwiększać stężenie dronedaronu i amiodaronu, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Dronedaron i amiodaron hamują glikoproteinę P, a dronedaron także CYP3A4, a berotralstat jest substratem glikoproteiny P, więc jego stężenie również może rosnąć. Do tego dochodzi efekt farmakodynamiczny – oba leki przeciwarytmiczne wydłużają odstęp QT, a berotralstat wydłuża go zależnie od stężenia, więc wzajemny wzrost stężeń nasila to działanie.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego związane z berotralstatem

Skutek kliniczny

Zwiększona ekspozycja na kobimetynib lub selumetynib nasila zależne od dawki działania niepożądane inhibitorów MEK. Należą do nich biegunka, wysypka trądzikopodobna, zaburzenia widzenia w przebiegu retinopatii surowiczej, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, wzrost kinazy kreatynowej z ryzykiem rabdomiolizy, uszkodzenie wątroby oraz krwawienia przy kobimetynibie. Skutki narastają stopniowo w miarę kumulacji obu leków.

Mechanizm

Berotralstat, jedyny doustny lek drobnocząsteczkowy w tej grupie, jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Kobimetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, a selumetynib jest w znacznej części metabolizowany przez CYP3A4. Hamowanie tych szlaków zmniejsza klirens obu inhibitorów MEK i zwiększa ich stężenie w osoczu. Pozostałe leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym to peptydy i białka, które nie wpływają na metabolizm leków, a trametynib i binimetynib nie zależą istotnie od CYP3A4, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej klasy.

Monitorować

• nasilenie biegunki i zmian skórnych
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• aktywność kinazy kreatynowej
• aminotransferazy i bilirubina
• objawy krwawienia przy kobimetynibie
• kontrola napadów obrzęku po zmianie profilaktyki

Skutek kliniczny

Przy darolutamidzie główne ryzyko to wzrost stężenia berotralstatu i nasilenie wydłużenia odstępu QT, z możliwością zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie dominuje spadek stężenia berotralstatu i utrata skuteczności profilaktyki, czyli częstsze napady obrzęku, w tym potencjalnie groźne obrzęki krtani. Przy bikalutamidzie i flutamidzie istotne jest głównie sumowanie wpływu na QT.

Mechanizm

Interakcja dotyczy w praktyce tylko berotralstatu, jedynego doustnego leku małocząsteczkowego w grupie b. Berotralstat jest substratem glikoproteiny P i BCRP oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, a jego działanie wydłużające odstęp QT zależy od stężenia. Wszystkie antyandrogeny stosowane w raku gruczołu krokowego mogą wydłużać odstęp QT jako element terapii deprywacji androgenowej, więc wspólnym mechanizmem dla całej grupy a jest addycja wpływu na repolaryzację serca. Do tego dochodzą różnice farmakokinetyczne między antyandrogenami. Darolutamid hamuje BCRP i może zwiększać stężenie berotralstatu, a berotralstat może zwiększać stężenie darolutamidu, który jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 i indukują glikoproteinę P, przez co mogą wyraźnie obniżać stężenie berotralstatu. Bikalutamid i flutamid mają słabszy wpływ farmakokinetyczny, ale wpływ na QT pozostaje.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego i po osiągnięciu stanu stacjonarnego berotralstatu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, z wyrównaniem niedoborów
• częstość i nasilenie napadów obrzęku, zwłaszcza po włączeniu lub odstawieniu enzalutamidu albo apalutamidu
• objawy zaburzeń rytmu serca, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• działania niepożądane berotralstatu ze strony przewodu pokarmowego jako sygnał zwiększonego stężenia

Skutek kliniczny

Większe stężenie sonidegibu zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, przede wszystkim uszkodzenia mięśni ze wzrostem kinazy kreatynowej aż do rabdomiolizy, a także skurczów mięśni, zaburzeń smaku, utraty masy ciała i łysienia. Większe stężenie glasdegibu nasila skurcze mięśni, zmęczenie i zaburzenia smaku oraz zwiększa ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, które dodatkowo nasila berotralstat.

Mechanizm

Berotralstat, jedyny doustny lek z tej grupy, umiarkowanie hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Sonidegib i glasdegib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc berotralstat zwiększa ich stężenie we krwi. Glasdegib i berotralstat w wyższych stężeniach wydłużają odstęp QT, co daje dodatkowy efekt addycyjny. Pozostałe leki grupy a to białka lub peptydy podawane pozajelitowo, które nie wpływają na metabolizm ani transport leków, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej klasy i dotyczy w praktyce par berotralstatu z sonidegibem i glasdegibem.

Monitorować

• kinaza kreatynowa i bóle lub osłabienie mięśni (sonidegib)
• EKG z oceną odstępu QTc (glasdegib)
• stężenie potasu i magnezu (glasdegib)
• czynność nerek przy wzroście kinazy kreatynowej
• nasilenie skurczów mięśni, zaburzeń smaku i spadek masy ciała

Skutek kliniczny

Większe stężenie naloksegolu lub naldemedyny zwiększa ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak ból brzucha, kurczowe bóle, biegunka i nudności. Może też zwiększać ryzyko objawów odstawienia opioidów i osłabienia działania przeciwbólowego. Ryzyko jest większe przy naloksegolu, którego ekspozycja silniej zależy od CYP3A4.

Mechanizm

Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P. Naloksegol i naldemedyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Jednoczesne stosowanie zwiększa ich stężenie we krwi. Teoretycznie osłabienie działania glikoproteiny P w barierze krew–mózg może też ułatwiać przenikanie antagonisty do ośrodkowego układu nerwowego. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy tylko doustnych antagonistów metabolizowanych przez CYP3A4 i jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku z grupy B, czyli berotralstatu.

Monitorować

• ból brzucha, kurczowe bóle, biegunka, nudności
• objawy odstawienia opioidów: pocenie się, dreszcze, niepokój, ziewanie, łzawienie, wymioty
• skuteczność leczenia przeciwbólowego opioidem
• częstość i konsystencja wypróżnień
• inne jednocześnie stosowane inhibitory CYP3A4 lub glikoproteiny P

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na inhibitor kinazy EGFR może nasilać jego działania niepożądane: biegunkę, zmiany skórne i zapalenie wokół paznokci, zapalenie jamy ustnej, uszkodzenie wątroby oraz rzadziej śródmiąższową chorobę płuc. Przy jednoczesnym wzroście stężenia berotralstatu i stosowaniu ozymertynibu rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

W grupie leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym interakcje farmakokinetyczne dotyczą wyłącznie berotralstatu, czyli doustnego drobnocząsteczkowego inhibitora kalikreiny osoczowej. Pozostałe leki tej grupy to białka lub peptydy niezależne od cytochromu P450 i transporterów. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i CYP2D6 oraz hamuje glikoproteinę P. Może przez to zwiększać ekspozycję na inhibitory kinazy EGFR. Erlotynib, gefitynib, ozymertynib, lazertynib i aumolertynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, przy czym gefitynib również przez CYP2D6. Dakomitynib jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a afatynib, który prawie nie podlega metabolizmowi, jest substratem glikoproteiny P. Interakcja dotyczy więc wszystkich inhibitorów kinazy EGFR, ale każdy z nich jest narażony przez inny szlak. Działa ona też w drugą stronę. Berotralstat jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, a część inhibitorów kinazy EGFR hamuje transportery wypływu, co może zwiększać jego stężenie. Berotralstat w dużych stężeniach wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. Ozymertynib, a w mniejszym stopniu także inne leki tej klasy, również wydłużają QT, co daje efekt addycyjny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego berotralstatu, zwłaszcza przy ozymertynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• nasilenie biegunki, zmian skórnych, zapalenia jamy ustnej i zapalenia wokół paznokci
• nowe lub nasilające się objawy oddechowe (duszność, kaszel, gorączka)

Skutek kliniczny

Można spodziewać się większego stężenia fidaksomycyny lub ryfaksyminy we krwi, przy niezmienionym lub nieznacznie zmniejszonym stężeniu w świetle jelita. Znaczenie kliniczne nie zostało określone. Leki te działają miejscowo, a ich ogólnoustrojowa toksyczność jest mała, dlatego najbardziej prawdopodobne są nasilone działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, a przy ryfaksyminie także działania ogólnoustrojowe u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Fidaksomycyny nie zaleca się łączyć z silnymi inhibitorami glikoproteiny P.

Mechanizm

Berotralstat hamuje glikoproteinę P (i BCRP) w ścianie jelita. Fidaksomycyna i ryfaksymina są substratami glikoproteiny P, która wypompowuje je z enterocytów z powrotem do światła jelita i utrzymuje ich minimalne wchłanianie. Zahamowanie tego transportu może zwiększać ilość antybiotyku przenikającą do krwi. Berotralstat jest także umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, co może dodatkowo zwiększać ekspozycję na ryfaksyminę, natomiast fidaksomycyna jest metabolizowana głównie przez hydrolizę. Ze względu na długi okres półtrwania berotralstatu hamowanie utrzymuje się przez kilka dni po jego odstawieniu.

Monitorować

• nudności, wymioty, zaparcie lub ból brzucha w trakcie antybiotykoterapii
• skuteczność leczenia zakażenia Clostridioides difficile (ustępowanie biegunki)
• u chorych z marskością wątroby przyjmujących ryfaksyminę – objawy ogólnoustrojowe i nadwrażliwości
• kontrola napadów obrzęku naczynioruchowego, jeśli zmieniano leczenie profilaktyczne

Skutek kliniczny

Większe stężenie inhibitora fosfodiesterazy typu 5 nasila jego działania niepożądane: spadek ciśnienia tętniczego, zawroty głowy, ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zatkanie nosa, zaburzenia widzenia i niestrawność. Rośnie ryzyko przedłużonej, bolesnej erekcji. Działanie leku może się też wydłużyć, co ma znaczenie przy kolejnych dawkach przyjmowanych w krótkich odstępach.

Mechanizm

Berotralstat, jedyny doustny drobnocząsteczkowy lek z grupy b, umiarkowanie hamuje CYP3A4. Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc berotralstat zwalnia ich rozkład i zwiększa ich stężenie we krwi. Najsilniej dotyczy to awanafilu, który jest najbardziej wrażliwym substratem CYP3A4 w tej grupie, a w mniejszym stopniu wardenafilu, syldenafilu i tadalafilu. Pozostałe leki grupy b są białkami lub peptydami i nie wpływają na CYP3A4, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej grupy b, a dotyczy wyłącznie berotralstatu. Po stronie grupy a interakcja jest wspólna dla wszystkich leków. Berotralstat ma długi okres półtrwania, więc hamowanie narasta przez kilka dni od włączenia i utrzymuje się przez kilka dni po odstawieniu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza objawy niedociśnienia ortostatycznego
• zawroty głowy i omdlenia
• ból głowy i zaczerwienienie twarzy
• zaburzenia widzenia
• przedłużona lub bolesna erekcja

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia diltiazemu może nasilać jego działanie. Możliwe są wtedy bradykardia, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, niedociśnienie, zawroty głowy i obrzęki obwodowe. Wzrost stężenia berotralstatu zwiększa ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki, przede wszystkim wydłużenia odstępu QT oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Najbardziej narażeni są pacjenci z chorobą węzła zatokowego, blokiem przedsionkowo-komorowym, niewydolnością serca lub przyjmujący inne leki zwalniające rytm serca albo wydłużające QT.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie berotralstatu, jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku w grupie leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Berotralstat jest substratem glikoproteiny P i BCRP, a diltiazem hamuje glikoproteinę P oraz CYP3A4, przez co może zwiększać ekspozycję na berotralstat. Jednocześnie berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6, a diltiazem jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc berotralstat może zwiększać stężenie diltiazemu. Działanie jest więc obustronne. Pozostałe leki grupy b są białkami lub peptydami i nie uczestniczą w tych szlakach.

Monitorować

• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• EKG z oceną odstępu PQ i QTc przed włączeniem i po około dwóch tygodniach
• elektrolity – potas i magnez
• zawroty głowy, omdlenia, obrzęki kończyn
• dolegliwości żołądkowo-jelitowe

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kolchicyny może wywołać jej działanie toksyczne. Pojawiają się wtedy biegunka, nudności, wymioty i bóle brzucha, a w cięższych przypadkach miopatia lub rabdomioliza, neuropatia, uszkodzenie szpiku z leukopenią i małopłytkowością oraz niewydolność wielonarządowa. Ryzyko jest największe u osób z niewydolnością nerek lub wątroby, u osób starszych oraz u przyjmujących jednocześnie inne inhibitory CYP3A4 lub glikoproteiny P.

Mechanizm

Berotralstat, doustny inhibitor kalikreiny osoczowej, hamuje glikoproteinę P i w umiarkowanym stopniu CYP3A4. Kolchicyna jest substratem obu tych szlaków i ma wąski indeks terapeutyczny. Zahamowanie jej metabolizmu w wątrobie i jej wyrzutu z komórek jelita, wątroby i nerek zwiększa stężenie kolchicyny w osoczu i w tkankach. Berotralstat ma długi okres półtrwania, więc hamowanie narasta przez pierwsze dni leczenia i utrzymuje się kilka dni po jego odstawieniu. Pozostałe leki grupy to peptydy i białka, które nie wpływają na te szlaki.

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha)
• osłabienie i bóle mięśni, aktywność kinazy kreatynowej przy objawach mięśniowych
• morfologia krwi z rozmazem
• czynność nerek (kreatynina, eGFR) i aminotransferazy
• objawy neuropatii obwodowej (drętwienie, mrowienie)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona nasila jego działania niepożądane zależne od dawki. Najważniejsze są krwawienia, zaburzenia rytmu serca, w tym migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, biegunka, cytopenie i zakażenia. Skuteczność berotralstatu w zapobieganiu napadom obrzęku nie jest zagrożona.

Mechanizm

Berotralstat, jedyny doustny lek z grupy stosowanej w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, umiarkowanie hamuje izoenzym CYP3A4 oraz glikoproteinę P i białko BCRP. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona dostępne w Polsce (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a akalabrutynib i zanubrutynib są dodatkowo substratami glikoproteiny P. Hamowanie tych szlaków przez berotralstat zmniejsza metabolizm pierwszego przejścia i klirens inhibitorów kinazy Brutona, przez co rośnie ich stężenie we krwi. Ibrutynib ma bardzo niską biodostępność wynikającą z intensywnego metabolizmu jelitowego i wątrobowego, dlatego jest najbardziej wrażliwy na hamowanie CYP3A4. Pozostałe leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym to peptydy lub białka, które nie wpływają na te szlaki. Interakcja dotyczy więc wyłącznie par berotralstatu z każdym inhibitorem kinazy Brutona.

Monitorować

• objawy krwawienia i siniaczenia
• rytm serca i objawy migotania przedsionków (EKG przy kołataniu serca)
• ciśnienie tętnicze
• morfologia krwi z rozmazem
• biegunka i objawy zakażeń
• tolerancja leczenia po odstawieniu berotralstatu i powrocie do pełnej dawki inhibitora kinazy Brutona

Skutek kliniczny

Wyższe stężenia leków przeciwmuskarynowych nasilają ich działania niepożądane: suchość w ustach, zaparcia, niewyraźne widzenie, zatrzymanie moczu, przyspieszenie czynności serca, a u osób starszych także splątanie i zaburzenia pamięci. Większa ekspozycja na mirabegron może podnieść ciśnienie tętnicze i częstość pracy serca. U chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak wrodzony zespół długiego QT, hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia lub inne leki wydłużające QT, rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja nie dotyczy białkowych leków na dziedziczny obrzęk naczynioruchowy ani ikatybantu.

Mechanizm

Interakcja w tej klasie dotyczy wyłącznie berotralstatu, jedynego doustnego, małocząsteczkowego leku w grupie leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i CYP2D6 oraz hamuje P-glikoproteinę. Solifenacyna, oksybutynina i daryfenacyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a daryfenacyna także przez CYP2D6. Tolterodyna jest metabolizowana przez CYP2D6 i, u osób wolno metabolizujących, przez CYP3A4. Aktywny metabolit fezoterodyny jest unieczynniany przez CYP2D6 i CYP3A4. Mirabegron jest substratem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Berotralstat może więc zwiększać stężenia leków na pęcherz nadreaktywny. U mirabegronu, solifenacyny i tolterodyny dochodzi do tego addycyjne ryzyko wydłużenia odstępu QT, które przy berotralstacie zależy od dawki i stężenia. Berotralstat ma długi okres półtrwania, dlatego hamowanie narasta przez kilka dni od włączenia i utrzymuje się długo po odstawieniu.

Monitorować

• działania antycholinergiczne: suchość w ustach, zaparcia, zaburzenia widzenia, trudności w oddawaniu moczu
• zaleganie moczu po mikcji u mężczyzn z rozrostem prostaty i u osób z przeszkodą podpęcherzową
• funkcje poznawcze i splątanie u osób starszych
• ciśnienie tętnicze i tętno przy mirabegronie
• EKG z oceną odstępu QTc u pacjentów z czynnikami ryzyka, przy mirabegronie, solifenacynie i tolterodynie
• stężenie potasu i magnezu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń elektrolitowych

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia berotralstatu może osłabić profilaktykę i prowadzić do częstszych lub cięższych napadów obrzęku, w tym groźnego obrzęku krtani. Ryzyko jest największe przy karbamazepinie, a przy słabszych induktorach z tej grupy spadek skuteczności jest mniej przewidywalny.

Mechanizm

Berotralstat, jedyny doustny lek z tej grupy, jest substratem CYP3A4 oraz transporterów glikoproteiny P i BCRP. Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4 i transportery jelitowe, najsilniej karbamazepina, słabiej okskarbazepina, eslikarbazepina i rufinamid. Indukcja przyspiesza metabolizm i usuwanie berotralstatu oraz ogranicza jego wchłanianie, co obniża jego stężenie we krwi. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, więc teoretycznie może też nieznacznie podnosić stężenie karbamazepiny, ale ten efekt ma mniejsze znaczenie niż spadek stężenia berotralstatu. Leki białkowe i peptydowe stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym nie podlegają tej interakcji.

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów obrzęku po włączeniu lub odstawieniu pochodnej karboksamidu
• dostępność leku doraźnego na wypadek napadu
• stężenie karbamazepiny i objawy jej toksyczności przy włączaniu berotralstatu

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie inhibitora kinaz zależnych od cyklin może nasilić jego działania niepożądane zależne od dawki. Należą do nich neutropenia i inne cytopenie, biegunka (szczególnie przy abemacyklibie), uszkodzenie wątroby (abemacyklib, rybocyklib) i zmęczenie. Przy rybocyklibie dochodzi ryzyko addycyjnego wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu, a także większej ekspozycji na berotralstat.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy a. Dotyczy tylko berotralstatu, jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku z tej grupy. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P i BCRP. Wszystkie inhibitory kinaz zależnych od cyklin (palbocyklib, abemacyklib, rybocyklib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a abemacyklib i palbocyklib są też substratami transporterów wypływu. W efekcie berotralstat może zwiększać ich stężenie we krwi. Abemacyklib jest najbardziej wrażliwym substratem CYP3A4 w tej grupie, więc wzrost ekspozycji może być u niego największy. Rybocyklib sam hamuje CYP3A4, dlatego może też podnosić stężenie berotralstatu. Oba leki zależnie od stężenia wydłużają odstęp QT, co daje dodatkowy, farmakodynamiczny składnik interakcji. Pozostałe leki grupy a to białka, peptydy i przeciwciała, które nie wchodzą w interakcje farmakokinetyczne tego typu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• aminotransferazy i bilirubina (abemacyklib, rybocyklib)
• częstość i nasilenie biegunki (abemacyklib)
• EKG z oceną odstępu QTc (rybocyklib)
• stężenie potasu i magnezu (rybocyklib)
• kontrola napadów obrzęku naczynioruchowego po zmianie profilaktyki

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia propafenonu lub flekainidu może prowadzić do poszerzenia zespołu QRS, wydłużenia odstępu PR i QT, bloków przewodzenia, bradykardii oraz działania proarytmicznego, w tym częstoskurczu komorowego. Przy propafenonie nasila się też jego działanie beta-adrenolityczne, co może dawać zwolnienie rytmu, spadek ciśnienia i zaostrzenie niewydolności serca. Ryzyko jest największe u osób ze strukturalną chorobą serca, zaburzeniami elektrolitowymi, niewydolnością nerek lub wątroby oraz u osób z genetycznie słabym metabolizmem CYP2D6, u których zahamowanie CYP3A4 ma szczególne znaczenie dla propafenonu.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie berotralstatu, czyli jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku w grupie stosowanej w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Berotralstat hamuje CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP3A4. Oba leki przeciwarytmiczne klasy IC są metabolizowane głównie przez CYP2D6, a propafenon dodatkowo przez CYP3A4 i CYP1A2. Zahamowanie tych szlaków zwiększa stężenie propafenonu i flekainidu we krwi. Wpływ jest silniejszy dla propafenonu, bo zależy on od metabolizmu wątrobowego niemal całkowicie i ulega hamowaniu dwóch szlaków jednocześnie. Flekainid jest częściowo wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, więc u osób z prawidłową czynnością nerek wzrost jego stężenia jest mniejszy. Dodatkowo berotralstat w dawkach większych od zalecanych lub przy zwiększonej ekspozycji wydłuża odstęp QT, co sumuje się z działaniem proarytmicznym leków klasy IC. Berotralstat ma długi okres półtrwania, dlatego hamowanie narasta przez około dwa tygodnie i utrzymuje się podobnie długo po jego odstawieniu.

Monitorować

• EKG przed włączeniem berotralstatu i po około dwóch tygodniach – szerokość QRS, odstęp PR i QTc
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
• stężenie flekainidu we krwi, jeśli jest dostępne
• stężenie potasu i magnezu
• czynność nerek i wątroby
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy, omdleń i duszności

Skutek kliniczny

Można się spodziewać nasilenia działań niepożądanych inhibitora kinazy BCR-ABL, takich jak biegunka, uszkodzenie wątroby, mielosupresja, zatrzymanie płynów i zaburzenia rytmu serca. Przy wyższym stężeniu berotralstatu i jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy wydłużającego QT rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu. Leki białkowe i peptydowe stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym nie wchodzą w tę interakcję.

Mechanizm

Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz białka transportowe P-gp i BCRP. Większość inhibitorów kinazy BCR-ABL to substraty CYP3A4 i tych transporterów, więc ich stężenie we krwi może wzrosnąć. Najsilniej zależy od CYP3A4 bosutynib, w mniejszym stopniu nilotynib, dazatynib, ponatynib i imatynib. Imatynib i nilotynib same hamują CYP3A4 oraz transportery, co może podnieść stężenie berotralstatu, a jego wpływ na odstęp QT rośnie wraz z ekspozycją. Nilotynib, dazatynib, bosutynib i ponatynib mogą wydłużać odstęp QT, co sumuje się z działaniem berotralstatu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i po osiągnięciu stanu stacjonarnego berotralstatu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z rozmazem
• nasilenie biegunki, obrzęków i zatrzymania płynów

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie berotralstatu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, a także działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Wyższe stężenie werapamilu może nasilać bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy, niedociśnienie i obrzęki obwodowe. Ryzyko jest największe u osób z istniejącymi zaburzeniami przewodzenia, niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi albo przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie berotralstatu, jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku w grupie. Werapamil hamuje glikoproteinę P i umiarkowanie hamuje CYP3A4. Przez to zwiększa wchłanianie i ogranicza eliminację berotralstatu, który jest substratem glikoproteiny P i BCRP. Działa to także w drugą stronę. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P, więc może podnosić stężenie werapamilu, który jest substratem CYP3A4. Pozostałe leki grupy b to białka, przeciwciało albo peptyd podawane pozajelitowo. Nie podlegają tym szlakom, więc nie wchodzą w tę interakcję.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i PQ przed włączeniem skojarzenia i po około dwóch tygodniach
• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego
• obrzęki obwodowe

Skutek kliniczny

Przy lurazydonie wzrost stężenia może nasilić działania niepożądane zależne od dawki, takie jak senność, akatyzja, objawy pozapiramidowe, niedociśnienie ortostatyczne i hiperprolaktynemia. Przy sertindolu i zyprazydonie głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko to jest największe w przypadku sertindolu, ponieważ dochodzi do sumowania wzrostu jego stężenia i wpływu obu leków na QT. Lekarstwa stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym nie tracą przy tym połączeniu skuteczności.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie berotralstatu, czyli jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku z grupy b. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i CYP2D6 oraz glikoproteinę P, przez co zmniejsza eliminację leków przeciwpsychotycznych metabolizowanych tymi szlakami. Lurazydon jest metabolizowany niemal wyłącznie przez CYP3A4, dlatego jego stężenie w osoczu rośnie najwyraźniej. Sertindol jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2D6, więc berotralstat może zahamować oba szlaki jednocześnie. Zyprazydon jest rozkładany głównie przez oksydazę aldehydową, a CYP3A4 odpowiada tylko za niewielką część jego metabolizmu, więc wzrost stężenia jest mały. Drugi mechanizm ma charakter farmakodynamiczny – berotralstat w stężeniach wyższych niż typowe wydłuża odstęp QT. Zyprazydon i sertindol same wyraźnie wydłużają QT, a hamowanie metabolizmu sertindolu dodatkowo podnosi jego stężenie i nasila to działanie. Pozostałe leki grupy b to białka lub peptydy podawane pozajelitowo, które nie wpływają na metabolizm ani na QT. Interakcja nie jest więc wspólna dla całej klasy b.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem berotralstatu i po osiągnięciu stanu stacjonarnego u pacjentów leczonych zyprazydonem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed włączeniem i w trakcie leczenia
• senność, akatyzja i objawy pozapiramidowe u pacjentów leczonych lurazydonem
• ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej, zwłaszcza w pierwszych tygodniach skojarzenia
• kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie karwedylolu może nasilać jego działanie, czyli bradykardię, niedociśnienie, zwłaszcza ortostatyczne, zawroty głowy i omdlenia. Ryzyko jest największe w pierwszych tygodniach łączenia, u osób starszych, z niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia lub przyjmujących inne leki zwalniające rytm serca. Dodatkowo berotralstat w dawkach wyższych od zalecanych może wydłużać odstęp QT, co ma znaczenie przy współistniejącej bradykardii.

Mechanizm

Berotralstat jest doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kalikreiny osoczowej, który umiarkowanie hamuje CYP2D6 i CYP3A4 oraz glikoproteinę P. Karwedylol jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, w mniejszym stopniu przez CYP2C9, i jest substratem glikoproteiny P. Hamowanie tych szlaków przez berotralstat może zwiększać stężenie karwedylolu w osoczu, zwłaszcza jego enancjomeru R, który odpowiada za blokadę receptorów alfa1. Pozostałe leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym to peptydy, białka osocza lub przeciwciała, które nie wpływają na metabolizm ani transport karwedylolu, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej klasy.

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• objawy niedociśnienia ortostatycznego i zawroty głowy
• EKG (rytm, przewodzenie, odstęp QT) u pacjentów z grupy ryzyka
• objawy niewydolności serca u pacjentów z niewydolnością serca

Skutek kliniczny

Przy połączeniu berotralstatu z oksykodonem wzrasta ryzyko nasilonych działań opioidowych. Należą do nich senność, zawroty głowy, nudności, zaparcia i depresja oddechowa, groźna zwłaszcza przy dużych dawkach, u osób starszych i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy. Przy dihydrokodeinie możliwe jest zarówno nasilenie działań niepożądanych, jak i osłabienie działania przeciwbólowego. Przy morfinie istotny klinicznie wzrost działania jest mało prawdopodobny.

Mechanizm

Interakcję wywołuje wyłącznie berotralstat, jedyny drobnocząsteczkowy, doustny lek z tej grupy. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i CYP2D6 oraz hamuje glikoproteinę P. Oksykodon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego stężenie i czas działania rosną. Dihydrokodeina jest metabolizowana przez CYP3A4 i CYP2D6. Hamowanie CYP3A4 zwiększa stężenie leku macierzystego, a hamowanie CYP2D6 ogranicza powstawanie aktywnej dihydromorfiny, więc efekt netto jest trudny do przewidzenia. Morfina jest sprzęgana z kwasem glukuronowym i nie zależy od CYP3A4. Hamowanie glikoproteiny P może jednak nieznacznie zwiększać jej wchłanianie i przenikanie do mózgu, więc interakcja z morfiną jest słabsza i głównie teoretyczna. Pozostałe leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym to białka lub peptydy, które nie wpływają na metabolizm opioidów.

Monitorować

• stopień sedacji i senności
• częstość oddechów i saturacja, szczególnie po zwiększeniu dawki opioidu lub włączeniu berotralstatu
• skuteczność przeciwbólowa, zwłaszcza przy dihydrokodeinie
• zaparcia, nudności, zawroty głowy
• nasilenie bólu i objawy odstawienia po odstawieniu berotralstatu

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia berotralstatu może prowadzić do utraty skuteczności profilaktyki. Napady obrzęku stają się wtedy częstsze lub cięższe, włącznie z potencjalnie zagrażającym życiu obrzękiem krtani. Nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych fenytoiny.

Mechanizm

Fenytoina silnie indukuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P i nasila działanie innych białek transportowych. Berotralstat jest doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kalikreiny osoczowej. Jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, dlatego indukcja przyspiesza jego eliminację i ogranicza wchłanianie, a w efekcie istotnie obniża jego stężenie w osoczu. Pozostałe leki grupy b są peptydami lub białkami eliminowanymi bez udziału tych szlaków i nie wchodzą w interakcję. Interakcja nie jest więc wspólna dla całej klasy – dotyczy wyłącznie pary fenytoina i berotralstat.

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów obrzęku naczynioruchowego po włączeniu fenytoiny lub zmianie jej dawki
• liczba użyć leku doraźnego (ikatybant, inhibitor C1-esterazy) w porównaniu z okresem sprzed połączenia
• dostępność leku doraźnego i plan postępowania w napadzie obrzęku krtani
• kontrola napadów padaczkowych przy ewentualnej zmianie leku przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie bradykardii i zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego, wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, szczególnie w pierwszych dniach stosowania modulatora receptora S1P. Większa ekspozycja na modulator może też nasilać limfopenię i ryzyko zakażeń.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym – dotyczy wyłącznie berotralstatu, jedynego doustnego, małocząsteczkowego leku tej grupy. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P i BCRP, co może zwiększać ekspozycję na siponimod i etrasymod, u których CYP3A4 jest jedną z dróg metabolizmu. Wzrost ekspozycji jest ograniczony, bo siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, a etrasymod przez kilka izoenzymów jednocześnie. Istotniejszy jest składnik farmakodynamiczny – berotralstat w sposób zależny od stężenia wydłuża odstęp QT, a modulatory receptora S1P zwalniają czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia. Bradykardia sprzyja wystąpieniu częstoskurczu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Po stronie grupy b oba leki zachowują się podobnie.

Monitorować

• EKG przed rozpoczęciem leczenia z oceną odstępu QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• tętno i ciśnienie tętnicze po pierwszej dawce modulatora receptora S1P i w okresie zwiększania dawki
• EKG po zakończeniu okresu włączania lub przy objawach bradykardii
• stężenie potasu i magnezu we krwi
• liczba limfocytów i objawy zakażeń
• inne leki pacjenta wydłużające QT lub zwalniające czynność serca

Skutek kliniczny

Przy efawirenzie, newirapinie i etrawirynie głównym zagrożeniem jest osłabienie profilaktyki berotralstatem i nawrót lub nasilenie napadów obrzęku, w tym potencjalnie groźnych obrzęków krtani. Przy rylpiwirynie i efawirenzie istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, większe u osób z innymi czynnikami ryzyka. Interakcja nie dotyczy ikatybantu, konestatu alfa, lanadelumabu ani koncentratów inhibitora C1 esterazy.

Mechanizm

Interakcja dotyczy w praktyce tylko berotralstatu, jedynego doustnego leku małocząsteczkowego w grupie leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Pozostałe leki tej grupy to białka i peptydy usuwane bez udziału cytochromu P450. Berotralstat jest substratem CYP3A4 oraz transporterów glikoproteiny P i BCRP. Efawirenz, newirapina i etrawiryna pobudzają CYP3A4, a częściowo także transportery, przez co mogą przyspieszać eliminację berotralstatu i obniżać jego stężenie. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, więc może zwiększać stężenie NNRTI metabolizowanych przez CYP3A4, przede wszystkim rylpiwiryny. Berotralstat w dużych stężeniach wydłuża odstęp QT, podobnie jak rylpiwiryna i efawirenz, co daje możliwe sumowanie się tego działania.

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów obrzęku naczynioruchowego (dzienniczek napadów)
• zapotrzebowanie na leki stosowane doraźnie w napadzie
• EKG z oceną odstępu QTc przy rylpiwirynie lub efawirenzie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, zawroty głowy, omdlenia)
• skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego (wiremia HIV) przy zmianie schematu