Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy skojarzeniu amisulprydu z nilotynibem oraz u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia elektrolitowe, bradykardia, choroba serca czy niewydolność nerek.

Mechanizm

Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór zależnie od stężenia. Najsilniej działa amisulpryd. Część inhibitorów kinazy BCR-ABL, przede wszystkim nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib, bosutynib i asciminib, również wydłuża odstęp QT^[1]. Efekty te sumują się i zwiększają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Inhibitory kinazy BCR-ABL mogą dodatkowo wywoływać biegunkę, wymioty i hipokaliemię lub hipomagnezemię, które nasilają ryzyko arytmii. Benzamidy są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej i nie są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego nie występuje istotna interakcja farmakokinetyczna z tą grupą. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy wszystkich benzamidów, ale wśród inhibitorów kinazy BCR-ABL imatynib i ponatynib mają znikomy wpływ na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem skojarzenia, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce lub wymiotach
• częstość rytmu serca – bradykardia zwiększa ryzyko torsade de pointes
• czynność nerek (eGFR) ze względu na nerkowe wydalanie benzamidów
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wydłużenie odstępu QT z możliwością groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, np. w przebiegu biegunki wywołanej bosutynibem. Możliwe jest też zwiększone ryzyko krwawień przy jednoczesnej małopłytkowości po bosutynibie i wpływie SSRI na czynność płytek.

Mechanizm

Cytalopram i bosutynib mogą wydłużać odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. ChPL cytalopramu przeciwwskazuje jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć efektu addytywnego^[1]. ChPL bosutynibu zaleca ostrożność u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym przyjmujących inne substancje wydłużające odstęp QT^[2]. Dodatkowo ChPL cytalopramu zaleca ostrożność przy łączeniu z lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia oraz z lekami wywołującymi hipokaliemię lub hipomagnezemię^[1], a bosutynib może powodować małopłytkowość oraz biegunkę z zaburzeniami elektrolitowymi. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ według badań in vitro bosutynib w dawkach terapeutycznych nie hamuje ani nie indukuje istotnie enzymów CYP odpowiedzialnych za metabolizm cytalopramu^[2].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed zmianą leczenia i w jej trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• morfologia krwi z liczbą płytek
• objawy krwawienia
• biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaparoksetyna

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, chorobach serca i stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. ChPL escytalopramu podaje, że nie można wykluczyć addytywnego działania escytalopramu i innych leków wydłużających odstęp QT^[1]. ChPL bosutynibu zaleca ostrożność u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u przyjmujących inne substancje wydłużające QT^[4]. Dodatkowym czynnikiem jest hipokaliemia i hipomagnezemia, które mogą wystąpić np. przy biegunce w trakcie leczenia bosutynibem, a ChPL escytalopramu wskazuje, że zaburzenia te zwiększają ryzyko złośliwych arytmii^[1]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ według badań in vitro bosutynib nie hamuje w istotnym klinicznie stopniu CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4, czyli głównych dróg metabolizmu escytalopramu^[4].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce lub wymiotach
• objawy kołatania serca, zasłabnięć i zawrotów głowy
• inne leki wydłużające QT na liście pacjenta

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaparoksetyna

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem są ciężkie, w tym oportunistyczne, zakażenia wynikające z sumowania się działania immunosupresyjnego i mielosupresyjnego obu leków. Możliwe jest też nasilenie zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza w okresie rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjenta z wydłużonym odstępem QT. Stosowanie fingolimodu w trakcie aktywnej choroby nowotworowej jest sprzeczne z jego przeciwwskazaniami.

Mechanizm

Połączenia nie należy stosować, ponieważ oba leki osłabiają układ odpornościowy, a fingolimod jest przeciwwskazany u chorych z aktywną chorobą nowotworową, czyli w sytuacji, w której stosuje się bosutynib. ChPL fingolimodu wymienia w przeciwwskazaniach aktywne złośliwe choroby nowotworowe oraz pacjentów z upośledzoną odpornością, w tym obecnie przyjmujących leki immunosupresyjne^[1][2][3]. ChPL fingolimodu podaje też, że leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być stosowane jednocześnie ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny^[1]. Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych, a bosutynib jako inhibitor kinaz tyrozynowych stosowany w leczeniu białaczki może dodatkowo hamować czynność szpiku, co sumuje się w kierunku ciężkich i oportunistycznych zakażeń. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2 i nie zmienia farmakokinetyki substratów CYP3A4^[1], a bosutynib w badaniach in vitro nie wykazuje klinicznie istotnego hamowania ani indukcji głównych izoenzymów CYP^[4]. Dodatkowym punktem uwagi jest układ krążenia, ponieważ fingolimod zwalnia czynność serca i jest przeciwwskazany przy wyjściowym QTc ≥500 ms^[1], a ChPL bosutynibu zaleca ostrożność u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT^[4].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (limfocyty, neutrofile, płytki krwi)
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• częstość akcji serca i EKG z oceną odstępu QTc
• aktywność aminotransferaz i bilirubina

Bezpieczniejsze alternatywy

interferon betaglatiramer

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z groźnymi zakażeniami, w tym posocznicą, a także ryzyko małopłytkowości z krwawieniami. Przy wystąpieniu neutropenii trudno ustalić, który lek ją wywołał, co ma znaczenie, bo agranulocytoza wywołana klozapiną w wywiadzie wyklucza jej ponowne stosowanie^[1]. Sumowanie wpływu na odstęp QT może sprzyjać groźnym zaburzeniom rytmu serca, a łączne działanie na wątrobę może nasilać uszkodzenie tego narządu.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega przede wszystkim na sumowaniu działania hamującego czynność szpiku kostnego. ChPL klozapiny zabrania jednoczesnego stosowania substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego i wymienia w tej grupie środki cytotoksyczne^[1]. Bosutynib jako inhibitor kinazy tyrozynowej często powoduje neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość, a klozapina sama może wywołać neutropenię i agranulocytozę. Dodatkowo oba leki mogą wydłużać odstęp QT – ChPL klozapiny zaleca ostrożność przy łączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QTc^[1], a ChPL bosutynibu zaleca ostrożność u pacjentów przyjmujących substancje mogące wydłużyć odstęp QT^[3]. Oba leki mogą też uszkadzać wątrobę, a niewydolność wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania bosutynibu^[3] i klozapiny^[1]. Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ badania in vitro wskazują, że bosutynib nie hamuje ani nie indukuje w klinicznie istotnym stopniu metabolizmu substratów CYP1A2 i CYP3A4^[3].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów
• liczba płytek krwi
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka i ból gardła

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolkariprazynalurazydon

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, która jest sama w sobie przeciwwskazaniem do natalizumabu^[1]. Dochodzi do tego możliwość nakładania się neutropenii i trombocytopenii wywołanych bosutynibem z osłabionym nadzorem immunologicznym w ośrodkowym układzie nerwowym.

Mechanizm

Połączenie jest przeciwwskazane, ponieważ charakterystyka natalizumabu wyklucza jego stosowanie u pacjentów z potwierdzonym aktywnym procesem nowotworowym (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry) oraz u pacjentów z upośledzeniem odporności, także wynikającym z aktualnego lub wcześniejszego leczenia^[1][2]. Bosutynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych stosowanym w przewlekłej białaczce szpikowej, więc jego przyjmowanie oznacza aktywną chorobę nowotworową, a hamowanie czynności szpiku przez ten lek dodatkowo osłabia odporność. Natalizumab blokuje integrynę α4 i ogranicza przenikanie limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego, co w połączeniu z mielosupresją sumuje ryzyko zakażeń oportunistycznych. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo natalizumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez CYP3A, a charakterystyka bosutynibu nie wymienia natalizumabu^[3].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażeń, w tym neurologiczne objawy sugerujące PML
• próby wątrobowe

Bezpieczniejsze alternatywy

interferon betaglatiramer

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem są ciężkie i oportunistyczne zakażenia wynikające z sumowania się limfopenii wywołanej ozanimodem i mielosupresji wywołanej bosutynibem. Stosowanie ozanimodu u chorego z aktywnym nowotworem złośliwym jest wprost przeciwwskazane^[1]. Teoretycznie możliwe jest też nasilenie ryzyka zaburzeń rytmu w okresie rozpoczynania ozanimodu, gdy bradykardia zbiega się z wpływem bosutynibu na odstęp QT, oraz sumowanie się wpływu obu leków na wątrobę, a niewydolność wątroby jest przeciwwskazaniem do bosutynibu^[2].

Mechanizm

Połączenie należy uznać za przeciwwskazane, ponieważ ozanimodu nie wolno stosować u chorych z aktywnym nowotworem złośliwym ani w stanie obniżonej odporności, a bosutynib podaje się właśnie w leczeniu aktywnej białaczki szpikowej. ChPL ozanimodu przeciwwskazuje jego stosowanie w aktywnych nowotworach złośliwych i w stanie obniżonej odporności predysponującym do układowych zakażeń oportunistycznych^[1]. Ta sama charakterystyka zaleca, aby nie stosować z ozanimodem leków przeciwnowotworowych ze względu na ryzyko addytywnego działania na układ odpornościowy^[1]. Ozanimod jako modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, a bosutynib jako inhibitor kinaz tyrozynowych hamuje czynność szpiku, więc oba leki sumują ryzyko ciężkich zakażeń. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ ChPL bosutynibu wskazuje, że klinicznie istotne hamowanie CYP2C8 i CYP3A4 przez bosutynib jest mało prawdopodobne^[2], a silny inhibitor BCRP nie zmieniał ekspozycji na ozanimod i jego aktywne metabolity^[1]. Dodatkowo ChPL bosutynibu zaleca ostrożność u chorych z ryzykiem wydłużenia odstępu QT^[2], a ozanimod zwalnia czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, przy czym nie badano go z lekami przeciwarytmicznymi związanymi z torsade de pointes u chorych z bradykardią^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (limfocyty, neutrofile, płytki krwi)
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• EKG z oceną częstości rytmu, odstępu PR i QT
• aminotransferazy i bilirubina

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Wzrost stężenia haloperydolu może też nasilać objawy pozapiramidowe, sedację i niedociśnienie. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca i u osób starszych. Biegunka i wymioty, częste w czasie leczenia inhibitorami kinazy BCR-ABL, sprzyjają zaburzeniom elektrolitowym.

Mechanizm

Haloperydol wydłuża odstęp QT przez blokowanie kanałów potasowych hERG w mięśniu sercowym. Nilotynib, dazatynib, bosutynib i asciminib również wydłużają odstęp QT, dlatego te działania się sumują. Nilotynib i w mniejszym stopniu dazatynib hamują CYP3A4, który razem z CYP2D6 metabolizuje haloperydol, co może dodatkowo zwiększać jego stężenie. Imatynib nie wydłuża istotnie odstępu QT, ale hamuje CYP3A4 i CYP2D6, więc działa głównie przez wzrost stężenia haloperydolu. Ponatynib nie wydłuża istotnie odstępu QT, ale ma własne działanie kardiotoksyczne.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie jednoczesnego leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i miarowość rytmu serca
• objawy pozapiramidowe (drżenie, sztywność, niepokój ruchowy)
• nadmierna senność i niedociśnienie
• biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych