Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QT z możliwością częstoskurczu typu torsade de pointes i innych groźnych arytmii, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Równolegle indukcja enzymów przez dabrafenib może osłabiać działanie cytalopramu i prowadzić do nawrotu objawów depresji lub lęku, a po odstawieniu dabrafenibu stężenie cytalopramu stopniowo rośnie.

Mechanizm

Cytalopram wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki i nie łączy się go z innymi lekami wydłużającymi QT, a dabrafenib również może wydłużać odstęp QT, więc działanie obu leków na repolaryzację komór może się sumować. Cytalopramu nie stosuje się jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT^[1]. Dodatkowo dabrafenib indukuje CYP3A4, CYP2C19 i inne enzymy metabolizujące leki, co obniża stężenie w osoczu leków przez nie metabolizowanych^[2]. Cytalopram jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2C19 i CYP3A4, dlatego jego stężenie i skuteczność przeciwdepresyjna mogą się zmniejszyć.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem dabrafenibu i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy depresji i lęku (ryzyko osłabienia działania cytalopramu)
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaparoksetyna

Skutek kliniczny

Należy oczekiwać znacznego zmniejszenia stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów, a w konsekwencji osłabienia lub utraty działania przeciwpsychotycznego i ryzyka nawrotu schizofrenii. Leki przeciwpsychotyczne należą do grup, których stężenie dabrafenib może zmniejszać^[2]. Metabolity kariprazyny mają długi okres półtrwania, dlatego zmiany ekspozycji po włączeniu albo odstawieniu leku wpływającego na CYP3A4 w pełni ujawniają się dopiero po kilku tygodniach^[1]. Po odstawieniu dabrafenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie kariprazyny rośnie.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach, a także CYP2B6, CYP2C i UGT^[2]. Podczas wielokrotnego podawania dabrafenibu AUC doustnego midazolamu zmniejszało się o 65%, a Cmax o 47%^[2]. Taki spadek odpowiada co najmniej umiarkowanej indukcji CYP3A4. Kariprazyna i jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a CYP2D6 ma niewielki udział^[1]. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1].

Monitorować

• nawrót objawów psychotycznych po włączeniu dabrafenibu
• akatyzja, objawy pozapiramidowe i nadmierna sedacja przez kilka tygodni po odstawieniu dabrafenibu
• stan psychiczny przez kilka tygodni po zmianie leku przeciwpsychotycznego

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydsulpiryd

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to podterapeutyczne stężenie izawukonazolu i niepowodzenie leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy, które może zagrażać życiu. Silny induktor CYP3A4 zmniejszył AUC izawukonazolu o 90%^[1]. Wielkość spadku przy dabrafenibie nie została zbadana, ale kierunek działania jest ten sam. Umiarkowane zahamowanie CYP3A4 przez izawukonazol może dodatkowo zwiększyć ekspozycję na dabrafenib i nasilić jego działania niepożądane, takie jak gorączka.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A4 i obniża stężenie izawukonazolu, który jest substratem CYP3A4/5. Izawukonazol jest jednocześnie umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na dabrafenib oraz jego aktywne metabolity. Izawukonazolu nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4/5, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć jego stężenie w osoczu^[1]. Dabrafenib zmniejszył AUC midazolamu, substratu CYP3A4, o 65%, co odpowiada sile co najmniej umiarkowanego induktora^[2]. Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4, a jego aktywne metabolity hydroksydabrafenib i demetylodabrafenib są substratami CYP3A4^[2].

Monitorować

• stężenie izawukonazolu w osoczu, jeśli połączenia nie da się uniknąć
• odpowiedź kliniczna i radiologiczna zakażenia grzybiczego
• działania niepożądane dabrafenibu, zwłaszcza gorączka
• aktywność aminotransferaz

Bezpieczniejsze alternatywy

amfoterycyna B liposomalnakaspofunginamykafunginaanidulafungina

Skutek kliniczny

Możliwe niekorzystne oddziaływanie immunomodulujące u pacjenta z czynną chorobą nowotworową oraz niepewna zmiana stężenia dabrafenibu, co mogłoby osłabić skuteczność leczenia albo nasilić jego działania niepożądane. Skutek nie został potwierdzony w badaniach klinicznych.

Mechanizm

Jeżówki purpurowej nie stosuje się w onkologii w trakcie leczenia przeciwnowotworowego ani w stanach obniżonej odporności po terapii onkologicznej ze względu na jej działanie immunostymulujące.^[1][2] Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4, a silne induktory i inhibitory tych enzymów istotnie zmieniają jego stężenie.^[3] Wpływ jeżówki na aktywność CYP3A4 jest niejednoznaczny i nie został zbadany w połączeniu z dabrafenibem, dlatego nie można wykluczyć zmiany ekspozycji na lek.

Monitorować

• stosowanie preparatów ziołowych i suplementów zgłaszane przez pacjenta
• gorączka i objawy infekcji – kontakt z ośrodkiem onkologicznym

Skutek kliniczny

Prasteron jest prekursorem androgenów i estrogenów, więc u chorego na nowotwór może niekorzystnie wpływać na przebieg choroby. Ewentualne osłabienie działania prasteronu przez dabrafenib ma znaczenie drugorzędne.

Mechanizm

Przeciwwskazanie wynika z choroby, a nie z samej interakcji farmakokinetycznej. Dabrafenib stosuje się wyłącznie w leczeniu nowotworów, a prasteronu nie stosuje się u osób z chorobą nowotworową, w tym z nowotworami estrogenozależnymi i rakiem gruczołu krokowego.^[1][2][3] Dodatkowo dabrafenib jest induktorem CYP3A4, CYP2C i UGT, co może przyspieszać przemiany prasteronu i jego metabolitów hormonalnych.^[4] Ten element jest teoretyczny i nie zmienia oceny.

Monitorować

• wywiad w kierunku przyjmowania prasteronu lub suplementów z DHEA w trakcie leczenia przeciwnowotworowego

Skutek kliniczny

Przy szczepionce żywej i dużych dawkach prednizonu możliwe jest zakażenie wirusem szczepionkowym, dlatego ChPL żywej szczepionki ujmuje leczenie immunosupresyjne, w tym duże dawki kortykosteroidów, w przeciwwskazaniach^[1]. Przy szczepionce rekombinowanej głównym skutkiem jest możliwa słabsza odpowiedź poszczepienna, a ChPL tej szczepionki nie wymienia prednizonu ani kortykosteroidów wśród interakcji^[2].

Mechanizm

Prednizon w dawkach ogólnoustrojowych hamuje odpowiedź immunologiczną, zwłaszcza komórkową, co może osłabiać odpowiedź na każdą szczepionkę przeciw półpaścowi. W przypadku szczepionki żywej osłabienie odporności zwiększa dodatkowo ryzyko niekontrolowanego namnażania się szczepionkowego wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Szczepionka rekombinowana z adiuwantem nie zawiera żywego wirusa, więc tego ryzyka nie niesie.

Monitorować

• rodzaj szczepionki (żywa czy rekombinowana) przed podaniem
• aktualna dawka i czas stosowania prednizonu
• objawy zakażenia lub pęcherzykowej wysypki po szczepionce żywej

Bezpieczniejsze alternatywy

szczepionka przeciw półpaścowi

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe osłabienie działania immunosupresyjnego prednizonu i zaostrzenie choroby autoimmunologicznej lub zwiększenie ryzyka odrzucenia przeszczepu. Jednocześnie stymulacja odporności przez jeżówkę jest u pacjenta w immunosupresji bezcelowa i nie chroni przed zakażeniami, na które podatność zwiększa prednizon^[2]. Brak udokumentowanych przypadków klinicznych tej interakcji.

Mechanizm

Jeżówka purpurowa działa immunostymulująco, a prednizon jako glikokortykosteroid hamuje odpowiedź immunologiczną i zapalną, więc oba leki działają na układ odpornościowy w przeciwnych kierunkach. Jeżówki nie stosuje się w immunosupresji, chorobach autoimmunologicznych, w tym stwardnieniu rozsianym i kolagenozach, ani po przeszczepieniu narządów lub szpiku^[1]. Są to typowe sytuacje, w których prednizon podaje się długotrwale.

Monitorować

• objawy zaostrzenia choroby podstawowej leczonej prednizonem
• objawy zakażenia (gorączka, nasilenie infekcji)
• u pacjentów po przeszczepieniu – parametry funkcji przeszczepionego narządu wg zaleceń ośrodka

Skutek kliniczny

Połączenie grozi zakażeniem prątkami BCG, także rozsianym, oraz osłabieniem skuteczności leczenia raka pęcherza moczowego. Glikokortykosteroidy mogą ponadto maskować objawy zakażenia i nasilać lub ujawniać zakażenia utajone.^[4]

Mechanizm

Prednizon podawany ogólnie działa immunosupresyjnie, a skuteczność dopęcherzowej immunoterapii BCG zależy od miejscowej odpowiedzi immunologicznej na żywe, atenuowane prątki. Osłabienie odporności komórkowej zmniejsza przeciwnowotworowe działanie BCG i ułatwia niekontrolowane namnażanie się prątków. Leczenie immunosupresyjne, w tym kortykosteroidami, jest przeciwwskazaniem do dopęcherzowego podania BCG.^[1][2][3]

Monitorować

• gorączka i dreszcze utrzymujące się po wlewie
• objawy zakażenia ogólnoustrojowego (osłabienie, poty nocne, utrata masy ciała, kaszel)
• nasilone dolegliwości ze strony pęcherza moczowego i krwiomocz
• objawy zakażenia utajonego przy dłuższym stosowaniu glikokortykosteroidu