Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QT z możliwością częstoskurczu typu torsade de pointes i innych groźnych arytmii, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Równolegle indukcja enzymów przez dabrafenib może osłabiać działanie cytalopramu i prowadzić do nawrotu objawów depresji lub lęku, a po odstawieniu dabrafenibu stężenie cytalopramu stopniowo rośnie.

Mechanizm

Cytalopram wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki i nie łączy się go z innymi lekami wydłużającymi QT, a dabrafenib również może wydłużać odstęp QT, więc działanie obu leków na repolaryzację komór może się sumować. Cytalopramu nie stosuje się jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT^[1]. Dodatkowo dabrafenib indukuje CYP3A4, CYP2C19 i inne enzymy metabolizujące leki, co obniża stężenie w osoczu leków przez nie metabolizowanych^[2]. Cytalopram jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2C19 i CYP3A4, dlatego jego stężenie i skuteczność przeciwdepresyjna mogą się zmniejszyć.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem dabrafenibu i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy depresji i lęku (ryzyko osłabienia działania cytalopramu)
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaparoksetyna

Skutek kliniczny

Należy oczekiwać znacznego zmniejszenia stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów, a w konsekwencji osłabienia lub utraty działania przeciwpsychotycznego i ryzyka nawrotu schizofrenii. Leki przeciwpsychotyczne należą do grup, których stężenie dabrafenib może zmniejszać^[2]. Metabolity kariprazyny mają długi okres półtrwania, dlatego zmiany ekspozycji po włączeniu albo odstawieniu leku wpływającego na CYP3A4 w pełni ujawniają się dopiero po kilku tygodniach^[1]. Po odstawieniu dabrafenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie kariprazyny rośnie.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach, a także CYP2B6, CYP2C i UGT^[2]. Podczas wielokrotnego podawania dabrafenibu AUC doustnego midazolamu zmniejszało się o 65%, a Cmax o 47%^[2]. Taki spadek odpowiada co najmniej umiarkowanej indukcji CYP3A4. Kariprazyna i jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a CYP2D6 ma niewielki udział^[1]. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1].

Monitorować

• nawrót objawów psychotycznych po włączeniu dabrafenibu
• akatyzja, objawy pozapiramidowe i nadmierna sedacja przez kilka tygodni po odstawieniu dabrafenibu
• stan psychiczny przez kilka tygodni po zmianie leku przeciwpsychotycznego

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydsulpiryd

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to podterapeutyczne stężenie izawukonazolu i niepowodzenie leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy, które może zagrażać życiu. Silny induktor CYP3A4 zmniejszył AUC izawukonazolu o 90%^[1]. Wielkość spadku przy dabrafenibie nie została zbadana, ale kierunek działania jest ten sam. Umiarkowane zahamowanie CYP3A4 przez izawukonazol może dodatkowo zwiększyć ekspozycję na dabrafenib i nasilić jego działania niepożądane, takie jak gorączka.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A4 i obniża stężenie izawukonazolu, który jest substratem CYP3A4/5. Izawukonazol jest jednocześnie umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na dabrafenib oraz jego aktywne metabolity. Izawukonazolu nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4/5, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć jego stężenie w osoczu^[1]. Dabrafenib zmniejszył AUC midazolamu, substratu CYP3A4, o 65%, co odpowiada sile co najmniej umiarkowanego induktora^[2]. Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4, a jego aktywne metabolity hydroksydabrafenib i demetylodabrafenib są substratami CYP3A4^[2].

Monitorować

• stężenie izawukonazolu w osoczu, jeśli połączenia nie da się uniknąć
• odpowiedź kliniczna i radiologiczna zakażenia grzybiczego
• działania niepożądane dabrafenibu, zwłaszcza gorączka
• aktywność aminotransferaz

Bezpieczniejsze alternatywy

amfoterycyna B liposomalnakaspofunginamykafunginaanidulafungina

Skutek kliniczny

Możliwe niekorzystne oddziaływanie immunomodulujące u pacjenta z czynną chorobą nowotworową oraz niepewna zmiana stężenia dabrafenibu, co mogłoby osłabić skuteczność leczenia albo nasilić jego działania niepożądane. Skutek nie został potwierdzony w badaniach klinicznych.

Mechanizm

Jeżówki purpurowej nie stosuje się w onkologii w trakcie leczenia przeciwnowotworowego ani w stanach obniżonej odporności po terapii onkologicznej ze względu na jej działanie immunostymulujące.^[1][2] Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4, a silne induktory i inhibitory tych enzymów istotnie zmieniają jego stężenie.^[3] Wpływ jeżówki na aktywność CYP3A4 jest niejednoznaczny i nie został zbadany w połączeniu z dabrafenibem, dlatego nie można wykluczyć zmiany ekspozycji na lek.

Monitorować

• stosowanie preparatów ziołowych i suplementów zgłaszane przez pacjenta
• gorączka i objawy infekcji – kontakt z ośrodkiem onkologicznym

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest stymulacja hormonalna nowotworu, zwłaszcza raka sutka, i osłabienie skuteczności leczenia onkologicznego. Prasteron nie wnosi żadnej korzyści terapeutycznej, która uzasadniałaby to ryzyko u chorego na nowotwór.

Mechanizm

Epirubicynę podaje się wyłącznie w leczeniu nowotworów, a prasteronu nie stosuje się u osób z nowotworem, w tym z rakiem sutka, jajnika i innymi nowotworami estrogenozależnymi.^[1] Przeciwwskazanie obejmuje także raka sutka u mężczyzn, przerost i raka gruczołu krokowego oraz inne nowotwory.^[3][2] Prasteron jest prekursorem estrogenów i androgenów, więc może pobudzać wzrost nowotworów hormonozależnych i przeciwdziałać efektowi leczenia przeciwnowotworowego. Nie opisano interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami.

Monitorować

• wywiad w kierunku przyjmowania suplementów hormonalnych i preparatów DHEA u pacjenta onkologicznego
• przekazanie informacji o wcześniejszym stosowaniu prasteronu onkologowi

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie efektu leczenia przeciwnowotworowego przez hormonalną stymulację nowotworu, szczególnie w raku jajnika. Dodatkowo prasteronu nie stosuje się w ciężkiej niewydolności wątroby, a trabektedyna działa toksycznie na wątrobę.^[1][4]

Mechanizm

Prasteronu nie stosuje się u osób z chorobą nowotworową, a trabektedynę podaje się wyłącznie w leczeniu nowotworów, dlatego każde jednoczesne stosowanie obu leków dotyczy pacjenta, u którego prasteron jest przeciwwskazany.^[1][2][3] Prasteron jest prekursorem hormonów płciowych i może zwiększać wytwarzanie estrogenów oraz nasilać działanie androgenne, co może pobudzać wzrost nowotworów hormonozależnych, w tym raka jajnika.^[1] Mechanizm ma charakter teoretyczny i wynika z działania hormonalnego prasteronu, a nie z bezpośredniego oddziaływania między lekami.

Monitorować

• Weryfikacja przyjmowania suplementów i leków zawierających prasteron (DHEA) przed każdym cyklem trabektedyny
• Parametry czynności wątroby zgodnie ze schematem leczenia trabektedyną

Skutek kliniczny

Możliwe niekorzystne oddziaływanie hormonalne prasteronu na przebieg choroby nowotworowej leczonej tioguaniną. Bezpośredniego wpływu prasteronu na stężenie ani skuteczność tioguaniny nie opisano.

Mechanizm

Prasteronu nie stosuje się u chorych na nowotwory, w tym nowotwory estrogenozależne^[1][2][3]. Tioguanina jest cytostatykiem stosowanym w leczeniu białaczek, więc każdy pacjent ją przyjmujący ma chorobę nowotworową. Prasteron jest prekursorem androgenów i estrogenów, a jego działanie hormonalne może teoretycznie niekorzystnie wpływać na przebieg choroby nowotworowej. Interakcja farmakokinetyczna między tymi lekami nie jest znana, a przeciwwskazanie wynika z choroby leczonej tioguaniną.

Monitorować

• wywiad w kierunku samodzielnego przyjmowania preparatów DHEA