Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień – od drobnych, takich jak siniaki, krwawienie z dziąseł czy krwiaki w miejscu wstrzyknięcia, po poważne krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg moczowych i krwawienia wewnątrzczaszkowe. Szczególnie groźne są krwiaki rdzeniowe lub nadtwardówkowe po znieczuleniu przewodowym albo nakłuciu lędźwiowym, które mogą prowadzić do trwałego porażenia^[1]. Ryzyko jest największe przy pełnych dawkach leczniczych heparyny, przy łączeniu dwóch leków przeciwpłytkowych z heparyną oraz przy silnych lekach podawanych dożylnie, takich jak eptyfibatyd czy kangrelor. W ostrym zespole wieńcowym i przy zabiegach kardiologii interwencyjnej połączenie bywa jednak celowe i uzasadnione, a korzyść przeciwzakrzepowa przeważa nad ryzykiem krwawienia.

Mechanizm

Leki przeciwpłytkowe hamują agregację płytek krwi różnymi drogami – przez blokowanie cyklooksygenazy płytkowej (kwas acetylosalicylowy), receptora P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tyklopidyna, kangrelor), receptora glikoproteinowego IIb/IIIa (eptyfibatyd), fosfodiesterazy 3 (cylostazol) albo przez pobudzanie receptora prostacykliny (iloprost, epoprostenol, treprostynil, seleksypag). Heparyny i leki heparynopodobne hamują osoczowe czynniki krzepnięcia, głównie czynnik Xa i trombinę, przez nasilanie działania antytrombiny. Antytrombina ludzka uzupełnia ten naturalny inhibitor i wzmacnia działanie heparyn. Jednoczesne zahamowanie hemostazy płytkowej i osoczowej sumuje się i zwiększa ryzyko krwawienia. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna i dotyczy wszystkich leków obu grup, a jej siła zależy od mocy leku przeciwpłytkowego, dawki heparyny i liczby łączonych leków.

Monitorować

• objawy krwawienia i krwiaki w miejscu wstrzyknięcia
• morfologia krwi – hemoglobina i liczba płytek, także w kierunku małopłytkowości poheparynowej
• stężenie kreatyniny i eGFR
• aktywność anty-Xa przy niewydolności nerek, otyłości, małej masie ciała i w ciąży
• obecność krwi w moczu i w stolcu
• stan neurologiczny po znieczuleniu przewodowym lub nakłuciu lędźwiowym

Skutek kliniczny

Ryzyko hiperkaliemii, która w ciężkiej postaci może prowadzić do zaburzeń rytmu serca. Ryzyko jest największe u osób z upośledzoną czynnością nerek, z cukrzycą, w podeszłym wieku i przy dłuższym stosowaniu heparyny. Połączenie nie wpływa na działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny ani na farmakokinetykę olmesartanu.

Mechanizm

Oba leki sumują swoje działanie podnoszące stężenie potasu we krwi. Heparyny, także drobnocząsteczkowe, hamują wytwarzanie aldosteronu w korze nadnerczy, a olmesartan blokuje receptor angiotensyny II i w ten sposób zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Mniej aldosteronu oznacza słabsze wydalanie potasu przez nerki. Olmesartan nasila wzrost stężenia potasu podczas leczenia lekami, które same mogą je zwiększać, takimi jak heparyna^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed leczeniem i w jego trakcie
• kreatynina i eGFR
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu

Bezpieczniejsze alternatywy

fondaparynuks

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu rośnie ryzyko hiperkaliemii, która w ciężkiej postaci może wywołać zaburzenia rytmu serca. Ryzyko jest największe u osób z przewlekłą chorobą nerek, z cukrzycą, w podeszłym wieku i przy dłuższym leczeniu heparyną.

Mechanizm

Dalteparyna, jak inne heparyny, hamuje wytwarzanie aldosteronu w korze nadnerczy i może zwiększać stężenie potasu w surowicy. Walsartan blokuje receptor angiotensyny II, przez co również zmniejsza działanie aldosteronu i zatrzymuje potas. Oba działania sumują się, a interakcji farmakokinetycznej nie ma.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• EKG przy hiperkaliemii

Skutek kliniczny

Ryzyko hiperkaliemii, która w ciężkiej postaci może wywołać zaburzenia rytmu serca. Ryzyko jest największe u osób z niewydolnością nerek, cukrzycą, w podeszłym wieku oraz u przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu.

Mechanizm

Oba leki zwiększają stężenie potasu w surowicy, a ich działanie się sumuje. Irbesartan blokuje receptor angiotensyny II i w ten sposób zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Heparyny, w tym dalteparyna, hamują syntezę aldosteronu w nadnerczach. Łączenie leków działających na układ renina-angiotensyna z lekami zwiększającymi stężenie potasu, takimi jak heparyna, może prowadzić do hiperkaliemii i nie jest zalecane^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• EKG przy hiperkaliemii

Skutek kliniczny

Możliwa hiperkaliemia, która w ciężkiej postaci grozi zaburzeniami rytmu serca. Ryzyko jest największe u osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, w podeszłym wieku oraz przyjmujących inne leki lub suplementy zwiększające stężenie potasu.

Mechanizm

Oba leki podnoszą stężenie potasu w surowicy, a ich działania się sumują. Losartan blokuje receptor angiotensyny II i zmniejsza wydzielanie aldosteronu, co ogranicza wydalanie potasu przez nerki. Heparyny, w tym drobnocząsteczkowe, hamują wytwarzanie aldosteronu w korze nadnerczy i również sprzyjają zatrzymywaniu potasu^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie kreatyniny i eGFR

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko hiperkaliemii^[1]. Hiperkaliemia może przebiegać bezobjawowo albo powodować osłabienie mięśni, zaburzenia przewodzenia i rytmu serca. Ryzyko jest największe u osób z upośledzoną czynnością nerek, z cukrzycą, w podeszłym wieku oraz przyjmujących inne leki podnoszące stężenie potasu.

Mechanizm

Peryndopryl zmniejsza wytwarzanie angiotensyny II, a przez to wydzielanie aldosteronu. Heparyny, w tym heparyny drobnocząsteczkowe, takie jak dalteparyna, hamują syntezę aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy. Oba leki działają w tym samym kierunku i ograniczają nerkowe wydalanie potasu, co prowadzi do addytywnego ryzyka hiperkaliemii. Heparyny należą do leków, które zwiększają ryzyko hiperkaliemii podczas leczenia peryndoprylem^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed i w trakcie leczenia
• kreatynina i eGFR
• EKG przy podwyższonym potasie lub objawach

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko krwawień, w tym krwawień poważnych, na przykład z przewodu pokarmowego lub wewnątrzczaszkowych. Rośnie też ryzyko krwiaka okołordzeniowego przy znieczuleniu podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Najczęstszą przyczyną takiego połączenia jest błąd przy zmianie preparatu, na przykład przy przejściu ze szpitala do opieki ambulatoryjnej, gdy pacjent kontynuuje dotychczasowy lek i rozpoczyna nowy.

Mechanizm

Enoksaparyna i dalteparyna to heparyny drobnocząsteczkowe o tym samym mechanizmie działania – nasilają działanie antytrombiny i hamują głównie czynnik Xa, a w mniejszym stopniu trombinę. Ich jednoczesne podanie sumuje działanie przeciwzakrzepowe i jest w praktyce zdublowaniem tej samej terapii. Innych leków przeciwzakrzepowych nie łączy się z enoksaparyną, chyba że jest to wyraźnie wskazane^[1]. Inne leki przeciwzakrzepowe mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny^[2].

Monitorować

• objawy krwawienia
• morfologia krwi z liczbą płytek
• aktywność anty-Xa przy podejrzeniu nakładania się dawek
• czynność nerek
• stężenie potasu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, przede wszystkim z górnego odcinka przewodu pokarmowego^[1]. Możliwe są też krwiaki w miejscu wstrzyknięcia, krwiomocz, krwawienia z nosa i dziąseł, a rzadko krwawienia wewnątrzczaszkowe. U pacjentów poddawanych znieczuleniu podpajęczynówkowemu lub zewnątrzoponowemu albo nakłuciu lędźwiowemu połączenie zwiększa ryzyko krwiaka kanału kręgowego, który może spowodować trwały niedowład. Ryzyko jest największe przy leczniczych dawkach heparyny, u osób starszych, przy przebytej chorobie wrzodowej lub krwawieniu z przewodu pokarmowego i przy niewydolności nerek.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego oraz heparyn i heparynoidów działających przeciwkrzepliwie. NLPZ odwracalnie hamują cyklooksygenazę-1 w płytkach krwi, co zmniejsza syntezę tromboksanu A2 i upośledza agregację płytek. Uszkadzają też błonę śluzową żołądka i dwunastnicy przez zahamowanie syntezy ochronnych prostaglandyn. Heparyny niefrakcjonowane i drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, nadroparyna, dalteparyna, bemiparyna) oraz sulodeksyd nasilają działanie antytrombiny wobec czynnika Xa i trombiny. Upośledzenie hemostazy pierwotnej przez NLPZ i wtórnej przez heparynę sumuje się, a uszkodzona śluzówka przewodu pokarmowego staje się miejscem krwawienia. NLPZ mogą ponadto pogarszać czynność nerek, co sprzyja kumulacji heparyn drobnocząsteczkowych wydalanych przez nerki. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie występuje.

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, fusowate wymioty, krwiomocz, krwiaki, krwawienia z nosa i dziąseł)
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek krwi
• kreatynina i eGFR
• aktywność anty-Xa u pacjentów z niewydolnością nerek, otyłością lub w ciąży otrzymujących heparynę drobnocząsteczkową w dawce leczniczej
• objawy neurologiczne (ból pleców, drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych) po znieczuleniu przewodowym

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko krwawień, przede wszystkim z górnego odcinka przewodu pokarmowego, ale także krwiaków w miejscu wstrzyknięcia, krwawień z dróg moczowych i krwawień wewnątrzczaszkowych^[1]. U chorych z heparyną drobnocząsteczkową poddawanych znieczuleniu podpajęczynówkowemu lub zewnątrzoponowemu albo nakłuciu lędźwiowemu jednoczesne stosowanie NLPZ zwiększa ryzyko krwiaka kanału kręgowego, który może prowadzić do trwałego porażenia. Możliwe jest też pogorszenie czynności nerek z kumulacją heparyny oraz hiperkaliemia. Ryzyko jest największe przy lecznicznych dawkach heparyn, u osób starszych, z niewydolnością nerek, z przebytą chorobą wrzodową oraz przy indometacynie i acemetacynie, które mają silne działanie drażniące przewód pokarmowy.

Mechanizm

Interakcja ma głównie charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego odwracalnie hamują cyklooksygenazę płytkową (COX-1) i zmniejszają syntezę tromboksanu A2, co osłabia agregację płytek. Uszkadzają też błonę śluzową przewodu pokarmowego przez zmniejszenie syntezy ochronnych prostaglandyn. Heparyny niefrakcjonowane i drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, nadroparyna, dalteparyna, bemiparyna) działają przez antytrombinę i hamują czynnik Xa oraz trombinę. Sulodeksyd działa podobnie, ale słabiej, a koncentrat antytrombiny ludzkiej nasila działanie przeciwkrzepliwe podawanej równocześnie heparyny. Połączenie zaburzeń hemostazy pierwotnej i wtórnej z uszkodzeniem śluzówki sumuje ryzyko krwawienia. Dodatkowo NLPZ mogą pogarszać przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową, co sprzyja kumulacji heparyn drobnocząsteczkowych wydalanych przez nerki. Oba leki mogą też hamować układ renina–aldosteron, co sumuje ryzyko hiperkaliemii.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty, bóle w nadbrzuszu)
• krwiaki w miejscu wstrzyknięcia i siniaki
• morfologia krwi – hemoglobina i liczba płytek
• kreatynina i eGFR
• stężenie potasu w surowicy
• objawy neurologiczne (drętwienie, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia zwieraczy) po znieczuleniu przewodowym lub nakłuciu lędźwiowym
• aktywność przeciw czynnikowi Xa u chorych z niewydolnością nerek lub przy dawkach leczniczych

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko krwawień, od drobnych krwawień ze śluzówek i siniaków po poważne krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienie śródczaszkowe. Ryzyko krwawienia do mózgu jest szczególnie istotne u pacjentów z guzami lub przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.

Mechanizm

Połączenie zwiększa ryzyko krwawienia, bo działania obu leków się sumują. Leki cytostatyczne mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny^[1]. Temsyrolimus jako lek przeciwnowotworowy często wywołuje małopłytkowość, co dodatkowo osłabia hemostazę u pacjenta otrzymującego heparynę drobnocząsteczkową. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, bo dalteparyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4 i nie jest substratem glikoproteiny P.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek przed każdym cyklem temsyrolimusu
• objawy krwawienia (śluzówki, przewód pokarmowy, drogi moczowe)
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie śródczaszkowe
• czynność nerek w czasie leczenia dalteparyną

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, w tym rzadkich, ale potencjalnie śmiertelnych krwawień wewnątrzczaszkowych. Ryzyko rośnie przy lecznicych dawkach dalteparyny, po urazie lub zabiegu chirurgicznym, u chorych na hemofilię oraz przy dodatkowych lekach przeciwpłytkowych lub NLPZ.

Mechanizm

Typranawir podawany z rytonawirem wiąże się z ryzykiem krwawień, w tym krwawień wewnątrzczaszkowych, i w badaniach in vitro hamuje agregację płytek krwi. U pacjentów otrzymujących leki zwiększające ryzyko krwawienia, w tym leki przeciwzakrzepowe, typranawir stosuje się z ostrożnością.^[1] Dalteparyna działa przeciwzakrzepowo przez antytrombinę i hamowanie czynnika Xa, a jej działanie nasilają leki wpływające na hemostazę.^[2] Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ dalteparyna nie jest metabolizowana przez CYP3A ani transportowana przez P-gp.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł lub nosa, krew w moczu lub stolcu)
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe (nagły silny ból głowy, zaburzenia mowy, niedowład, splątanie)
• morfologia krwi z liczbą płytek
• aktywność anty-Xa przy dawkach leczniczych, niewydolności nerek lub skrajnej masie ciała

Bezpieczniejsze alternatywy

darunawir

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, w tym krwawienia z owrzodzenia. NLPZ mogą zwiększać działanie leków przeciwzakrzepowych^[2]. U chorych z niewydolnością nerek dochodzi dodatkowo ryzyko pogorszenia czynności nerek i nasilenia działania dalteparyny^[1]. Przy pastylkach do ssania narażenie ogólnoustrojowe jest mniejsze niż przy postaciach doustnych, ale działanie przeciwpłytkowe i drażniące przewód pokarmowy nie znika.

Mechanizm

Flurbiprofen jako NLPZ hamuje cyklooksygenazę, co osłabia agregację płytek i uszkadza błonę śluzową przewodu pokarmowego. To działanie sumuje się z przeciwzakrzepowym działaniem dalteparyny i nasila je^[1]. NLPZ zmniejszają też wytwarzanie rozszerzających naczynia prostaglandyn, a przez to przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe, co u chorych z niewydolnością nerek sprzyja kumulacji dalteparyny^[1].

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, krwiomocz, krwawienie z dziąseł, siniaki)
• stężenie hemoglobiny i morfologia krwi
• stężenie kreatyniny i eGFR u chorych z zaburzeniami czynności nerek
• dolegliwości bólowe w nadbrzuszu

Bezpieczniejsze alternatywy

paracetamollidokaina (miejscowo w gardle)cetylopirydyniowa

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększone ryzyko krwawień, w tym z błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego. Przy miejscowym stosowaniu pastylek przez krótki czas ryzyko jest małe, ale rośnie przy częstym ssaniu pastylek i leczniczych dawkach dalteparyny.

Mechanizm

Salicylan choliny hamuje cyklooksygenazę i agregację płytek, a dalteparyna hamuje czynnik Xa i trombinę za pośrednictwem antytrombiny. Oba działania sumują się i osłabiają hemostazę. Salicylany nasilają działanie leków przeciwzakrzepowych i zwiększają ryzyko krwawień, choć po podaniu w postaci pastylek interakcja jest mało prawdopodobna^[1]. Kwas acetylosalicylowy i NLPZ mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny^[2].

Monitorować

• objawy krwawienia (dziąsła, nos, siniaki, smoliste stolce)
• morfologia z liczbą płytek przy dłuższym łącznym stosowaniu

Bezpieczniejsze alternatywy

lidokaina (miejscowo)paracetamol

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, od drobnych krwiaków w miejscu wstrzyknięcia i krwawień z dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe przy lecznicznych dawkach dalteparyny.

Mechanizm

Pentoksyfilina hamuje agregację płytek krwi i zmniejsza lepkość krwi, a dalteparyna hamuje krzepnięcie przez aktywację antytrombiny wobec czynnika Xa. Działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny może się nasilić przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę, w tym leków przeciwpłytkowych^[1]. Pentoksyfilina działa addytywnie z lekami hamującymi agregację płytek i nasila działanie innych leków przeciwzakrzepowych^[2]. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie zmienia stężeń żadnego z leków.

Monitorować

• objawy krwawienia i krwiaki
• morfologia krwi z liczbą płytek i hemoglobiną
• czynność nerek
• objawy neurologiczne po znieczuleniu przewodowym lub nakłuciu lędźwiowym

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, przede wszystkim z przewodu pokarmowego, ale także z innych miejsc, w tym krwiaków w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe razem z celekoksybem opisywano krwawienia, niektóre zakończone zgonem, głównie u osób w podeszłym wieku^[2]. U chorych z zaburzoną czynnością nerek możliwe jest dodatkowe pogorszenie czynności nerek i nasilenie działania dalteparyny^[1].

Mechanizm

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym celekoksyb, nasilają przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny przez wpływ na hemostazę^[1]. Celekoksyb uszkadza błonę śluzową przewodu pokarmowego, a dalteparyna utrudnia zatrzymanie krwawienia z powstałych nadżerek i owrzodzeń. NLPZ zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, przez co obniżają przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe, co u chorych z niewydolnością nerek sprzyja kumulacji dalteparyny^[1].

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, krwiomocz, krwiaki, krwawienie z dziąseł lub nosa)
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek
• stężenie kreatyniny i klirens kreatyniny
• aktywność anty-Xa u chorych z niewydolnością nerek lub przy długotrwałym leczeniu dawkami leczniczymi

Skutek kliniczny

Hiperkaliemia, która może być ciężka i prowadzić do zaburzeń rytmu serca. Ryzyko rośnie u osób z upośledzoną czynnością nerek, z cukrzycą, w starszym wieku, przy wyjściowo wysokim potasie, przy dłuższym leczeniu dalteparyną oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków podnoszących potas, takich jak inhibitory ACE, sartany, suplementy potasu lub kotrimoksazol^[1]. Hiperkaliemia jest przeciwwskazaniem do stosowania spironolaktonu^[1][2][3].

Mechanizm

Oba leki podnoszą stężenie potasu we krwi, a ich działania się sumują. Spironolakton blokuje receptor mineralokortykoidowy i zmniejsza wydalanie potasu przez nerki. Heparyny, także drobnocząsteczkowe, hamują wytwarzanie aldosteronu w korze nadnerczy, co również ogranicza nerkowe wydalanie potasu. Jednoczesne stosowanie spironolaktonu z heparyną lub heparyną drobnocząsteczkową może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem dalteparyny i w trakcie leczenia
• kreatynina i eGFR
• EKG przy podwyższonym potasie lub objawach zaburzeń rytmu

Skutek kliniczny

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia^[1]. Ryzyko jest największe u osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, kwasicą metaboliczną, w podeszłym wieku oraz przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu. Ciężka hiperkaliemia może prowadzić do zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Enalapryl zmniejsza wytwarzanie angiotensyny II, a przez to wydzielanie aldosteronu. Heparyny, w tym heparyny drobnocząsteczkowe, hamują syntezę aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy. Oba leki działają addytywnie na zmniejszenie nerkowego wydalania potasu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu

Skutek kliniczny

Ryzyko hiperkaliemii jest większe niż przy stosowaniu każdego z leków osobno. Ciężka hiperkaliemia może prowadzić do zaburzeń rytmu serca. Ryzyko rośnie u osób z zaburzoną czynnością nerek, z cukrzycą, w podeszłym wieku oraz przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu.

Mechanizm

Dalteparyna, jak inne heparyny, hamuje wytwarzanie aldosteronu w korze nadnerczy i może zmniejszać wydalanie potasu przez nerki. Lizynopryl hamuje konwertazę angiotensyny, co obniża stężenie aldosteronu i również zatrzymuje potas. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko hiperkaliemii.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• EKG przy podwyższonym potasie lub objawach zaburzeń rytmu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko hiperkaliemii^[1]. Wystąpienie hiperkaliemii zależy od obecności czynników ryzyka, takich jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca, podeszły wiek oraz jednoczesne stosowanie innych leków podnoszących stężenie potasu^[1]. Ciężka hiperkaliemia może prowadzić do zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Telmisartan blokuje receptor angiotensyny II, przez co zmniejsza wydzielanie aldosteronu i nerkowe wydalanie potasu^[1]. Heparyny, w tym heparyny drobnocząsteczkowe, takie jak dalteparyna, hamują syntezę aldosteronu w korze nadnerczy. Oba leki działają w tym samym kierunku i ich wpływ na stężenie potasu się sumuje.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem dalteparyny i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie kreatyniny i eGFR
• objawy hiperkaliemii, np. osłabienie mięśni, kołatanie serca, zaburzenia rytmu w EKG

Skutek kliniczny

Hiperkaliemia, która może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, osłabienia mięśni i parestezji. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach czynności nerek, cukrzycy, w podeszłym wieku, przy dłuższym stosowaniu heparyny oraz przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków zwiększających stężenie potasu.

Mechanizm

Trandolapryl hamuje konwertazę angiotensyny, przez co zmniejsza wydzielanie aldosteronu i nerkowe wydalanie potasu. Heparyny, w tym heparyny drobnocząsteczkowe, hamują syntezę aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy. Oba leki działają w tym samym kierunku i sumują ryzyko hiperkaliemii. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia^[1]. Trandolapryl nie wpływa istotnie na działanie przeciwzakrzepowe, a u pacjentów po zawale serca nie stwierdzono interakcji klinicznych z lekami przeciwzakrzepowymi^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie kreatyniny i eGFR
• EKG przy podwyższonym stężeniu potasu

Skutek kliniczny

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia^[1]. Ryzyko jest największe u osób z upośledzoną czynnością nerek, cukrzycą, w podeszłym wieku oraz przyjmujących inne leki lub suplementy zwiększające stężenie potasu.

Mechanizm

Heparyny, w tym heparyny drobnocząsteczkowe, hamują wytwarzanie aldosteronu w nadnerczach i przez to zmniejszają wydalanie potasu przez nerki. Ramipryl obniża stężenie aldosteronu przez zahamowanie powstawania angiotensyny II. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko zatrzymania potasu w organizmie.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie kreatyniny i eGFR

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, od drobnych krwawień z dziąseł, nosa i miejsc wstrzyknięć po krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzczaszkowe. Ryzyko rośnie przy dawkach leczniczych dalteparyny, przy dużym spadku liczby płytek oraz przy dołączeniu kwasu acetylosalicylowego, z którym anagrelid wywoływał ciężkie krwotoki u części pacjentów z nadpłytkowością samoistną^[2].

Mechanizm

Działania obu leków na hemostazę się sumują. Dalteparyna hamuje krzepnięcie osoczowe, a jej działanie przeciwzakrzepowe nasilają leki wpływające na funkcje hemostatyczne, w tym leki przeciwpłytkowe^[1]. Anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi, a jako inhibitor PDE III w dawkach stosowanych w nadpłytkowości samoistnej może dodatkowo nasilać działanie leków modyfikujących czynność płytek^[2]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać.

Monitorować

• liczba płytek krwi
• hemoglobina i hematokryt
• objawy krwawienia
• czynność nerek (klirens kreatyniny)

Skutek kliniczny

Większe ryzyko krwawień, od siniaków, krwawień z nosa i dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego, a rzadko krwawienia wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe przy leczniczych dawkach dalteparyny, u osób starszych, z niewydolnością nerek, chorobą wrzodową lub przy dodatkowym przyjmowaniu NLPZ albo kwasu acetylosalicylowego.

Mechanizm

Cytalopram hamuje wychwyt serotoniny przez płytki krwi, przez co osłabia ich agregację i wydłuża czas krwawienia. Dalteparyna działa przeciwzakrzepowo przez antytrombinę i hamowanie czynnika Xa. Oba leki upośledzają hemostazę w różnych punktach, więc ich działanie sumuje się i rośnie ryzyko krwawienia. Leki wpływające na hemostazę mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny^[2]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, smoliste stolce, krwiomocz)
• morfologia krwi z liczbą płytek
• hemoglobina przy podejrzeniu krwawienia
• czynność nerek przy dawkach leczniczych dalteparyny

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, od siniaków i krwawień z nosa lub dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego. Przy jednoczesnym stosowaniu duloksetyny z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi zwiększa się ryzyko krwawienia wynikające z interakcji farmakodynamicznej^[1].

Mechanizm

Duloksetyna hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, także przez płytki krwi, co zmniejsza zawartość serotoniny w płytkach i osłabia ich agregację. Dalteparyna hamuje krzepnięcie przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa. Oba działania sumują się i zwiększają skłonność do krwawień. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ dalteparyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienia z nosa i dziąseł, smoliste stolce, krwiomocz)
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny i liczby płytek
• czynność nerek przy dłuższym stosowaniu

Bezpieczniejsze alternatywy

mirtazapinabupropion

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, głównie z przewodu pokarmowego, a także siniaków, krwawień z nosa i dziąseł oraz krwiaków w miejscu wstrzyknięcia. Ryzyko rośnie przy dawkach leczniczych dalteparyny, w podeszłym wieku, przy niewydolności nerek, przebytym krwawieniu z przewodu pokarmowego oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na krzepnięcie.

Mechanizm

Escytalopram hamuje wychwyt serotoniny przez płytki krwi, co osłabia ich agregację i wydłuża czas krwawienia. Dalteparyna hamuje czynnik Xa za pośrednictwem antytrombiny. Oba działania sumują się na różnych etapach hemostazy. Leki wpływające na funkcje hemostatyczne mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny^[2]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, ponieważ dalteparyna nie jest metabolizowana przez izoenzymy cytochromu P450.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienia z nosa i dziąseł, smoliste stolce, krwiomocz)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• czynność nerek przy dawkach leczniczych dalteparyny

Bezpieczniejsze alternatywy

mirtazapinabupropion

Skutek kliniczny

Łączne stosowanie fluoksetyny z lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi zwiększa ryzyko krwawień^[1]. Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny nasilają leki wpływające na funkcje hemostatyczne, w tym leki przeciwpłytkowe^[2]. W praktyce dotyczy to głównie krwawień z przewodu pokarmowego, siniaków, krwawień z nosa i dziąseł oraz krwiaków w miejscu wstrzyknięcia, rzadziej krwawień poważnych.

Mechanizm

Fluoksetyna hamuje wychwyt serotoniny przez płytki krwi i w ten sposób osłabia ich agregację, a dalteparyna hamuje krzepnięcie osoczowe przez zależne od antytrombiny hamowanie czynnika Xa. Oba działania sumują się i zwiększają skłonność do krwawień. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny – fluoksetyna nie zmienia stężenia dalteparyny we krwi.

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, krwiomocz, krwawienia z nosa i dziąseł, rozległe siniaki)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• krwiaki w miejscu wstrzyknięcia dalteparyny

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, od siniaków, krwawień z nosa i dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego. Ryzyko rośnie przy dawkach leczniczych dalteparyny, u osób starszych, przy niewydolności nerek oraz przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego.

Mechanizm

Paroksetyna zmniejsza wychwyt serotoniny przez płytki krwi, co osłabia ich agregację i wydłuża czas krwawienia. Dalteparyna hamuje krzepnięcie przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko krwawienia. Paroksetynę stosuje się ostrożnie z lekami przeciwzakrzepowymi i lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia^[1]. Działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny może się nasilić przy jednoczesnym podawaniu leków wpływających na funkcje hemostatyczne, w tym leków hamujących czynność płytek^[2]. Nie ma interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce, krwawienia z nosa i dziąseł)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• czynność nerek
• aktywność anty-Xa u osób z niewydolnością nerek, otyłością lub w ciąży przy dawkach leczniczych

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, w tym z przewodu pokarmowego, z nosa, z dróg moczowych i z samego guza. Ryzyko rośnie przy spadku liczby płytek krwi, niewydolności nerek i stosowaniu dalteparyny w dawkach leczniczych.

Mechanizm

Leki cytostatyczne mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny^[1]. Sunitynib jako inhibitor kinaz tyrozynowych hamujący szlak VEGF sam zwiększa skłonność do krwawień i może powodować małopłytkowość, co sumuje się z działaniem heparyny drobnocząsteczkowej. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo dalteparyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4 i nie wpływa na ten enzym.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek
• objawy krwawienia
• stężenie hemoglobiny
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• aktywność przeciw czynnikowi Xa u pacjentów z niewydolnością nerek lub skrajną masą ciała

Skutek kliniczny

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia^[1]. Ryzyko jest największe u osób z zaburzeniami czynności nerek, z cukrzycą, w podeszłym wieku oraz przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu. Ciężka hiperkaliemia może prowadzić do zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Heparyny, w tym heparyny drobnocząsteczkowe, hamują wytwarzanie aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy. Kaptopryl zmniejsza powstawanie angiotensyny II, a przez to wydzielanie aldosteronu. Oba leki ograniczają więc nerkowe wydalanie potasu, a ich działania się sumują.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• EKG przy hiperkaliemii

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, zwłaszcza przy terapeutycznych dawkach heparyny^[1]. Jednocześnie antytrombina może być szybciej zużywana, co skraca czas utrzymywania się jej aktywności po infuzji^[1].

Mechanizm

Dalteparyna działa przeciwzakrzepowo, ponieważ wiąże się z antytrombiną i wielokrotnie przyspiesza hamowanie przez nią czynnika Xa i trombiny. Podanie antytrombiny przy równoczesnym stosowaniu heparyn znacznie potęguje działanie przeciwzakrzepowe^[1]. Równoczesne stosowanie heparyny może też znacznie zwiększyć zużycie antytrombiny i skrócić jej okres półtrwania^[1]. Inne leki przeciwzakrzepowe mogą nasilać działanie dalteparyny^[2].

Monitorować

• aktywność antytrombiny
• aktywność anty-Xa
• objawy krwawienia
• morfologia z liczbą płytek krwi
• stężenie hemoglobiny

Skutek kliniczny

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia^[1]. Ryzyko jest największe u osób z upośledzoną czynnością nerek, z cukrzycą, w podeszłym wieku oraz przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu. Ciężka hiperkaliemia może wywołać zaburzenia rytmu serca.

Mechanizm

Oba leki zmniejszają działanie aldosteronu, więc ich wpływ na zatrzymywanie potasu się sumuje. Chinapryl hamuje powstawanie angiotensyny II, a przez to wydzielanie aldosteronu. Heparyny, także drobnocząsteczkowe, hamują syntezę aldosteronu w korze nadnerczy. Mniej aldosteronu oznacza słabsze wydalanie potasu przez nerki.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie kreatyniny i eGFR
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu

Skutek kliniczny

Dublowanie leczenia przeciwzakrzepowego istotnie zwiększa ryzyko krwawień, w tym ciężkich krwawień z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych. Ryzyko rośnie u osób starszych, z niewydolnością nerek, małą masą ciała oraz przy dodatkowym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub NLPZ.

Mechanizm

Oba leki działają przeciwzakrzepowo za pośrednictwem antytrombiny. Fondaparynuks wybiórczo hamuje czynnik Xa, a dalteparyna hamuje czynnik Xa i w mniejszym stopniu trombinę. Jednoczesne podanie sumuje działanie przeciwzakrzepowe obu leków. Inne leki przeciwzakrzepowe nasilają działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny^[2]. Ryzyko krwawienia jest większe, gdy fondaparynuks podaje się z lekami zwiększającymi ryzyko krwotoku^[1].

Monitorować

• objawy krwawienia
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• czynność nerek (klirens kreatyniny)

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko krwawień, od łagodnych, takich jak siniaki, krwawienie z nosa i dziąseł, po ciężkie krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe przy dazatynibie i ponatynibie, przy głębokiej małopłytkowości oraz przy dawkach leczniczych heparyny. Heparyny mogą też wywołać małopłytkowość poheparynową, która dodatkowo komplikuje ocenę liczby płytek u pacjenta leczonego inhibitorem kinazy BCR-ABL.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy całej klasy, choć jej nasilenie nie jest jednakowe dla wszystkich inhibitorów kinazy BCR-ABL. Heparyny i leki o podobnym działaniu, czyli enoksaparyna, nadroparyna, dalteparyna, bemiparyna, sulodeksyd i antytrombina ludzka, hamują krzepnięcie przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa i trombiny. Inhibitory kinazy BCR-ABL często wywołują małopłytkowość w przebiegu mielosupresji, a niektóre z nich dodatkowo upośledzają czynność płytek krwi. Dazatynib hamuje kinazy z rodziny Src uczestniczące w aktywacji płytek, dlatego zaburza ich agregację także przy prawidłowej liczbie płytek. Ponatynib wiąże się z krwawieniami, w tym ciężkimi, oraz z zaburzeniami czynności płytek. Imatynib, nilotynib, bosutynib i asciminib zwiększają ryzyko krwawienia głównie przez małopłytkowość. Połączenie zaburzeń hemostazy płytkowej i osoczowej sumuje się i zwiększa ryzyko krwawienia. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek przed włączeniem heparyny i regularnie w trakcie leczenia
• objawy krwawienia, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego i objawy neurologiczne
• stężenie hemoglobiny
• czynność nerek przy heparynach drobnocząsteczkowych
• aktywność anty-Xa przy dawkach leczniczych heparyn drobnocząsteczkowych u pacjentów z niewydolnością nerek lub skrajną masą ciała
• nagły spadek liczby płytek sugerujący małopłytkowość poheparynową

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego (krwawienie z owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy), które może być ciężkie, szczególnie u osób starszych, z małopłytkowością, zaawansowaną chorobą hematologiczną lub upośledzoną czynnością nerek.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy połączenia leków z grupy heparyn z deferazyroksem. Deferazyroks może uszkadzać błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego, powodując owrzodzenia, nadżerki i krwawienia, a także rzadko obniżać liczbę płytek krwi. Heparyny niefrakcjonowane i drobnocząsteczkowe, sulodeksyd oraz antytrombina ludzka (wzmacniająca działanie heparyn) hamują krzepnięcie, przez co krwawienie z uszkodzonej śluzówki może być obfitsze i trudniejsze do opanowania. Dodatkowo deferazyroks może pogarszać czynność nerek, co sprzyja kumulacji heparyn drobnocząsteczkowych wydalanych przez nerki i dalej zwiększa ryzyko krwawienia. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy chelatorów żelaza, bo deferoksamina i deferypron nie mają działania wrzodotwórczego, natomiast dotyczy wszystkich leków z grupy heparyn.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty, bóle w nadbrzuszu)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• stężenie kreatyniny i eGFR
• aktywność przeciw czynnikowi Xa przy pogorszeniu czynności nerek
• inne objawy krwawienia (krwiaki, krwawienie z dziąseł lub nosa, krwiomocz)

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, od drobnych krwawień śluzówkowych i podbiegnięć krwawych po ciężkie krwawienia, w tym z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe przy dawkach leczniczych heparyny, u osób starszych, przy małopłytkowości, niewydolności nerek oraz w okresie okołozabiegowym. Najsilniejsze działanie przeciwpłytkowe przypisuje się ibrutynibowi, ale ryzyko krwawień dotyczy również akalabrutynibu i zanubrutynibu.

Mechanizm

Heparyny i leki pokrewne działają przeciwzakrzepowo przez wzmacnianie działania antytrombiny i hamowanie czynnika Xa oraz trombiny. Antytrombina ludzka uzupełnia ten naturalny inhibitor krzepnięcia, a sulodeksyd wykazuje podobne, choć słabsze działanie. Inhibitory kinazy Brutona upośledzają czynność płytek krwi, ponieważ hamują przekazywanie sygnału z receptorów płytkowych dla kolagenu i czynnika von Willebranda, co zaburza adhezję i agregację płytek. Połączenie hamowania krzepnięcia osoczowego z zaburzeniem czynności płytek sumuje się i zwiększa ryzyko krwawień. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup, a różnice w sile efektu wynikają głównie z dawki heparyny i z siły działania przeciwpłytkowego danego inhibitora kinazy Brutona.

Monitorować

• objawy krwawienia (śluzówki, skóra, przewód pokarmowy, drogi moczowe)
• morfologia krwi z liczbą płytek
• hemoglobina
• czynność nerek (eGFR, klirens kreatyniny)
• aktywność anty-Xa przy dawkach leczniczych heparyny drobnocząsteczkowej u pacjentów z niewydolnością nerek, otyłością lub małą masą ciała
• APTT przy stosowaniu heparyny niefrakcjonowanej lub antytrombiny ludzkiej

Skutek kliniczny

Połączenie wyraźnie zwiększa ryzyko krwawień, w tym krwawień z miejsc wkłucia, z przewodu pokarmowego, z dróg moczowych, krwiaków zaotrzewnowych oraz najgroźniejszego krwawienia wewnątrzczaszkowego. Ryzyko jest największe u osób starszych, z niską masą ciała, z niewydolnością nerek, z niekontrolowanym nadciśnieniem oraz po udarze niedokrwiennym leczonym trombolizą. Jednocześnie w zawale serca z uniesieniem odcinka ST leczonym fibrynolizą heparyna jest celowym leczeniem wspomagającym, które zmniejsza ryzyko ponownego zamknięcia tętnicy.

Mechanizm

Leki trombolityczne (alteplaza, tenekteplaza, reteplaza, urokinaza) przekształcają plazminogen w plazminę, która rozkłada fibrynę w skrzepie i krążący fibrynogen. Heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, nadroparyna, bemiparyna), sulodeksyd i antytrombina ludzka hamują przez antytrombinę czynnik Xa i trombinę, czyli blokują powstawanie nowej fibryny. Oba działania sumują się farmakodynamicznie i osłabiają hemostazę na dwóch etapach jednocześnie. Nie ma interakcji farmakokinetycznej. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków grupy heparyn oraz dla wszystkich leków fibrynolitycznych z grupy trombolityków. Nie dotyczy białka C ludzkiego i radamts, które nie działają fibrynolitycznie. Brak par w bazie dla nadroparyny, bemiparyny, sulodeksydu i antytrombiny ludzkiej wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• objawy krwawienia z miejsc wkłucia, przewodu pokarmowego i dróg moczowych
• stan neurologiczny w kierunku krwawienia wewnątrzczaszkowego
• ciśnienie tętnicze
• hemoglobina i hematokryt
• liczba płytek krwi
• fibrynogen i parametry krzepnięcia
• aktywność anty-Xa u pacjentów z niewydolnością nerek lub skrajną masą ciała
• czynność nerek (eGFR)

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn i krwawień z nosa lub dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko narasta wraz ze spadkiem liczby płytek, który zwykle pojawia się w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem kinaz janusowych lub po zwiększeniu jego dawki. Niedokrwistość wywołana przez te leki może pogarszać tolerancję nawet niewielkiej utraty krwi. Małopłytkowość polekowa utrudnia też rozpoznanie małopłytkowości wywołanej przez heparynę.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy wszystkich leków obu grup. Heparyny i pozostałe leki grupy hamują krzepnięcie osocza, głównie przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa i trombiny. Inhibitory kinaz janusowych stosowane w nowotworach mieloproliferacyjnych hamują sygnalizację JAK2 w szpiku i w sposób zależny od dawki zmniejszają liczbę płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny. Łącznie upośledzona jest zarówno hemostaza osoczowa, jak i płytkowa, więc ryzyko krwawienia się sumuje. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo heparyny nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie wpływają na przemiany ruksolitynibu ani fedratynibu.

Monitorować

• liczba płytek krwi na początku leczenia, często w pierwszych tygodniach i po każdej zmianie dawki inhibitora kinaz janusowych
• stężenie hemoglobiny
• objawy krwawienia, w tym smoliste stolce, krwiomocz, siniaki i wybroczyny
• czynność nerek (eGFR) u chorych leczonych heparyną drobnocząsteczkową
• aktywność przeciw czynnikowi Xa u chorych z niewydolnością nerek, małą masą ciała lub otyłością
• nagły spadek płytek w trakcie leczenia heparyną jako możliwa małopłytkowość wywołana przez heparynę

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko krwawienia w obrębie oka, w tym krwistka w komorze przedniej i wylewów podspojówkowych, zwłaszcza podczas zabiegów okulistycznych i bezpośrednio po nich. Istotne klinicznie krwawienie ogólnoustrojowe wywołane samymi kroplami jest mało prawdopodobne.

Mechanizm

NLPZ okulistyczne hamują cyklooksygenazę w tkankach oka i zmniejszają miejscową syntezę prostaglandyn oraz tromboksanu, co może upośledzać czynność płytek krwi i wydłużać czas krwawienia w obrębie oka. Heparyny i leki heparynopodobne działają przeciwkrzepliwie przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa i trombiny. Oba efekty sumują się farmakodynamicznie, a dotyczy to głównie tkanek oka, bo wchłanianie ogólnoustrojowe NLPZ z kropli jest niewielkie. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Siła efektu przeciwkrzepliwego jest jednak różna – najmniejsza przy sulodeksydzie i przy antytrombinie podawanej w celu wyrównania niedoboru, największa przy heparynach drobnocząsteczkowych w dawkach leczniczych.

Monitorować

• objawy krwawienia w obrębie oka (krwistek, wylewy podspojówkowe, krwawienie śródoperacyjne)
• ostrość widzenia i dolegliwości oka po zabiegu
• ogólne objawy krwawienia przy dodatkowych czynnikach ryzyka

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko krwawień, od drobnych (krwawienie z dziąseł i nosa, siniaki, krwiomocz) po poważne, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiaki zaotrzewnowe i krwawienia wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe przy dawkach leczniczych heparyny, przy INR powyżej zakresu docelowego, w podeszłym wieku, w niewydolności nerek i przy dodatkowych lekach wpływających na hemostazę. Krótkie, zaplanowane nakładanie się obu leków jest standardem przy rozpoczynaniu leczenia antagonistą witaminy K i przy leczeniu pomostowym. Dłuższe lub niekontrolowane łączenie zwiększa ryzyko krwawienia bez dodatkowej korzyści.

Mechanizm

Antagoniści witaminy K hamują wątrobową syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX, X) oraz białek C i S. Heparyny drobnocząsteczkowe przez antytrombinę hamują głównie czynnik Xa, a w mniejszym stopniu trombinę. Sulodeksyd, czyli mieszanina frakcji heparynopodobnej i siarczanu dermatanu, działa przez antytrombinę i kofaktor II heparyny. Dwa różne punkty uchwytu w kaskadzie krzepnięcia sumują się i dają silniejsze działanie przeciwzakrzepowe niż każdy lek osobno. Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla obu antagonistów witaminy K oraz wszystkich heparyn z listy. Nie dotyczy to w tym samym stopniu antytrombiny ludzkiej, która tylko uzupełnia jej niedobór. Heparyny drobnocząsteczkowe w dawkach leczniczych w niewielkim stopniu wpływają na INR, więc INR nie oddaje pełnego działania przeciwzakrzepowego połączenia.

Monitorować

• INR – częściej w okresie nakładania leków oraz po włączeniu i odstawieniu heparyny lub sulodeksydu
• objawy krwawienia (dziąsła, nos, mocz, stolec, siniaki, krwiaki w miejscu wstrzyknięcia)
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek – w kierunku krwawienia utajonego i małopłytkowości poheparynowej
• czynność nerek (eGFR) przed włączeniem heparyny drobnocząsteczkowej i w trakcie leczenia
• aktywność przeciw czynnikowi Xa u wybranych pacjentów (niewydolność nerek, skrajna masa ciała, ciąża)

Skutek kliniczny

Większe ryzyko krwawień, od łagodnych (krwawienia z nosa, dziąseł, siniaki) po ciężkie krwawienia z przewodu pokarmowego, z guza, płucne lub śródczaszkowe. Ryzyko jest największe przy heparynach w dawkach leczniczych, przy nowotworach skłonnych do krwawienia, w niewydolności nerek i w okresie okołooperacyjnym. W analizach chorych otrzymujących bewacyzumab przy antykoagulacji przeważał wzrost częstości krwawień łagodnych, a wzrostu ciężkich krwawień nie wykazano jednoznacznie, mimo to połączenie wymaga ostrożności.

Mechanizm

Heparyny i pozostałe leki tej grupy hamują krzepnięcie krwi, głównie przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa i trombiny. Przeciwciała anty-VEGF blokują szlak czynnika wzrostu śródbłonka naczyń. Upośledza to integralność i naprawę śródbłonka, utrudnia gojenie ran i samo w sobie zwiększa skłonność do krwawień, w tym z guza. Oba mechanizmy sumują się farmakodynamicznie. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, bo przeciwciała są katabolizowane jak inne immunoglobuliny, a heparyny nie wpływają na ich losy w organizmie. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Jej siła zależy przede wszystkim od intensywności antykoagulacji, a w mniejszym stopniu od wyboru konkretnego leku. Sulodeksyd i antytrombina ludzka podawana w ramach substytucji przy niedoborze działają słabiej przeciwkrzepliwie niż heparyny w dawkach leczniczych, ale ten sam mechanizm addycji dotyczy także ich.

Monitorować

• objawy krwawienia przy każdej wizycie i przed każdym podaniem przeciwciała
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny i liczby płytek
• czynność nerek (eGFR) przy heparynach drobnocząsteczkowych
• aktywność anty-Xa u chorych z niewydolnością nerek, otyłością lub małą masą ciała
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Większe ryzyko krwawień, od krwawień z dziąseł, nosa i przewodu pokarmowego po ciężkie krwawienia, w tym krwotok śródczaszkowy. Ryzyko jest największe przy temsyrolimusie, małopłytkowości, dawkach leczniczych heparyny, niewydolności nerek i u chorych z nowotworem lub przerzutami do mózgu.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się ryzyka krwawienia. Temsyrolimus często powoduje małopłytkowość i wiąże się z krwawieniami, w tym z krwotokiem śródmózgowym, szczególnie u chorych z guzami lub przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym. Heparyny niefrakcjonowane i drobnocząsteczkowe, antytrombina ludzka i sulodeksyd działają przeciwzakrzepowo przez nasilenie hamowania trombiny i czynnika Xa, więc dokładają się do tego ryzyka. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, bo heparyny nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie wpływają na stężenia temsyrolimusu ani ewerolimusu.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek przed każdym podaniem temsyrolimusu
• objawy krwawienia (krwiomocz, smoliste stolce, krwawienia z nosa i dziąseł, rozległe siniaki)
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie śródczaszkowe (silny ból głowy, zaburzenia mowy, niedowład, zaburzenia świadomości)
• czynność nerek (eGFR) przy heparynach drobnocząsteczkowych
• aktywność anty-Xa przy niewydolności nerek, skrajnej masie ciała lub krwawieniu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, w tym krwiaków w miejscu wstrzyknięcia i rany operacyjnej, krwawień z przewodu pokarmowego oraz rzadkiego, ale groźnego krwiaka kanału kręgowego po znieczuleniu podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Ryzyko rośnie przy leczniczych dawkach heparyny, niewydolności nerek, małej masie ciała i podeszłym wieku. Dekstran sam może uszkadzać nerki, co sprzyja kumulacji heparyn drobnocząsteczkowych.

Mechanizm

Heparyny drobnocząsteczkowe, sulodeksyd i antytrombina hamują czynnik Xa i trombinę za pośrednictwem antytrombiny, co osłabia krzepnięcie osocza. Dekstran podany dożylnie otacza płytki krwi i śródbłonek, zmniejsza adhezję i agregację płytek, obniża aktywność czynnika von Willebranda i czynnika VIII oraz rozcieńcza czynniki krzepnięcia. Oba mechanizmy działają na różne etapy hemostazy i sumują się, a farmakokinetyka żadnego z leków się nie zmienia.

Monitorować

• objawy krwawienia (krwiaki, krwawienie z rany, krwiomocz, smoliste stolce)
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny i liczby płytek
• kreatynina i eGFR
• aktywność anty-Xa u chorych z niewydolnością nerek, otyłością lub małą masą ciała
• objawy neurologiczne po znieczuleniu podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym
• ciśnienie tętnicze i tętno jako sygnał ukrytego krwawienia

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień – najczęściej z przewodu pokarmowego, siniaków, krwiaków w miejscu wstrzyknięcia, krwawień z nosa i dziąseł, rzadziej poważnych krwawień wewnętrznych.

Mechanizm

Sertralina hamuje wychwyt serotoniny przez płytki krwi i osłabia ich agregację, co zwiększa ryzyko krwawień przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na czynność płytek^[1]. Dalteparyna działa przeciwzakrzepowo przez antytrombinę, a jej działanie nasilają produkty wpływające na funkcje hemostatyczne, w tym leki przeciwpłytkowe^[2]. Oba leki upośledzają hemostazę w różnych punktach, więc ich działania się sumują. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać.

Monitorować

• objawy krwawienia i krwiaki w miejscu wstrzyknięcia
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty)

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, najczęściej z przewodu pokarmowego, z nosa i dziąseł, krwiaków skórnych oraz krwiaków w miejscu wstrzyknięcia. Rzadziej mogą wystąpić poważne krwawienia, w tym wewnątrzczaszkowe. Ryzyko rośnie przy leczniczych dawkach dalteparyny, u osób starszych, w niewydolności nerek i przy dodatkowym stosowaniu NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego.

Mechanizm

Wenlafaksyna hamuje wychwyt zwrotny serotoniny także w płytkach krwi. Zmniejsza to zawartość serotoniny w płytkach i osłabia ich agregację. Dalteparyna hamuje krzepnięcie osocza przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa. Oba leki upośledzają hemostazę w różnych miejscach, więc ich działania się sumują. Leki wpływające na funkcje hemostatyczne mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny^[1]. Nie ma interakcji farmakokinetycznej – stężenia obu leków się nie zmieniają.

Monitorować

• objawy krwawienia i krwiaki
• morfologia krwi – hemoglobina i liczba płytek
• czynność nerek (eGFR)
• aktywność anty-Xa przy niewydolności nerek lub długotrwałym leczeniu dawkami leczniczymi

Bezpieczniejsze alternatywy

mirtazapinabupropionagomelatyna

Skutek kliniczny

Ryzyko krwawień rośnie, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, a także krwawień śluzówkowych, siniaków i krwiaków w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko mogą wystąpić poważne krwawienia, w tym wewnątrzczaszkowe.

Mechanizm

Połączenie można stosować, ale trzeba pilnować objawów krwawienia, bo oba leki osłabiają hemostazę różnymi drogami. Dalteparyna hamuje czynnik Xa i trombinę za pośrednictwem antytrombiny, a jej działanie przeciwzakrzepowe nasilają leki wpływające na funkcje hemostatyczne, w tym leki przeciwpłytkowe^[1]. Wortioksetyna hamuje transporter serotoniny, także w płytkach krwi, które same serotoniny nie wytwarzają. Spadek zawartości serotoniny w płytkach osłabia ich agregację. Farmakokinetycznej interakcji nie oczekuje się, bo dalteparyna nie jest metabolizowana przez cytochrom P450.

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, krwiomocz, krwawienie z dziąseł i nosa, krwiaki)
• morfologia krwi z liczbą płytek
• hemoglobina przy podejrzeniu utajonego krwawienia
• czynność nerek (eGFR) przy dłuższym stosowaniu dalteparyny

Bezpieczniejsze alternatywy

mirtazapinaagomelatyna

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień – najczęściej z błon śluzowych, przewodu pokarmowego, siniaków i krwiaków w miejscu wstrzyknięcia, rzadziej krwawień poważnych. Ryzyko rośnie przy dawkach leczniczych dalteparyny, w podeszłym wieku, w niewydolności nerek i przy dodatkowym stosowaniu NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego.

Mechanizm

Fluwoksamina jako lek z grupy SSRI hamuje wychwyt serotoniny przez płytki krwi, co osłabia ich agregację i wydłuża czas krwawienia. Dalteparina hamuje krzepnięcie przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa i trombiny. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko krwawienia. U pacjentów leczonych jednocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i fluwoksaminą ryzyko krwotoku może być zwiększone^[1]. Ten sam mechanizm płytkowy dotyczy heparyn drobnocząsteczkowych. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, bo dalteparina nie jest metabolizowana przez izoenzymy cytochromu P450 hamowane przez fluwoksaminę.

Monitorować

• objawy krwawienia (dziąsła, nos, mocz, stolec, krwiaki)
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek
• czynność nerek przy dłuższym stosowaniu dawek leczniczych dalteparyny