Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii i chorobie serca.

Mechanizm

Wemurafenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od ekspozycji^[4]. Difenhydramina również może wydłużać odstęp QT, dlatego nie wolno jej łączyć z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1][2][3]. Oba leki sumują więc wpływ na repolaryzację komór. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje – difenhydramina jest metabolizowana głównie przez CYP2D6, na który wemurafenib nie wpływa^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc, jeśli połączenia nie dało się uniknąć
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzyna

Skutek kliniczny

Możliwe zaostrzenie padaczki z napadami przełomowymi mimo regularnego przyjmowania eslikarbazepiny. Możliwe nasilenie senności, zawrotów głowy, zaburzeń koordynacji i widzenia, co zwiększa ryzyko upadków i wypadków komunikacyjnych.

Mechanizm

Dimenhydraminy nie stosuje się u chorych na padaczkę, a eslikarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc pacjent leczony eslikarbazepiną ma przeciwwskazanie do dimenhydraminy^[1][2][3]. Dimenhydramina jest solą difenhydraminy, przeciwhistaminowego leku pierwszej generacji, oraz 8-chloroteofiliny, pochodnej ksantyny – oba składniki mogą obniżać próg drgawkowy i w ten sposób osłabiać ochronę przeciwdrgawkową zapewnianą przez eslikarbazepinę. Dodatkowo oba leki hamują czynność ośrodkowego układu nerwowego, a dimenhydramina potęguje działanie depresyjne innych leków działających ośrodkowo^[1]. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, ponieważ eslikarbazepina indukuje głównie CYP3A4 i glukuronidację oraz hamuje CYP2C19, a nie są to główne szlaki eliminacji difenhydraminy^[4].

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• nasilenie senności i zawrotów głowy
• zaburzenia koordynacji i widzenia

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na kariprazynę i jej czynne metabolity może prowadzić do utraty skuteczności i nawrotu objawów psychotycznych lub zaostrzenia choroby afektywnej. Po odstawieniu eslikarbazepiny ekspozycja na kariprazynę stopniowo rośnie, co grozi nasileniem jej działań niepożądanych. Możliwe jest też nasilenie senności i zawrotów głowy.

Mechanizm

Kariprazyna oraz jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1]. Eslikarbazepina in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie przez CYP3A4 – zmniejsza ogólne narażenie na symwastatynę średnio o 50% przy dawce 800 mg na dobę oraz na lewonorgestrel i etynyloestradiol o 37% i 42% przy dawce 1200 mg na dobę^[2]. Taki stopień indukcji odpowiada umiarkowanemu induktorowi CYP3A4, mimo że in vitro eslikarbazepina jest słabym induktorem. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, bo mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1]. Dodatkowo oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, co może sumować działanie sedatywne i zawroty głowy.

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych lub afektywnych – ryzyko utraty skuteczności kariprazyny
• działania niepożądane kariprazyny przez kilka tygodni po odstawieniu eslikarbazepiny
• senność i zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia elbaswiru może osłabić działanie przeciwwirusowe i doprowadzić do niepowodzenia leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C^[1]. Wielkość spadku stężenia elbaswiru przy jednoczesnym stosowaniu z eslikarbazepiną nie została zbadana.

Mechanizm

Eslikarbazepina indukuje CYP3A4 i w warunkach in vivo przyspiesza metabolizm leków usuwanych głównie przez ten enzym^[2]. Siła tej indukcji jest istotna klinicznie, bo eslikarbazepina zmniejsza narażenie na symwastatynę średnio o 50%, a na etynyloestradiol o 42%^[2]. Elbaswir jest substratem CYP3A i P-gp, a induktory CYP3A zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Elbaswir nie wpływa w istotny sposób na glukuronidację, która jest głównym szlakiem eliminacji eslikarbazepiny, dlatego interakcja przebiega w jednym kierunku^[1].

Monitorować

• HCV RNA w trakcie i po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego
• kontrola napadów padaczkowych po zmianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidwalproinianlamotrygina

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie zahamowania czynności szpiku z neutropenią, agranulocytozą lub małopłytkowością i ich następstwami – zakażeniami oraz krwawieniami. Maści nie nakłada się na uszkodzoną skórę, a u osób leczonych wemurafenibem często występują zmiany skórne.^[1]

Mechanizm

Fenylobutazonu nie stosuje się u osób leczonych lekami przeciwnowotworowymi i innymi lekami zaburzającymi czynność szpiku kostnego, także w postaci maści.^[1] Fenylobutazon może uszkadzać szpik kostny, a wemurafenib jako lek przeciwnowotworowy może obniżać liczbę krwinek, więc działanie obu leków na układ krwiotwórczy może się sumować. Przy stosowaniu maści dłużej niż 7 dni należy liczyć się z interakcjami takimi jak po podaniu ogólnym.^[1] Istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami nie opisano.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi) przy wcześniejszym jednoczesnym stosowaniu
• objawy zakażenia i skazy krwotocznej
• stan skóry w miejscu planowanego nakładania leku miejscowego

Bezpieczniejsze alternatywy

ibuprofen (żel)diklofenak (żel)

Skutek kliniczny

Ryzyko pogorszenia kontroli napadów u chorego na padaczkę oraz nasilona senność, zawroty głowy, zaburzenia koordynacji i równowagi z ryzykiem upadków. Przy dużych dawkach lub dodatkowych lekach uspokajających i alkoholu możliwe głębokie zaburzenia świadomości^[1].

Mechanizm

Metokarbamolu nie stosuje się u chorych na padaczkę^[1]. Eslikarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc pacjent, który ją przyjmuje, zwykle ma padaczkę i z tego powodu nie powinien otrzymywać metokarbamolu. Ponadto uspokajające działanie metokarbamolu nasilają leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy, co może prowadzić do nasilonej senności, a nawet śpiączki^[1]. Eslikarbazepina sama wywołuje zawroty głowy, senność i zaburzenia koordynacji, więc działania obu leków na ośrodkowy układ nerwowy się sumują.

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• senność i poziom świadomości
• zawroty głowy, koordynacja i ryzyko upadków

Bezpieczniejsze alternatywy

tolperyzon

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest nawrót lub nasilenie napadów padaczkowych u pacjenta leczonego eslikarbazepiną.^[1][2] Możliwe jest także nasilenie senności i zawrotów głowy. Teoretycznie działanie przeciwwymiotne metoklopramidu może być nieco słabsze.

Mechanizm

Metoklopramidu nie stosuje się u chorych na padaczkę, ponieważ zwiększa częstość i nasilenie napadów drgawkowych.^[1][2] Działa więc przeciwnie do eslikarbazepiny, która ma napadom zapobiegać. Oba leki działają hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a metoklopramid nasila działanie uspokajające innych leków o takim działaniu.^[1] Eslikarbazepina jest słabym induktorem CYP3A4 i UDP-glukuronylotransferazy, a pełna indukcja rozwija się w ciągu 2–3 tygodni.^[3] Silne induktory enzymatyczne mogą osłabiać działanie przeciwwymiotne metoklopramidu^[1], ale słaba indukcja wywołana eslikarbazepiną ma prawdopodobnie małe znaczenie.

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów padaczkowych
• senność i zawroty głowy
• skuteczność przeciwwymiotna

Bezpieczniejsze alternatywy

domperidonitoprydondansetron

Skutek kliniczny

Połączenie grozi addycyjnym wydłużeniem odstępu PR z ryzykiem bloku przedsionkowo-komorowego i zaburzeń rytmu serca. Dodatkowo obniżenie stężenia sakwinawiru przez indukcję CYP3A4 może prowadzić do utraty kontroli wiremii HIV i selekcji szczepów opornych.

Mechanizm

Sakwinawir wzmocniony rytonawirem wydłuża odstępy QT i PR w sposób zależny od dawki, a jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT lub PR jest przeciwwskazane.^[2] Eslikarbazepina zwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe i może wydłużać odstęp PR, dlatego jest przeciwwskazana w bloku przedsionkowo-komorowym II i III stopnia.^[1] Sakwinawir jest w około 90% metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4.^[2] Eslikarbazepina indukuje CYP3A4 in vivo i może być konieczne zwiększenie dawki leków metabolizowanych głównie tą drogą, a nowy poziom aktywności enzymów ustala się po 2–3 tygodniach.^[1] Spodziewanym skutkiem jest więc addycja wpływu na przewodzenie serca oraz obniżenie stężenia sakwinawiru.

Monitorować

• EKG z oceną odstępów PR i QT przed włączeniem i w trakcie leczenia, jeśli zmiana terapii jest odroczona
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• wiremia HIV (HIV RNA) po każdej zmianie leków indukujących
• kontrola napadów padaczkowych po zamianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamwalproinian