Skutek kliniczny

Stężenie teofiliny może wzrosnąć do wartości toksycznych. Objawami są nudności, wymioty, niepokój, bezsenność, drżenie, tachykardia i zaburzenia rytmu serca, a w ciężkich przypadkach drgawki. Wemurafenib sam może wydłużać odstęp QT, więc zaburzenia rytmu wywołane toksycznym stężeniem teofiliny są u tych chorych szczególnie niepożądane. Po odstawieniu wemurafenibu stężenie teofiliny może się zmniejszyć i osłabić jej działanie, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę.

Mechanizm

Wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, a teofilina jest substratem CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym.^[1] Hamowanie CYP1A2 spowalnia metabolizm teofiliny i zwiększa jej stężenie w osoczu. Wemurafenib zwiększył AUC kofeiny 2,6-krotnie, a AUC tyzanidyny 4,7-krotnie i jej Cmax 2,2-krotnie.^[1] Z powodu długiego okresu półtrwania wemurafenibu pełne hamowanie może pojawić się dopiero po około 8 dniach, a po jego odstawieniu ustępuje stopniowo.^[1]

Monitorować

• stężenie teofiliny w surowicy przed włączeniem wemurafenibu, w pierwszych 8 dniach i po odstawieniu wemurafenibu
• objawy toksyczności teofiliny (nudności, wymioty, drżenie, bezsenność, kołatanie serca)
• częstość i rytm serca, EKG z oceną QT
• kontrola objawów astmy lub POChP po odstawieniu wemurafenibu

Bezpieczniejsze alternatywy

tiotropiumglikopironiumformoterolsalmeterolindakaterol

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to spadek stężenia cyklosporyny i utrata skuteczności immunosupresji – u biorców przeszczepu grozi to odrzuceniem, a w chorobach autoimmunologicznych zaostrzeniem choroby. Po odstawieniu wemurafenibu ustępowanie indukcji może prowadzić do wzrostu stężenia cyklosporyny z nefrotoksycznością, nadciśnieniem i drżeniem. Możliwy wzrost ekspozycji na wemurafenib może nasilać jego działania niepożądane, w tym wydłużenie odstępu QT i toksyczność skórną.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i przez to może przyspieszać metabolizm cyklosporyny, która jest substratem CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym.^[1] Induktory CYP3A4 zmniejszają stężenie cyklosporyny we krwi.^[2] Jednocześnie wemurafenib hamuje P-gp i BCRP, co może częściowo zwiększać wchłanianie cyklosporyny, więc wypadkowy kierunek zmiany stężenia jest trudny do przewidzenia.^[1] Cyklosporyna hamuje P-gp i BCRP, a wemurafenib jest substratem obu transporterów, dlatego nie można wykluczyć wzrostu ekspozycji na wemurafenib.^[1]

Monitorować

• minimalne stężenie cyklosporyny we krwi pełnej przy włączaniu i odstawianiu wemurafenibu oraz w ciągu kolejnych 1–2 tygodni
• kreatynina w surowicy i czynność nerek
• objawy odrzucenia przeszczepu lub zaostrzenia choroby podstawowej
• ciśnienie tętnicze
• EKG z oceną odstępu QT
• działania niepożądane wemurafenibu, zwłaszcza skórne

Skutek kliniczny

Stężenie syrolimusa może zarówno spaść, co grozi utratą skuteczności immunosupresji i odrzuceniem przeszczepu, jak i wzrosnąć, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych syrolimusa, takich jak zakażenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej czy zaburzenia hematologiczne. Ze względu na wąski indeks terapeutyczny syrolimusa każda z tych zmian może być klinicznie istotna.

Mechanizm

Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P w jelicie cienkim, dlatego leki wpływające na te białka zmieniają jego wchłanianie i eliminację^[2]. Wemurafenib jest induktorem CYP3A4 i zmniejszył AUC midazolamu średnio o 39% (maksymalnie o 80%)^[1]. Jednocześnie wemurafenib hamuje glikoproteinę P i zwiększył AUC digoksyny około 1,8-krotnie, a syrolimus znajduje się wśród substratów glikoproteiny P, przy których trzeba zachować ostrożność^[1]. Oba mechanizmy działają w przeciwnych kierunkach, więc wypadkowa zmiana stężenia syrolimusa u konkretnego pacjenta jest nieprzewidywalna.

Monitorować

• minimalne stężenie syrolimusa we krwi pełnej przed włączeniem wemurafenibu, po około 8 dniach leczenia i po każdej zmianie dawki
• minimalne stężenie syrolimusa w ciągu 8 dni po odstawieniu wemurafenibu
• objawy odrzucenia przeszczepu lub zaostrzenia choroby podstawowej leczonej syrolimusem
• objawy toksyczności syrolimusa – zakażenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, obrzęki, morfologia krwi

Skutek kliniczny

Mniejsza ekspozycja na paklitaksel może osłabić jego skuteczność przeciwnowotworową^[2]. Większa ekspozycja może nasilić jego toksyczność, przede wszystkim neutropenię, neuropatię obwodową i zapalenie błon śluzowych^[2]. Paklitaksel ma wąskie okno terapeutyczne, dlatego obie zmiany mogą mieć znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, a następnie wydalany z żółcią^[2]. Wemurafenib jest induktorem CYP3A4, a w badaniach in vitro umiarkowanie hamuje CYP2C8^[1]. Indukcja CYP3A4 może zmniejszać ekspozycję na paklitaksel, a hamowanie CYP2C8 może ją zwiększać. Wypadkowy kierunek zmian stężenia paklitakselu jest więc trudny do przewidzenia.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (liczba neutrofili) przed każdym podaniem paklitakselu
• objawy neuropatii obwodowej
• zapalenie błon śluzowych i biegunka
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (ryzyko mniejszej skuteczności paklitakselu)

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest słabsze i krótsze działanie przeciwbólowe fentanylu, co u chorego onkologicznego oznacza gorszą kontrolę bólu przebijającego i skłonność do zwiększania dawek. Po odstawieniu wemurafenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie fentanylu może wzrosnąć, co przy wcześniej zwiększonej dawce grozi nadmierną sedacją i depresją oddechową, która może zakończyć się zgonem^[2].

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4, a fentanyl jest metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelita, więc jego stężenie w osoczu może się zmniejszyć^[1][2]. W badaniu klinicznym wemurafenib zmniejszył AUC midazolamu, modelowego substratu CYP3A4, średnio o 39% (maksymalnie o 80%)^[1]. Wpływu na sam fentanyl nie badano bezpośrednio, ocena opiera się na wspólnym szlaku metabolicznym.

Monitorować

• skuteczność przeciwbólowa i częstość epizodów bólu przebijającego po włączeniu wemurafenibu
• sedacja i częstość oddechów po odstawieniu lub przerwaniu wemurafenibu
• objawy toksyczności opioidów przez co najmniej 8 dni po zakończeniu wemurafenibu

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Można się spodziewać zwiększenia stężenia bendamustyny i nasilenia jej toksyczności, przede wszystkim zahamowania czynności szpiku z leukopenią i małopłytkowością oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. Wielkości tego efektu nie zbadano u ludzi.

Mechanizm

Wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i zwiększa ekspozycję na substraty tego izoenzymu, np. AUC kofeiny 2,6-krotnie i AUC tyzanidyny 4,7-krotnie^[1]. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem CYP1A2, dlatego inhibitory tego izoenzymu mogą z nią wchodzić w interakcje^[2]. Wemurafenib hamuje także BCRP, a wiele leków przeciwnowotworowych jest substratami tego transportera, co stwarza teoretyczne ryzyko interakcji^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile, płytki krwi) przed każdym cyklem i między cyklami
• objawy zakażenia, zwłaszcza w okresie leukopenii
• stężenie bilirubiny i parametry czynności wątroby
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Słabsze działanie dihydroergotaminy, czyli gorsza kontrola napadów migreny lub objawów niedociśnienia. Po odstawieniu wemurafenibu stężenie dihydroergotaminy wraca do wyższego poziomu, co przy wcześniej zwiększonej dawce grozi objawami zatrucia sporyszem, takimi jak skurcz naczyń i niedokrwienie palców.

Mechanizm

Wemurafenib jest induktorem CYP3A4 i może zmniejszać stężenia substratów tego enzymu w osoczu, a tym samym ich skuteczność^[1]. Dihydroergotamina jest metabolizowana przez cytochrom P-450 z udziałem CYP3A4, o czym świadczy nasilenie jej toksyczności przy inhibitorach tego enzymu^[2]. Indukcja CYP3A4 przyspiesza więc jej eliminację i zmniejsza ekspozycję, szczególnie po podaniu doustnym, gdy lek przechodzi przez wątrobę przed dotarciem do krążenia. Hamowanie CYP1A2 i glikoproteiny P przez wemurafenib nie ma udokumentowanego znaczenia dla dihydroergotaminy.

Monitorować

• skuteczność dihydroergotaminy (częstość i nasilenie bólów głowy lub objawów niedociśnienia)
• ciśnienie tętnicze
• objawy niedokrwienia obwodowego po odstawieniu wemurafenibu
• parametry czynności wątroby (choroby wątroby wykluczają dihydroergotaminę)

Bezpieczniejsze alternatywy

sumatryptanryzatryptan

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to obniżenie ekspozycji na docetaksel i osłabienie jego działania przeciwnowotworowego. Kierunek wpływu na transport przez P-gp i BCRP jest przeciwny, więc wypadkowy efekt farmakokinetyczny nie jest pewny. Możliwe jest też nasilenie hepatotoksyczności.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenia substratów tego enzymu o wąskim oknie terapeutycznym, a w badaniu zmniejszył AUC midazolamu średnio o 39% (maksymalnie o 80%)^[1]. Docetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4, a induktory i inhibitory tego enzymu mogą zmieniać jego metabolizm^[2]. Wemurafenib hamuje też P-gp i BCRP, a wiele leków przeciwnowotworowych jest substratami BCRP, więc istnieje teoretyczne ryzyko interakcji na poziomie transportu^[1]. Oba leki mogą uszkadzać wątrobę, a ciężka niewydolność wątroby wyklucza stosowanie docetakselu^[2].

Monitorować

• odpowiedź na leczenie docetakselem (ocena skuteczności)
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów przed każdym cyklem
• aminotransferazy, bilirubina i fosfataza zasadowa
• objawy skórne i nadwrażliwości

Skutek kliniczny

Skuteczność antykoncepcyjna drospirenonu może być zmniejszona, czego objawem może być krwawienie międzymiesiączkowe, a skutkiem nieplanowana ciąża.^[2][1] Ma to szczególne znaczenie, ponieważ w czasie leczenia wemurafenibem konieczna jest skuteczna antykoncepcja.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i obniża stężenia substratów tego enzymu w osoczu, a AUC midazolamu zmniejszało się średnio o 39% (maksymalnie o 80%).^[2] Drospirenon jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, a induktory enzymów mikrosomalnych zwiększają klirens hormonów płciowych.^[1] Wpływu wemurafenibu na stężenie drospirenonu nie badano bezpośrednio, więc skutek przewiduje się na podstawie mechanizmu. Pełny efekt wemurafenibu na inne leki może nie być widoczny przed ósmym dniem leczenia.^[2]

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe
• test ciążowy przy zatrzymaniu krwawienia z odstawienia lub wątpliwościach co do skuteczności antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

miedziana wkładka wewnątrzmacicznalewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmedroksyprogesteron we wstrzyknięciach

Skutek kliniczny

Zwiększenie stężenia duloksetyny może nasilać jej działania niepożądane zależne od dawki, takie jak nudności, senność, zawroty głowy, wzrost ciśnienia tętniczego i przyspieszenie czynności serca. Rośnie też ryzyko objawów toksyczności serotoninowej, zwłaszcza gdy pacjent przyjmuje inne leki serotoninergiczne.

Mechanizm

Wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i hamuje metabolizm duloksetyny, która jest głównie metabolizowana przez ten enzym.^[1] Zwiększał on AUC kofeiny 2,6-krotnie, a AUC tyzanidyny 4,7-krotnie.^[1] Duloksetyna jest wrażliwa na hamowanie CYP1A2 – silny inhibitor fluwoksamina zwiększał jej AUC sześciokrotnie.^[2] Skala wzrostu stężenia duloksetyny pod wpływem wemurafenibu nie jest znana, ale należy oczekiwać mniejszego wzrostu niż przy silnych inhibitorach.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i tętno
• nudności, senność, zawroty głowy
• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, drżenie, poty, gorączka, biegunka)
• tolerancja duloksetyny po około 8 dniach od włączenia lub odstawienia wemurafenibu

Bezpieczniejsze alternatywy

wenlafaksynasertralina

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ekspozycji na wemurafenib i nasilenie jego działań niepożądanych przez czas doustnej terapii tedyzolidem. Wielkość efektu dla tej pary nie została zbadana.

Mechanizm

Tedyzolid podawany doustnie hamuje białko oporności raka piersi (BCRP) w jelicie i zwiększył AUC rosuwastatyny o około 70%, a Cmax o około 55%^[1]. Wemurafenib jest substratem BCRP i P-gp, więc zahamowanie jelitowego BCRP może zwiększać jego wchłanianie i stężenie w osoczu^[2]. Inhibitory białek transportujących mogą zmieniać stężenia wemurafenibu^[2]. Tedyzolid nie ma klinicznie istotnego wpływu na CYP3A4, dlatego interakcji na drodze metabolizmu wemurafenibu się nie oczekuje^[1].

Monitorować

• tolerancja wemurafenibu – zmiany skórne, nadwrażliwość na światło, bóle stawów, zmęczenie
• EKG z oceną odstępu QTc u pacjentów z grupy ryzyka zaburzeń rytmu

Skutek kliniczny

Wzrost toksyczności irynotekanu (neutropenia, ciężka biegunka) albo zmniejszenie jego skuteczności przy przewadze indukcji CYP3A4. Możliwe nasilenie biegunki i hepatotoksyczności przez addycję działań niepożądanych.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i nie powinien być łączony z substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym, a irynotekan do nich należy.^[1] CYP3A4 przekształca irynotekan w nieaktywne metabolity, dlatego zmiana aktywności tego enzymu zmienia ekspozycję na irynotekan i czynny metabolit SN-38.^[2] Wemurafenib hamuje też glikoproteinę P i BCRP. Wiele leków przeciwnowotworowych jest substratami BCRP, a wśród substratów glikoproteiny P wymienia się topotekan, inhibitor topoizomerazy I z tej samej grupy co irynotekan.^[1] Indukcja CYP3A4 może więc zmniejszać, a hamowanie transporterów zwiększać ekspozycję na irynotekan i SN-38, a wypadkowy efekt jest nieznany. Do tego dochodzi sumowanie działań niepożądanych, bo oba leki mogą powodować biegunkę i zaburzenia czynności wątroby. Działania niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą nasilać inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu toksyczności.^[2]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia
• aminotransferazy (ALT, AspAT) i bilirubina
• elektrolity i kreatynina przy biegunce
• objawy zmniejszonej skuteczności leczenia

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to obniżenie stężenia izawukonazolu i niepowodzenie leczenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego u pacjenta z obniżoną odpornością. Drugorzędnie możliwe jest nasilenie działań niepożądanych wemurafenibu, takich jak zmiany skórne, nadwrażliwość na światło, bóle stawów czy uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i obniżył AUC midazolamu średnio o 39%, a maksymalnie o 80%^[1]. Izawukonazol jest substratem CYP3A4/5, a induktory tych enzymów zmniejszają jego stężenie w osoczu. Izawukonazolu nie stosuje się z łagodnymi induktorami CYP3A4/5, chyba że korzyść przewyższa ryzyko^[2]. W przeciwnym kierunku izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/5, łagodnym inhibitorem P-gp i UGT oraz inhibitorem BCRP^[2], a wemurafenib jest metabolizowany przez CYP3A4 i glukuronidację oraz jest substratem P-gp i BCRP^[1]. Silny inhibitor CYP3A4/P-gp itrakonazol zwiększył AUC wemurafenibu o około 40%^[1], więc po izawukonazolu należy się spodziewać wzrostu ekspozycji raczej mniejszego.

Monitorować

• stężenie izawukonazolu w osoczu (jeśli dostępne)
• skuteczność leczenia przeciwgrzybiczego – objawy kliniczne, badania obrazowe i mikrobiologiczne
• próby wątrobowe (AlAT, AspAT, bilirubina)
• zmiany skórne i reakcje fotouczuleniowe
• EKG z oceną QTc

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamykafunginaanidulafunginaamfoterycyna B

Skutek kliniczny

Skuteczność antykoncepcji hormonalnej, w tym awaryjnej, może być zmniejszona podczas leczenia wemurafenibem^[2]. Skutkiem może być nieplanowana ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, którego w ciąży należy unikać.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i w badaniu klinicznym zmniejszał AUC midazolamu średnio o 39%, a maksymalnie o 80%^[2]. Lewonorgestrel jest metabolizowany przez CYP3A4, a induktory tego enzymu przyśpieszają jego metabolizm i obniżają jego stężenie w osoczu^[1]. Bezpośredniego badania pary lewonorgestrel–wemurafenib nie przeprowadzono, a wniosek wynika z mechanizmu i badania z midazolamem.

Monitorować

• test ciążowy przy opóźnieniu miesiączki po antykoncepcji awaryjnej
• kontrola ciągłości i skuteczności antykoncepcji w trakcie leczenia wemurafenibem

Bezpieczniejsze alternatywy

wkładka wewnątrzmaciczna z miedzią

Skutek kliniczny

Większe ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.^[1] Ryzyko rośnie przy toksycznym stężeniu litu, odwodnieniu, hipokaliemii lub hipomagnezemii.

Mechanizm

Wemurafenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od ekspozycji.^[1] Lit także może wydłużać odstęp QT i zaburzać przewodzenie w sercu, zwłaszcza przy wysokim stężeniu we krwi lub przy zaburzeniach elektrolitowych, dlatego działania obu leków na serce mogą się sumować. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ lit nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 ani nie wpływa na enzymy metabolizujące wemurafenib.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem, po 1. miesiącu, po zmianie dawki, następnie co miesiąc przez 3 miesiące i co 3 miesiące
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• stężenie litu w surowicy
• objawy odwodnienia, biegunka, wymioty
• kołatanie serca, zasłabnięcia, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

kwas walproinowylamotrygina

Skutek kliniczny

Można spodziewać się wzrostu stężenia meksyletyny i nasilenia jej działań niepożądanych – drżenia, zawrotów głowy, nudności, zaburzeń widzenia i chodu oraz zaburzeń przewodzenia i rytmu serca. Efekt narasta stopniowo przez około tydzień od włączenia wemurafenibu, a po jego odstawieniu stężenie meksyletyny może spaść, co grozi utratą skuteczności.

Mechanizm

Wemurafenib umiarkowanie hamuje CYP1A2 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych tą drogą, a zwiększył AUC kofeiny 2,6-krotnie i AUC tyzanidyny 4,7-krotnie.^[2] Meksyletyna jest metabolizowana w wątrobie z udziałem CYP1A2 i CYP2D6, a inhibitory CYP1A2 istotnie zwiększają jej ekspozycję, czego przykładem jest spadek klirensu meksyletyny o 38% po fluwoksaminie.^[1] Meksyletyna ma wąskie okno terapeutyczne i sama może działać proarytmicznie, a wemurafenib wydłuża odstęp QT, co sumuje ryzyko zaburzeń rytmu przy wyższych stężeniach meksyletyny. Meksyletyna silnie hamuje CYP1A2, ale wemurafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i glukuronidację, więc odwrotny kierunek interakcji jest mało prawdopodobny.^[2]

Monitorować

• EKG (PR, QRS, QTc, częstość rytmu) przed skojarzeniem, po około 8 dniach i po zmianie dawki
• objawy toksyczności meksyletyny: drżenie, zawroty głowy, nudności, zaburzenia widzenia, ataksja
• stężenie meksyletyny we krwi, jeśli oznaczenie jest dostępne
• potas i magnez w surowicy
• skuteczność przeciwmiotoniczna przez 8 dni po odstawieniu wemurafenibu

Bezpieczniejsze alternatywy

lamotrygina

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności pazopanibu przy przewadze indukcji albo nasilenie jego toksyczności przy przewadze zahamowania transporterów. Możliwy wzrost ekspozycji na wemurafenib. Addycyjne ryzyko wydłużenia QT z zaburzeniami rytmu oraz hepatotoksyczności.

Mechanizm

Pazopanib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp oraz BCRP.^[1] Wemurafenib indukuje CYP3A4 i zmniejszał AUC midazolamu średnio o 39% (maksymalnie o 80%), a jednocześnie hamuje P-gp i BCRP, co zwiększało AUC digoksyny około 1,8-krotnie.^[2] Wypadkowy wpływ na ekspozycję na pazopanib jest więc nieprzewidywalny – indukcja CYP3A4 może ją obniżać, a zahamowanie transporterów podwyższać. W drugą stronę pazopanib słabo hamuje CYP3A4 (wzrost AUC midazolamu o około 30%), a zahamowania P-gp i BCRP w jelicie nie można wykluczyć.^[1] Wemurafenib jest metabolizowany przez CYP3A4 i jest substratem P-gp oraz BCRP, więc jego stężenie może wzrosnąć.^[2] Do tego dochodzi sumowanie działań niepożądanych, ponieważ oba leki mogą wydłużać odstęp QT i uszkadzać wątrobę.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ALT, AST i bilirubina
• skuteczność przeciwnowotworowa pazopanibu
• objawy toksyczności obu leków

Skutek kliniczny

Możliwa utrata skuteczności sunitynibu przy przewadze indukcji CYP3A4 albo nasilenie jego toksyczności przy przewadze hamowania BCRP. Dodatkowo rośnie ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu serca oraz uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4, który odpowiada za metabolizm sunitynibu, więc może obniżać stężenie sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.^[2] Sunitynibu nie należy łączyć z induktorami CYP3A4, ponieważ zmniejszają one jego stężenie we krwi.^[1] Jednocześnie wemurafenib hamuje białko BCRP, a przy inhibitorach BCRP nie można wykluczyć wzrostu ekspozycji na sunitynib.^[2][1] Wypadkowy kierunek zmiany stężenia sunitynibu jest więc trudny do przewidzenia. Oba leki mogą też wydłużać odstęp QT i działać hepatotoksycznie, co daje sumowanie działań niepożądanych.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• ciśnienie tętnicze
• tolerancja sunitynibu (biegunka, zapalenie błon śluzowych, zespół ręka–stopa, zmęczenie)
• odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych

Skutek kliniczny

Zmiana ekspozycji na tasimelteon w nieprzewidywalnym kierunku. Wzrost stężenia może nasilać działania niepożądane, a przy silnym hamowaniu CYP1A2 obserwowano 7-krotny wzrost AUC tasimelteonu^[2]. Indukcja CYP3A4 może zmniejszać skuteczność tasimelteonu, a przy silnym induktorze ekspozycja spadała o około 90%^[2]. Wemurafenib zwiększał AUC innych substratów CYP1A2 – kofeiny 2,6-krotnie, a tyzanidyny 4,7-krotnie^[1].

Mechanizm

Wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i induktorem CYP3A4^[1]. Tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4^[2]. Hamowanie CYP1A2 może zwiększać ekspozycję na tasimelteon, a indukcja CYP3A4 może ją zmniejszać. Wypadkowy kierunek zmiany stężenia tasimelteonu jest więc trudny do przewidzenia.

Monitorować

• skuteczność tasimelteonu (rytm snu i czuwania)
• senność w ciągu dnia i inne działania niepożądane tasimelteonu
• objawy w pierwszych 8 dniach po włączeniu i po odstawieniu wemurafenibu

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie tyzanidyny może powodować objawy przedawkowania, w tym wydłużenie odstępu QT.^[2] Inhibicja CYP1A2 przez inne leki prowadzi do klinicznie znaczącego i przedłużającego się niedociśnienia, senności, zawrotów głowy i zaburzeń psychomotorycznych, łącznie ze śpiączką.^[2] Możliwa jest też bradykardia.

Mechanizm

Wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, głównego enzymu metabolizującego tyzanidynę, co zwiększa jej stężenie w osoczu.^[1] W badaniu klinicznym wemurafenib zwiększył Cmax tyzanidyny podanej w pojedynczej dawce 2 mg 2,2-krotnie, a AUC 4,7-krotnie.^[1] Wemurafenib sam może wydłużać odstęp QT, co sumuje się z wydłużeniem QT przy zwiększonym stężeniu tyzanidyny.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym ortostatyczne
• tętno (bradykardia)
• stopień senności i sprawność psychomotoryczna
• EKG – odstęp QTc

Bezpieczniejsze alternatywy

baklofen

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie wchłaniania dawki wemurafenibu przyjętej razem z olejem rycynowym i w konsekwencji słabsze działanie przeciwnowotworowe. Nasilona biegunka może prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych, w tym hipokaliemii, która u pacjenta przyjmującego lek wydłużający odstęp QT zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Olej rycynowy przyspiesza pasaż jelitowy, co może skracać czas wchłaniania wemurafenibu przyjętego w tym samym czasie i zmniejszać jego ekspozycję. Leków nie przyjmuje się jednocześnie z olejem rycynowym ze względu na jego działanie przeczyszczające^[1]. Dodatkowo biegunka wywołana olejem rycynowym sumuje się z dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi, które często występują podczas leczenia wemurafenibem.

Monitorować

• liczba i charakter wypróżnień
• objawy odwodnienia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przy nasilonej biegunce
• EKG (odstęp QT) przy zaburzeniach elektrolitowych

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktuloza

Skutek kliniczny

Ergotamina może słabiej przerywać napady migreny. Pacjent może wtedy sam zwiększać liczbę dawek. Po odstawieniu wemurafenibu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie ergotaminy rośnie. Zwiększone wcześniej dawkowanie może wtedy prowadzić do objawów zatrucia sporyszem, czyli skurczu naczyń obwodowych z bólem, drętwieniem i sinicą kończyn.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie ergotaminy, która jest substratem CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym.^[1] Wemurafenib zmniejszał AUC midazolamu, modelowego substratu CYP3A4, średnio o 39% (maksymalnie o 80%).^[1] Wemurafenib hamuje także glikoproteinę P, ale znaczenie tego dla ergotaminy jest niepewne i nie przeważa nad indukcją CYP3A4.

Monitorować

• skuteczność ergotaminy w przerywaniu napadów migreny
• liczba przyjmowanych dawek ergotaminy
• objawy niedokrwienia kończyn (ziębnięcie, drętwienie, ból, sinica palców) zwłaszcza po odstawieniu wemurafenibu

Bezpieczniejsze alternatywy

sumatryptanryzatryptanparacetamolibuprofen

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana stężenia wemurafenibu w osoczu, czyli osłabienie skuteczności albo nasilenie toksyczności leczenia przeciwnowotworowego. Możliwe sumowanie się działania uszkadzającego wątrobę oraz reakcji skórnych i nadwrażliwości. Działanie immunostymulujące jeżówki u chorego na nowotwór w trakcie leczenia celowanego nie zostało ocenione.

Mechanizm

Jeżówki nie stosuje się w immunosupresji, także po leczeniu lekami onkologicznymi^[1]. Nie zaleca się jej w onkologii w trakcie terapii cytostatykami^[2]. Wemurafenib jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P i BCRP, a induktory lub inhibitory tych szlaków mogą zmieniać jego stężenie^[3]. Jeżówka niejednoznacznie wpływa na CYP3A4 – może indukować enzym w wątrobie i hamować go w jelicie, dlatego kierunku zmiany ekspozycji na wemurafenib nie da się przewidzieć. Jeżówka łączona z niektórymi lekami może sprzyjać uszkodzeniu wątroby^[1], a wemurafenib sam może uszkadzać wątrobę, więc działania hepatotoksyczne mogą się sumować.

Monitorować

• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• morfologia z rozmazem
• zmiany skórne i objawy nadwrażliwości
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego w ocenie onkologa

Skutek kliniczny

Stężenie ewerolimusu może się istotnie zmienić w dowolnym kierunku. Wzrost stężenia zwiększa ryzyko zapalenia jamy ustnej, niezakaźnego zapalenia płuc, zakażeń, cytopenii i zaburzeń metabolicznych. Spadek stężenia może osłabić działanie przeciwnowotworowe lub immunosupresyjne, a u biorców przeszczepu grozi odrzuceniem narządu.

Mechanizm

Wemurafenib działa na ewerolimus w dwóch przeciwnych kierunkach. Jako induktor CYP3A4 może przyspieszać metabolizm ewerolimusu i obniżać jego stężenie^[1]. Jednocześnie hamuje glikoproteinę P, której substratem jest ewerolimus, co może zwiększać jego wchłanianie i stężenie we krwi^[1][2]. Wypadkowy kierunek zmiany stężenia ewerolimusu jest nieprzewidywalny u konkretnego pacjenta.

Monitorować

• stężenie minimalne ewerolimusu po około 8 dniach od włączenia i od odstawienia wemurafenibu
• objawy toksyczności ewerolimusu: zapalenie jamy ustnej, kaszel i duszność, gorączka i zakażenia
• morfologia krwi, glikemia i lipidogram
• skuteczność ewerolimusu, a u biorców przeszczepu czynność przeszczepionego narządu

Skutek kliniczny

Fezoterodyna może słabiej kontrolować objawy pęcherza nadreaktywnego – częstsze parcia naglące, częstomocz i epizody nietrzymania moczu. Indukcja CYP3A4 może prowadzić do subterapeutycznego stężenia leku w osoczu^[1]. Po odstawieniu wemurafenibu ekspozycja na fezoterodynę stopniowo wraca do wyjściowej, co przy wcześniej zwiększonej dawce może nasilić działania antycholinergiczne.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4^[2]. Aktywny metabolit fezoterodyny jest eliminowany z udziałem CYP3A4, a silna indukcja tego enzymu ryfampicyną zmniejszyła Cmax i AUC metabolitu odpowiednio o około 70% i 75%^[1]. Wemurafenib jest słabszym induktorem niż ryfampicyna – zmniejszył AUC midazolamu średnio o 39% (maksymalnie o 80%)^[2]. Można więc oczekiwać mniejszego, ale klinicznie zauważalnego spadku ekspozycji na aktywny metabolit fezoterodyny. Fezoterodyna nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP w stężeniach klinicznych, więc nie zmienia ekspozycji na wemurafenib^[1].

Monitorować

• skuteczność fezoterodyny – częstość oddawania moczu, parcia naglące, epizody nietrzymania moczu
• objawy antycholinergiczne (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu) po odstawieniu wemurafenibu

Bezpieczniejsze alternatywy

chlorek trospium

Skutek kliniczny

Większe stężenie melatoniny może nasilać senność, także w ciągu dnia, oraz zaburzenia uwagi i koordynacji. Wielkość wzrostu ekspozycji na melatoninę nie została określona.

Mechanizm

Wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2^[1], a melatonina jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP1A^[2]. Hamowanie CYP1A2 może więc zwiększać ekspozycję na melatoninę. U pacjentów z czerniakiem wemurafenib zwiększył AUC kofeiny 2,6-krotnie, a AUC tyzanidyny 4,7-krotnie i jej Cmax 2,2-krotnie^[1].

Monitorować

• nadmierna senność w ciągu dnia
• zaburzenia uwagi i koordynacji
• zawroty głowy

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia relugoliksu i nasilenie jego działań niepożądanych oraz sumowanie się wydłużenia odstępu QT z ryzykiem zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes.

Mechanizm

Wemurafenib hamuje glikoproteinę P, a relugoliks jest jej substratem, więc wemurafenib może zwiększać wchłanianie i ekspozycję na relugoliks. Wielokrotne podawanie wemurafenibu zwiększyło AUC digoksyny, innego substratu P-gp, około 1,8-krotnie^[2]. Doustne inhibitory P-gp zwiększają ekspozycję na relugoliks, erytromycyna około 3,5-krotnie, a azytromycyna około 1,5-krotnie^[1]. Wemurafenib indukuje też CYP3A4^[2], co teoretycznie może częściowo równoważyć ten efekt, ale istotne obniżenie ekspozycji na relugoliks opisano tylko przy silnych induktorach jednocześnie CYP3A i P-gp^[1]. Wypadkowy kierunek zmian nie został zbadany. Dodatkowo oba leki mogą wydłużać odstęp QT – wemurafenib bezpośrednio, a relugoliks poprzez deprywację androgenową^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem połączenia i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• działania niepożądane relugoliksu, takie jak uderzenia gorąca, zmęczenie, biegunka i bóle mięśniowo-stawowe
• objawy zaburzeń rytmu serca, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

degareliksleuprorelinagoseralinatryptorelina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia wemurafenibu może osłabić skuteczność leczenia czerniaka i sprzyjać progresji choroby. Jednocześnie sumuje się działanie fotouczulające obu leków, co zwiększa ryzyko oparzeń słonecznych i reakcji fototoksycznych. Po odstawieniu dziurawca u pacjenta przyjmującego wemurafenib stężenie wemurafenibu wraca do wyższych wartości, co może nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Dziurawiec jest silnym induktorem CYP3A4, glikoproteiny P i glukuronidacji, czyli tych dróg, którymi wemurafenib jest metabolizowany i usuwany z organizmu.^[1] Systematyczne przyjmowanie ziela dziurawca aktywuje cytochrom P450 i osłabia działanie innych leków.^[2] W efekcie ekspozycja na wemurafenib może być niepełna.^[1] Dodatkowo oba leki zwiększają wrażliwość skóry na światło, a nadwrażliwość na promieniowanie słoneczne wyklucza stosowanie wyciągu z dziurawca.^[3]

Monitorować

• odpowiedź na leczenie czerniaka w kontrolnych badaniach onkologicznych
• reakcje fototoksyczne i oparzenia słoneczne skóry
• nasilenie działań niepożądanych wemurafenibu w okresie po odstawieniu dziurawca
• dokładny wywiad o suplementach i herbatkach ziołowych przy każdej wizycie

Bezpieczniejsze alternatywy

melisamięta pieprzowarumianeksertralina

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes^[1]. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, do których może prowadzić biegunka i wymioty w trakcie leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Wenlafaksyny unika się w połączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT, a lista takich leków nie jest zamknięta^[1]. Dodatkowo wemurafenib jest induktorem CYP3A4^[2], a CYP3A4 jest drugorzędną drogą metabolizmu wenlafaksyny, więc stężenie wenlafaksyny może się nieznacznie zmniejszyć – znaczenie kliniczne tego efektu jest prawdopodobnie małe.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatania serca, omdlenia, zawroty głowy
• biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu w osoczu grozi utratą skuteczności antykoncepcyjnej i niezamierzoną ciążą^[1]. Wcześniejszym sygnałem obniżonego stężenia hormonów mogą być krwawienia śródcykliczne^[1]. Ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego jest szczególnie niepożądana.

Mechanizm

Wemurafenib jest induktorem CYP3A4, przez co przyspiesza metabolizm wątrobowy leków będących substratami tego enzymu, w tym estrogenu ze złożonych tabletek antykoncepcyjnych^[2]. W badaniu klinicznym wemurafenib zmniejszył AUC midazolamu, modelowego substratu CYP3A4, średnio o 39% i maksymalnie o 80%^[2]. Ryzyko zmniejszenia stężenia hormonów dotyczy całego złożonego środka antykoncepcyjnego, czyli zarówno estrogenu, jak i progestagenu^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• test ciążowy przy zatrzymaniu krwawienia z odstawienia
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i 8 dni po nim

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymwkładka wewnątrzmaciczna z miedzią (metoda niehormonalna)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca oraz przy jednoczesnym stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT. Apomorfina może dodatkowo wywoływać niedociśnienie i omdlenia, co utrudnia ocenę objawów i zwiększa ryzyko upadków.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działania na repolaryzację komór sumują się. Apomorfiny unika się z innymi lekami o znanych właściwościach wydłużających odstęp QT^[1]. Wemurafenib jest lekiem o udokumentowanym, zależnym od ekspozycji działaniu wydłużającym QT. Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ apomorfina nie należy do substratów CYP1A2 lub CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym, na które wpływa wemurafenib^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem skojarzenia i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pozycji stojącej
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

dabrafeniblewodopa

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia bortezomibu we krwi i osłabienie jego skuteczności przeciwnowotworowej. Bezpośredniego zagrożenia toksycznością z tego mechanizmu nie należy oczekiwać.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i zmniejsza ekspozycję na substraty tego enzymu, AUC midazolamu spadło średnio o 39% (maksymalnie o 80%)^[1]. Bortezomib jest metabolizowany przez CYP3A4 i jest wrażliwy na indukcję – silny induktor ryfampicyna zmniejszył jego AUC średnio o 45%^[2]. Wemurafenib nie jest induktorem silnym, a słaby induktor deksametazon nie zmieniał farmakokinetyki bortezomibu^[2], dlatego spodziewany spadek ekspozycji na bortezomib jest prawdopodobnie mniejszy niż przy ryfampicynie, ale nie został zbadany.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie bortezomibem (markery aktywności choroby podstawowej)
• objawy progresji choroby nowotworowej w pierwszych tygodniach skojarzenia i po zmianie leczenia wemurafenibem

Bezpieczniejsze alternatywy

karfilzomib

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest osłabienie skuteczności przeciwnowotworowej kabazytakselu z powodu niższego stężenia. Interakcji nie badano bezpośrednio, a jej wielkość jest nieznana.

Mechanizm

Wemurafenib jest induktorem CYP3A4 i obniża stężenia substratów tego enzymu, co w badaniu klinicznym zmniejszyło AUC midazolamu średnio o 39%, a maksymalnie o 80%^[1]. Kabazytaksel jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego wemurafenib może zmniejszać jego ekspozycję. Pełny wpływ wemurafenibu na inne leki może ujawnić się dopiero po około 8 dniach stosowania, a po jego odstawieniu może utrzymywać się do 8 dni^[1].

Monitorować

• odpowiedź na leczenie kabazytakselem (np. PSA, badania obrazowe)
• morfologia z rozmazem przed każdym cyklem kabazytakselu
• toksyczność kabazytakselu po odstawieniu wemurafenibu

Skutek kliniczny

Najważniejsze jest ryzyko osłabienia działania kabozantynibu z powodu mniejszego stężenia. Jednocześnie rośnie ryzyko wydłużenia QT z groźnymi zaburzeniami rytmu oraz hepatotoksyczności. Wemurafenib zmniejszył AUC midazolamu średnio o 39% (maksymalnie o 80%), co obrazuje możliwą skalę indukcji^[1].

Mechanizm

Wemurafenib jest induktorem CYP3A4 i może zmniejszać stężenia leków metabolizowanych przez ten enzym^[1]. Kabozantynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego jego ekspozycja może się zmniejszyć. Wemurafenib hamuje też P-gp i BCRP, a wiele leków przeciwnowotworowych jest substratami BCRP, co stwarza teoretyczne ryzyko interakcji transportowej^[1]. Oba leki mogą wydłużać odstęp QT i uszkadzać wątrobę, więc ich działania niepożądane się sumują.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• odpowiedź na leczenie kabozantynibem (ocena skuteczności przeciwnowotworowej)

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, od wzrostu aktywności enzymów wątrobowych po ciężką hepatotoksyczność. Możliwe jest też nasilenie zaburzeń pracy serca, w tym wydłużenia QT, oraz pogorszenie czynności nerek, które spowalnia wydalanie klofarabiny.

Mechanizm

Oba leki mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działania hepatotoksyczne się sumują. Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla toksyczności klofarabiny i należy unikać, o ile to możliwe, jednoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych^[1]. Wemurafenib często podnosi aktywność aminotransferaz i bilirubinę oraz może wywołać polekowe uszkodzenie wątroby. Wemurafenib wydłuża też odstęp QT, a pacjenci leczeni klofarabiną, którzy przyjmują leki wpływające na czynność serca, wymagają ścisłej obserwacji^[1]. Interakcja farmakokinetyczna przez cytochrom P450 jest mało prawdopodobna, ponieważ klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez enzymy CYP i nie hamuje ich głównych izoform^[1].

Monitorować

• aminotransferazy (ALT, AST)
• bilirubina
• fosfataza zasadowa
• kreatynina i eGFR
• EKG z oceną QTc
• elektrolity (potas, magnez)
• ciśnienie tętnicze i tętno

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności darolutamidu w leczeniu raka gruczołu krokowego oraz zwiększone ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4, a darolutamid jest substratem CYP3A4, więc jego stężenie może się zmniejszyć. Stosowanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 w trakcie leczenia darolutamidem nie jest zalecane, chyba że nie ma innego sposobu leczenia^[1]. Silny induktor ryfampicyna zmniejszał AUC darolutamidu o 72%, a Cmax o 52%^[1], dla wemurafenibu spadek powinien być mniejszy, ale nie został zmierzony. Dodatkowo wemurafenib wydłuża odstęp QT, a deprywacja androgenowa również może wydłużać QT, dlatego łączenie darolutamidu z lekami wydłużającymi QT wymaga starannej oceny^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• PSA i kontrola skuteczności darolutamidu
• objawy zaburzeń rytmu serca

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na wemurafenib może nasilać jego działania niepożądane, zwłaszcza skórne, wątrobowe i wydłużenie odstępu QT. Mniejsze stężenie darunawiru i wzmacniacza grozi utratą kontroli wiremii HIV i rozwojem oporności^[1]. Pełny efekt indukcyjny wemurafenibu może ujawnić się dopiero po około 8 dniach leczenia i utrzymywać się do 8 dni po jego odstawieniu^[2].

Mechanizm

Interakcja działa w dwie strony. Wzmocniony darunawir hamuje CYP3A i P-gp, a wemurafenib jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez P-gp, więc jego stężenie może wzrosnąć^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 i P-gp (itrakonazol) zwiększał AUC wemurafenibu w stanie stacjonarnym o około 40%, a rytonawir należy do inhibitorów, przy których wemurafenib stosuje się ostrożnie^[2]. Z drugiej strony wemurafenib indukuje CYP3A4 i zmniejszał AUC midazolamu średnio o 39%, maksymalnie o 80%^[2]. Darunawir, rytonawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A, a induktory CYP3A zwiększają ich klirens^[1]. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję i łączenie go ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A jest niezalecane^[1].

Monitorować

• wiremia HIV (HIV RNA)
• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• zmiany skórne i nadwrażliwość na światło
• bóle stawów i zmęczenie

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym podawaniu ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg lub 720 mg dwa razy na dobę) obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ponad 5 × GGN i stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 × GGN (stopień 3.)^[1]. U chorych z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF, którym podano ipilimumab 10 mg/kg mc. po leczeniu wemurafenibem, częściej występowały działania niepożądane stopnia 3. ze strony skóry niż przy samym ipilimumabie^[1].

Mechanizm

Uszkodzenie wątroby przez oba leki prawdopodobnie się sumuje. Ipilimumab może wywołać immunologiczne zapalenie wątroby, a wemurafenib zwiększa aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny. Dokładny mechanizm nasilenia toksyczności przy łączeniu leków nie jest znany. Po wcześniejszym leczeniu wemurafenibem ipilimumab częściej wywołuje ciężkie reakcje skórne.

Monitorować

• AlAT i AspAT
• bilirubina całkowita
• stan skóry – wysypka, pęcherze, złuszczanie
• objawy uszkodzenia wątroby – żółtaczka, ciemny mocz

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie nie daje dodatkowej korzyści przeciwnowotworowej i zwiększa ryzyko sumowania się działań niepożądanych, w tym wydłużenia QT i toksyczności skórnej. Indukcja CYP3A4 przez wemurafenib może jednocześnie zmniejszać stężenie enkorafenibu w nieprzewidywalny sposób. Przy zmianie jednego leku na drugi indukcja może się utrzymywać przez kilka dni po odstawieniu wemurafenibu^[1].

Mechanizm

Oba leki są inhibitorami kinazy BRAF i działają na ten sam cel, więc ich łączenie to dublowanie terapii bez uzasadnienia klinicznego. Sumują się też działania niepożądane typowe dla tej grupy, w tym zmiany skórne, nowe nowotwory skóry i wydłużenie odstępu QT. Wemurafenib indukuje CYP3A4 i może zmniejszać stężenia leków metabolizowanych przez ten enzym^[1]. Enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego ekspozycja może się zmniejszyć. Stężenie wemurafenibu mogą zmieniać leki wpływające na CYP3A4, glukuronidację lub transportery P-gp i BCRP^[1].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu
• badanie skóry pod kątem nowych zmian
• aminotransferazy i bilirubina
• skuteczność leczenia przy zamianie leków

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, które u chorych leczonych panobinostatem są częste z powodu biegunki i wymiotów. Możliwa jest też zmiana ekspozycji na panobinostat w nieprzewidywalnym kierunku.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. Wemurafenibu nie zaleca się u chorych przyjmujących leki wydłużające odstęp QT^[1]. Panobinostatu nie zaleca się łączyć z lekami przeciwarytmicznymi i innymi substancjami wydłużającymi odstęp QT^[2]. Dodatkowo wemurafenib indukuje CYP3A4, co może obniżać stężenie panobinostatu metabolizowanego głównie przez ten enzym, a jednocześnie hamuje glikoproteinę P, której substratem jest panobinostat. Wypadkowy wpływ farmakokinetyczny jest niepewny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kardiologiczne – kołatanie serca, omdlenia
• biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych
• tolerancja panobinostatu – morfologia, zwłaszcza płytki krwi

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia palbocyklibu i osłabienie jego działania przeciwnowotworowego. Mniej istotne jest addytywne ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i obniża stężenia substratów tego enzymu, np. AUC midazolamu spadło średnio o 39%, a maksymalnie o 80%.^[1] Palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, dlatego jego ekspozycja może się zmniejszyć. Wemurafenib jest induktorem słabszym niż ryfampicyna czy karbamazepina, więc spodziewany spadek stężenia palbocyklibu jest raczej umiarkowany niż duży. W mniejszym stopniu oba leki mogą sumować działanie hepatotoksyczne.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie palbocyklibem (ocena onkologiczna)
• morfologia krwi z rozmazem (jak przy standardowym leczeniu palbocyklibem)
• aminotransferazy i bilirubina

Skutek kliniczny

Addycyjne wydłużenie odstępu QT zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Możliwe jest też zmniejszenie skuteczności selperkatynibu w wyniku indukcji jego metabolizmu.

Mechanizm

Najlepiej unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, wymaga ścisłej kontroli EKG. Oba leki wydłużają odstęp QT i ich działania na repolaryzację serca mogą się sumować. Wemurafenibu nie zaleca się u osób przyjmujących leki wydłużające odstęp QT^[1]. Selperkatynib stosuje się ostrożnie z lekami wydłużającymi odstęp QT^[2]. Dodatkowo wemurafenib indukuje CYP3A4, a selperkatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc teoretycznie może dojść do zmniejszenia stężenia selperkatynibu i osłabienia jego działania.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, zawroty głowy, omdlenia)
• odpowiedź na leczenie selperkatynibem

Bezpieczniejsze alternatywy

dabrafenibpralsetynib

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia i skuteczności selumetynibu, które narasta w ciągu pierwszych dni stosowania wemurafenibu. Po odstawieniu wemurafenibu stężenie selumetynibu może wzrosnąć. Jednocześnie rośnie ryzyko nakładających się działań niepożądanych obu leków. Brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie tej konkretnej pary inhibitorów BRAF/MEK.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i obniża stężenia substratów tego enzymu. Średnio zmniejszał AUC midazolamu o 39%, a maksymalnie o 80%^[1]. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Silny induktor CYP3A4 zmniejszał jego AUC o 51% i Cmax o 26%, dlatego należy unikać łączenia selumetynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4^[2]. Siła indukcji wywoływanej przez wemurafenib różni się między pacjentami, więc u części osób ekspozycja na selumetynib może istotnie spaść. Farmakodynamicznie oba leki hamują ten sam szlak sygnałowy MAPK (wemurafenib – BRAF, selumetynib – MEK). Z tego powodu sumują się ich działania niepożądane, zwłaszcza skórne, żołądkowo-jelitowe, wątrobowe i oczne. Podjęte celowo w onkologii, takie połączenie ma charakter synergizmu przeciwnowotworowego.

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na selumetynib
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• zmiany skórne i nadwrażliwość na światło
• objawy oczne (zaburzenia widzenia, ból lub zaczerwienienie oka)
• biegunka i stan nawodnienia

Bezpieczniejsze alternatywy

kobimetynib

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia entrektynibu może osłabić jego skuteczność przeciwnowotworową, także w ośrodkowym układzie nerwowym. Sumowanie wpływu obu leków na odstęp QTc zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii.

Mechanizm

Wemurafenib jest induktorem CYP3A4 i zmniejszył AUC midazolamu średnio o 39%, a maksymalnie o 80%.^[2] Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 powstają przede wszystkim z udziałem CYP3A4, a silny induktor CYP3A ryfampicyna zmniejszył AUC entrektynibu o 77%.^[1] Wemurafenib hamuje też glikoproteinę P, co mogłoby częściowo zwiększać wchłanianie entrektynibu, więc wypadkowy efekt jest trudny do przewidzenia, ale przeważać może spadek ekspozycji na entrektynib.^[2] Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4 oraz hamuje P-gp i BCRP, które uczestniczą w eliminacji wemurafenibu, jednak nawet silny inhibitor itrakonazol zwiększał AUC wemurafenibu tylko o około 40%, więc wpływ entrektynibu na wemurafenib jest prawdopodobnie niewielki.^[1] Oba leki mogą wydłużać odstęp QTc, więc ich działania na przewodzenie w sercu mogą się sumować.

Monitorować

• odpowiedź kliniczna i radiologiczna na entrektynib
• EKG z pomiarem QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca

Skutek kliniczny

Wzrost narażenia na wemurafenib może nasilać jego toksyczność, w tym wydłużenie odstępu QT, bóle stawów, nadwrażliwość na światło i zmiany skórne. Indukcja CYP3A przez wemurafenib może zmniejszać stężenie idelalizybu i jego skuteczność.^[1] Addycyjna hepatotoksyczność i ryzyko ciężkich reakcji skórnych zwiększają ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych.

Mechanizm

Główny metabolit idelalizybu (GS-563117) jest silnym, nieodwracalnym inhibitorem CYP3A, a wemurafenib jest substratem CYP3A4, więc jego stężenie może wzrosnąć.^[1] Wemurafenib jest z kolei umiarkowanym induktorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp oraz BCRP, a idelalizyb jest w mniejszym stopniu metabolizowany przez CYP3A i jest substratem P-gp oraz BCRP, co może zmieniać jego narażenie w obu kierunkach.^[1] Do tego dochodzi sumowanie działań niepożądanych, bo oba leki mogą uszkadzać wątrobę i wywoływać ciężkie reakcje skórne.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu
• aminotransferazy i bilirubina
• zmiany skórne i błon śluzowych
• objawy toksyczności wemurafenibu (bóle stawów, nadwrażliwość na światło, zmęczenie)
• odpowiedź na leczenie idelalizybem

Skutek kliniczny

W fazie rozpoczynania i miareczkowania wenetoklaksu wzrost jego ekspozycji zwiększa ryzyko zespołu rozpadu guza i mielosupresji. Po pełnym rozwinięciu indukcji CYP3A4 stężenie wenetoklaksu może się obniżyć, co grozi utratą skuteczności leczenia przeciwbiałaczkowego. Wzrost ekspozycji na wemurafenib może nasilać jego działania niepożądane, takie jak zmiany skórne, bóle stawów, uszkodzenie wątroby i wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Wypadkowy wpływ wemurafenibu na stężenie wenetoklaksu jest nieprzewidywalny, bo działają tu dwa przeciwstawne mechanizmy. Wemurafenib indukuje CYP3A4^[2], a wenetoklaks jest metabolizowany głównie przez CYP3A, więc jego stężenie może się zmniejszyć^[1]. Jednocześnie wemurafenib hamuje glikoproteinę P i BCRP^[2]. Wenetoklaks jest substratem obu tych transporterów, a pojedyncza dawka inhibitora P-gp zwiększyła jego AUC o 78%^[1]. Wenetoklaks z kolei hamuje P-gp i BCRP in vitro^[1], a wemurafenib jest substratem tych transporterów, więc ekspozycja na wemurafenib również może wzrosnąć^[2]. Działanie indukujące wemurafenibu narasta przez około 8 dni^[2], dlatego przewaga jednego mechanizmu nad drugim może zmieniać się w czasie.

Monitorować

• potas, fosforany, wapń, kwas moczowy i kreatynina w surowicy w fazie miareczkowania wenetoklaksu
• morfologia krwi z rozmazem (neutropenia)
• odpowiedź hematologiczna na wenetoklaks (ryzyko utraty skuteczności)
• próby wątrobowe
• EKG z oceną QTc
• zmiany skórne i bóle stawów

Skutek kliniczny