Skutek kliniczny

Połączenie powoduje nasiloną senność, zaburzenia koordynacji i równowagi, spowolnienie reakcji oraz upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów, a przy większych ilościach alkoholu zaburzenia świadomości, niedociśnienie i depresję oddechową aż do śpiączki. ChPL estazolamu podaje, że zatrucie mieszane estazolamem i alkoholem może zagrażać życiu^[1]. Alkohol zwiększa też ryzyko reakcji paradoksalnych z pobudzeniem i agresywnością^[1] oraz ryzyko uzależnienia od benzodiazepin^[1]. U osób starszych połączenie szczególnie zwiększa ryzyko upadków i złamań, a u pacjentów z bezdechem sennym lub chorobami płuc ryzyko niewydolności oddechowej.

Mechanizm

Estazolam i etanol nasilają hamujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ oba wzmacniają przekaźnictwo GABA-ergiczne przez receptor GABA-A. Skutkiem jest addytywna, a przy większych dawkach etanolu ponadaddytywna sedacja, upośledzenie sprawności psychomotorycznej i depresja oddechowa. ChPL estazolamu podaje, że alkohol nasila działanie nasenne leku oraz zwiększa ryzyko reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie psychoruchowe, agresywność i drażliwość^[1]. Zapisy charakterystyk różnią się stopniem ostrości. Jedna z nich wymienia w przeciwwskazaniach „zatrucie alkoholem lub lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy”^[1], a pozostałe nie umieszczają alkoholu w punkcie 4.3, lecz zalecają, aby w trakcie leczenia i do 3 dni po jego zakończeniu nie spożywać żadnych napojów alkoholowych^[1]. Wszystkie charakterystyki wskazują, że zatrucia mieszane estazolamem i alkoholem mogą stanowić zagrożenie dla życia^[1].

Monitorować

• stopień sedacji i stan świadomości
• częstość i wydolność oddechu, zwłaszcza u pacjentów z chorobami płuc lub bezdechem sennym
• ciśnienie tętnicze
• równowaga i ryzyko upadków u osób starszych
• objawy reakcji paradoksalnych, takie jak pobudzenie, agresywność i drażliwość
• objawy nadużywania alkoholu lub leku i rozwoju uzależnienia

Skutek kliniczny

Połączenie może powodować nasiloną i przedłużoną sedację, senność i zaburzenia sprawności psychoruchowej następnego dnia, zaburzenia równowagi i upadki, a przy dużych dawkach lub podaniu dożylnym także depresję oddechową. Najsilniej narażony jest midazolam podawany doustnie, bo zahamowanie metabolizmu w jelicie i wątrobie sumuje się. U pacjentów leczonych długotrwałym wlewem midazolamu na oddziale intensywnej terapii lek może się kumulować, co wydłuża wybudzanie.

Mechanizm

Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita^[1]. Benzodiazepiny nasenne unieczynniane głównie przez ten enzym, czyli midazolam i estazolam, są wtedy wolniej metabolizowane, a ich stężenie we krwi i czas działania wyraźnie rosną. Najsilniejszymi inhibitorami w tej grupie są itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a flukonazol i izawukonazol hamują CYP3A4 umiarkowanie, przy czym efekt flukonazolu rośnie wraz z dawką^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy benzodiazepin, bo lormetazepam, temazepam, nitrazepam i remimazolam są metabolizowane innymi szlakami. Po stronie triazoli kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich leków grupy, a różni się jedynie jej siła.

Monitorować

• głębokość sedacji i poziom świadomości
• częstość oddechów i saturacja, zwłaszcza przy midazolamie podawanym dożylnie
• ciśnienie tętnicze
• senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków u osób starszych
• czas wybudzania po sedacji lub znieczuleniu

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to napad drgawkowy po nagłym odstawieniu estazolamu u pacjenta leczonego bupropionem.^[1] Podczas równoczesnego stosowania możliwe jest też nasilenie senności i zaburzeń psychomotorycznych.^[2]

Mechanizm

Bupropion obniża próg drgawkowy, a ryzyko napadów zależy od jego dawki. Nagłe odstawienie benzodiazepiny, w tym estazolamu, również sprzyja napadom drgawkowym, więc oba czynniki się sumują. Dlatego nagłe odstawienie benzodiazepin w trakcie leczenia bupropionem jest przeciwwskazane.^[1] Estazolam nasila działanie leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, w tym leków przeciwdepresyjnych.^[2] Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ bupropion hamuje głównie CYP2D6, który nie odgrywa znaczącej roli w metabolizmie estazolamu.

Monitorować

• objawy odstawienia benzodiazepin przy zmniejszaniu dawki estazolamu
• napady drgawkowe
• nadmierna senność i zaburzenia sprawności psychomotorycznej

Bezpieczniejsze alternatywy

melatoninasertralina

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie estazolamu grozi nadmierną i przedłużoną sedacją oraz depresją oddechową.^[1] Ryzyko jest największe u osób starszych, z chorobami płuc, bezdechem sennym albo przyjmujących inne leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy lub alkohol.

Mechanizm

Rytonawir silnie hamuje izoenzym CYP3A, przez który estazolam jest metabolizowany, co zwiększa stężenie estazolamu w osoczu i nasila oraz wydłuża jego działanie.^[1] Leki hamujące układ cytochromu P450 nasilają działanie pochodnych benzodiazepiny.^[4]

Monitorować

• stopień sedacji i stan świadomości
• częstość i głębokość oddechów
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków
• skuteczność leku nasennego zastępczego

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepam

Skutek kliniczny

Ryzyko nawrotu lub nasilenia napadów padaczkowych, w tym napadów uogólnionych, mimo leczenia zonisamidem. Możliwe nasilona senność, zawroty głowy i zaburzenia koncentracji, a przy upałach lub wysiłku przegrzanie organizmu.

Mechanizm

Maprotyliny nie stosuje się u pacjentów z drgawkami lub obniżonym progiem drgawkowym^[1]. Zonisamid jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc wspólne stosowanie zwykle oznacza chorego z padaczką, u którego maprotylina obniża próg drgawkowy i osłabia ochronę przed napadami. Maprotylina nasila też działanie innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy^[1], co sumuje się z sennością i zawrotami głowy po zonisamidzie. Działanie przeciwcholinergiczne maprotyliny może dodatkowo nasilać zmniejszoną potliwość związaną z zonisamidem i ryzyko przegrzania. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo zonisamid nie wpływa na metabolizm innych leków przez cytochrom P-450, co potwierdzono in vivo m.in. dla dezypraminy^[2].

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• nasilenie senności i zawrotów głowy
• objawy przegrzania i zmniejszonej potliwości, zwłaszcza w upały

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytalopram

Skutek kliniczny

Stosowanie metokarbamolu u chorego na padaczkę jest przeciwwskazane.^[1] Jednoczesne działanie obu leków może prowadzić do nasilonej senności, zawrotów głowy i zaburzeń koordynacji, a w skrajnych przypadkach do głębokiego zahamowania ośrodkowego układu nerwowego aż do śpiączki.^[1]

Mechanizm

Metokarbamolu nie stosuje się u osób z padaczką, a zonisamid jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc pacjent leczony zonisamidem ma przeciwwskazanie do metokarbamolu z powodu choroby podstawowej.^[1] Dodatkowo działanie uspokajające metokarbamolu nasilają leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy.^[1] Zonisamid sam może wywoływać senność i zawroty głowy, co sumuje się z działaniem metokarbamolu. Zonisamid nie wpływa istotnie na enzymy cytochromu P-450, dlatego interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.^[2]

Monitorować

• senność i nadmierne uspokojenie
• zawroty głowy i zaburzenia równowagi
• częstość i charakter napadów padaczkowych
• stan świadomości

Bezpieczniejsze alternatywy

tolperyzon

Skutek kliniczny

Metoklopramid może nasilić i uczęścić napady padaczkowe u pacjenta leczonego zonisamidem, co oznacza utratę kontroli choroby. Możliwe jest też nasilenie senności i zawrotów głowy.

Mechanizm

Metoklopramid jest antagonistą receptorów dopaminowych przenikającym do ośrodkowego układu nerwowego i zwiększa częstość oraz nasilenie napadów drgawkowych u chorych na padaczkę, przez co działa przeciwnie do zonisamidu stosowanego w leczeniu padaczki. Metoklopramid nie może być stosowany u chorych na padaczkę ani u chorych na chorobę Parkinsona.^[1][2] Oba leki mogą działać uspokajająco, więc senność i spowolnienie mogą się sumować. Zonisamid nie hamuje istotnie enzymów cytochromu P-450, w tym CYP2D6 metabolizującego metoklopramid, więc interakcja farmakokinetyczna przez ten szlak jest mało prawdopodobna.^[3]

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów padaczkowych
• nadmierna senność i zawroty głowy
• objawy pozapiramidowe przy przypadkowym podaniu metoklopramidu

Bezpieczniejsze alternatywy

domperidonondansetron

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli napadów padaczkowych oraz nasilenie senności, zawrotów głowy i zaburzeń koncentracji. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Mechanizm

Buspironu nie stosuje się u chorych na padaczkę^[1] – a padaczka jest podstawowym wskazaniem zonisamidu, więc u większości pacjentów przyjmujących zonisamid buspiron jest przeciwwskazany ze względu na chorobę, a nie na sam lek. Przy leczeniu skojarzonym z innymi lekami serotoninergicznymi opisywano rzadkie przypadki drgawek po buspironie^[1]. Oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, a buspiron łączy się ostrożnie z innymi lekami o takim działaniu^[1], co oznacza możliwość sumowania senności i zawrotów głowy. Zonisamid nie hamuje istotnie enzymów cytochromu P-450, w tym CYP3A4, więc nie zwiększa stężenia buspironu^[2].

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• senność i zawroty głowy
• sprawność psychoruchowa, zwłaszcza u kierowców

Bezpieczniejsze alternatywy

pregabalinasertralina