Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli napadów padaczkowych oraz nasilona senność, zawroty głowy, zaburzenia równowagi i koordynacji, co zwiększa ryzyko upadków i wypadków.

Mechanizm

Dimenhydraminy nie stosuje się u chorych na padaczkę, a okskarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc jej przyjmowanie zwykle oznacza rozpoznaną padaczkę.^[1][2] Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji z działaniem ośrodkowym mogą obniżać próg drgawkowy i działać przeciwnie do leczenia przeciwpadaczkowego. Dodatkowo dimenhydramina nasila działanie innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy, a okskarbazepina sama często wywołuje senność i zawroty głowy.^[1]

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• senność, zawroty głowy, zaburzenia równowagi
• zdolność do prowadzenia pojazdów

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń wynikających z nasilonej immunosupresji. Możliwe jest też umiarkowane zwiększenie ekspozycji na fingolimod i jego aktywny metabolit, co może nasilać jego działania niepożądane. Niezależnie od interakcji stosowanie imatynibu oznacza zwykle aktywną chorobę nowotworową, a ta sama w sobie jest przeciwwskazaniem do fingolimodu.^[1]

Mechanizm

Główny problem wynika z sumowania działania na układ odpornościowy. Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, a imatynib jako lek przeciwnowotworowy może wywoływać mielosupresję. ChPL fingolimodu zastrzega, że leków przeciwnowotworowych, immunomodulujących i immunosupresyjnych nie należy stosować jednocześnie z fingolimodem ze względu na addycyjny wpływ na układ immunologiczny.^[1] Dodatkowo imatynib hamuje CYP3A4, co potwierdza 2-krotne zwiększenie Cmax i 3,5-krotne zwiększenie AUC symwastatyny.^[4] Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2, ale CYP3A4 ma udział w jego metabolizmie, a ChPL zaleca ostrożność przy inhibitorach CYP3A4.^[1] Nie należy oczekiwać, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę substratów CYP3A4, w tym imatynibu.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów i neutrofili
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych
• aktywność aminotransferaz

Bezpieczniejsze alternatywy

glatiramerinterferon beta-1ainterferon beta-1b

Skutek kliniczny

Można się spodziewać wzrostu stężenia kwetiapiny z nasileniem senności, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego, objawów antycholinergicznych i ryzykiem wydłużenia odstępu QT. Sumowanie działania mielosupresyjnego może zwiększać ryzyko neutropenii i zakażeń.

Mechanizm

Imatynib hamuje CYP3A4 i zwiększa Cmax oraz AUC symwastatyny odpowiednio 2- i 3,5-krotnie, może więc podnosić stężenie innych leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silne zahamowanie tej drogi przez ketokonazol zwiększało jej AUC 5- do 8-krotnie^[1]. Kwetiapiny nie łączy się z inhibitorami CYP3A4^[1][3][4]. Dodatkowo oba leki mogą obniżać liczbę leukocytów i neutrofilów, co sumuje ryzyko mielosupresji.

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
• EKG z oceną odstępu QTc
• elektrolity (potas, magnez)
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile)

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapinaamisulprydpaliperydon

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest ciężka neutropenia lub agranulocytoza z ryzykiem zagrażających życiu zakażeń. Spadek liczby neutrofilów u pacjenta przyjmującego oba leki utrudnia ustalenie przyczyny i może wymusić przerwanie skutecznej klozapiny albo leczenia przeciwnowotworowego. Możliwe jest też sumowanie działania hepatotoksycznego oraz niewielki wzrost stężenia klozapiny z nasileniem jej działań niepożądanych.

Mechanizm

Oba leki mogą hamować czynność szpiku kostnego, więc ich działanie mielosupresyjne sumuje się i zwiększa ryzyko neutropenii oraz agranulocytozy. ChPL klozapiny zabrania jednoczesnego stosowania substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego, a wśród leków o takim działaniu wymienia środki cytotoksyczne^[1]. Według ChPL klozapiny leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących substancje o znacznym ryzyku agranulocytozy, a zaburzenia czynności szpiku kostnego są przeciwwskazaniem^[2]. ChPL imatynibu wskazuje, że mielosupresja i hepatotoksyczność imatynibu mogą się nasilać w skojarzeniach z innymi lekami działającymi podobnie^[3]. Dodatkowo imatynib hamuje CYP3A4 i CYP2D6, dlatego ChPL zaleca ostrożność przy substratach tych enzymów o wąskim indeksie terapeutycznym^[3]. Klozapina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2, a ChPL klozapiny określa interakcje z inhibitorami CYP3A4 jako mało prawdopodobne, choć opisywane^[1], więc składowa farmakokinetyczna ma prawdopodobnie mniejsze znaczenie niż sumowanie mielotoksyczności.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów
• liczba płytek krwi
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka i ból gardła
• stężenie klozapiny w surowicy, jeśli jest dostępne
• objawy nasilonych działań niepożądanych klozapiny, takich jak senność i niedociśnienie

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapinaarypiprazolrisperidon

Skutek kliniczny

Możliwa utrata kontroli napadów – częstsze i silniejsze napady drgawkowe u pacjenta z padaczką.^[1] Dodatkowo nasilona senność i zawroty głowy.

Mechanizm

Metoklopramid zwiększa częstość i nasilenie napadów drgawkowych, przez co działa przeciwnie do leczenia przeciwpadaczkowego okskarbazepiną.^[1][2] Metoklopramid nasila też działanie uspokajające innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy, a okskarbazepina może dawać senność i zawroty głowy.^[1][3] Okskarbazepina jest tylko słabym induktorem CYP3A4, a istotne zmniejszenie ekspozycji na metoklopramid opisano dla silnych induktorów, dlatego interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.^[3][1]

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów padaczkowych
• senność i zawroty głowy
• objawy pozapiramidowe

Bezpieczniejsze alternatywy

domperydonondansetron

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu. Dodatkowo stosowanie natalizumabu u chorego z aktywnym nowotworem jest samo w sobie przeciwwskazane^[1][2].

Mechanizm

Natalizumabu nie należy łączyć z imatynibem, bo oba leki osłabiają obronę immunologiczną, a imatynib stosuje się zwykle u chorych z aktywnym nowotworem złośliwym. ChPL natalizumabu przeciwwskazuje jego stosowanie u pacjentów z upośledzoną odpornością, w tym aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością po wcześniejszej terapii^[1][2]. Ta sama charakterystyka przeciwwskazuje natalizumab przy potwierdzonym aktywnym procesie nowotworowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry^[1][2]. Imatynib jako lek przeciwnowotworowy może powodować mielosupresję, co sumuje się z działaniem natalizumabu ograniczającym napływ limfocytów do tkanek^[3]. ChPL imatynibu nie wymienia natalizumabu^[4][5]. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą limfocytów przed ewentualnym włączeniem natalizumabu po terapii imatynibem
• nowe lub narastające objawy neurologiczne, poznawcze i psychiczne sugerujące PML
• objawy zakażeń oportunistycznych

Bezpieczniejsze alternatywy

interferon beta-1aglatiramer

Skutek kliniczny

Główne ryzyko dotyczy padaczki, w której buspiron jest przeciwwskazany.^[1] Przy łączeniu buspironu z lekami serotoninergicznymi opisywano rzadkie drgawki.^[1] Dodatkowo możliwe jest nasilenie senności i zawrotów głowy oraz słabsze działanie przeciwlękowe buspironu wskutek indukcji jego metabolizmu.

Mechanizm

Buspironu nie stosuje się u chorych na padaczkę, a okskarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc pacjent leczony okskarbazepiną z reguły ma rozpoznanie, które wyklucza buspiron.^[1] Oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, a buspiron łączy się z innymi lekami o takim działaniu ostrożnie.^[1] Buspiron jest metabolizowany przez CYP3A4, a ryfampicyna, silny induktor tego enzymu, zmniejszała Cmax buspironu o 84% i osłabiała jego działanie.^[1] Okskarbazepina i MHD są słabymi induktorami CYP3A4 i CYP3A5, a nowy poziom indukcji ustala się po około 2–3 tygodniach.^[2] Można więc oczekiwać obniżenia stężenia buspironu, mniejszego niż przy ryfampicynie, ale wielkości tego efektu nie zbadano.

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• senność, zawroty głowy, zaburzenia równowagi
• skuteczność przeciwlękowa buspironu
• objawy działań niepożądanych buspironu po odstawieniu okskarbazepiny

Skutek kliniczny

Połączenie grozi wydłużeniem odstępu QT i groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu serca, w tym częstoskurczem typu torsade de pointes, migotaniem komór i nagłym zgonem sercowym. Ryzyko jest największe przy nilotynibie, który działa w obu mechanizmach jednocześnie, oraz u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, chorobą serca lub wrodzonym zespołem długiego QT.

Mechanizm

Cyzapryd jest metabolizowany prawie wyłącznie przez CYP3A4 i ma wąski indeks terapeutyczny. Przy zbyt wysokim stężeniu blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża odstęp QT. Imatynib i nilotynib są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, a dazatynib i bosutynib hamują ten enzym słabiej, więc mogą zwiększać stężenie cyzaprydu. Do tego nilotynib, dazatynib i bosutynib same wydłużają odstęp QT, co sumuje się z działaniem cyzaprydu. Ponatynib i asciminib słabo wpływają na CYP3A4 i odstęp QT, ale ponatynib wiąże się z kardiotoksycznością, w tym z zaburzeniami rytmu i niewydolnością serca. Dlatego także przy tych lekach połączenia z cyzaprydem się unika.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie, zwłaszcza przy nilotynibie i dazatynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca, czyli kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia
• przy metoklopramidzie objawy pozapiramidowe i czas trwania leczenia