Interakcje / Inhibitory kinazy ALK / Inhibitory kinazy ALK i inhibitory kinazy FGFR
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy ALK i inhibitora kinazy FGFR należy unikać tego połączenia, a gdy jest konieczne, trzeba ocenić wpływ inhibitora ALK na metabolizm inhibitora FGFR, dostosować dawkę zgodnie z ChPL i ściśle monitorować toksyczność oraz skuteczność leczenia.
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy inhibitorów kinazy ALK i lek z grupy inhibitorów kinazy FGFR, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że twój onkolog wie o obu lekach.
Interakcja klasy Inhibitory kinazy ALK + inhibitory kinazy FGFR
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Inhibitory kinazy ALK
- kryzotynib, brygatynib, cerytynib, lorlatynib, alektynib
- Inhibitory kinazy FGFR
- pemigatynib, erdafitynib, futibatynib
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- alektynib – Alektynib jest metabolizowany przez CYP3A4, ale klinicznie istotnie nie hamuje ani nie indukuje tego enzymu, dlatego nie powinien zmieniać stężenia inhibitorów kinazy FGFR.
- brygatynib – Brygatynib nie hamuje CYP3A4, a jego możliwe słabe działanie indukujące CYP3A4 ma niewielkie znaczenie kliniczne. Wystarczy obserwować skuteczność inhibitora kinazy FGFR bez rutynowej zmiany dawki.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, cerytynib, lorlatynib)+ Inhibitory kinazy FGFR (np. pemigatynib, erdafitynib, futibatynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy ALK i inhibitora kinazy FGFR należy unikać tego połączenia, a gdy jest konieczne, trzeba ocenić wpływ inhibitora ALK na metabolizm inhibitora FGFR, dostosować dawkę zgodnie z ChPL i ściśle monitorować toksyczność oraz skuteczność leczenia.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy inhibitorów kinazy ALK i lek z grupy inhibitorów kinazy FGFR, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że twój onkolog wie o obu lekach.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy inhibitorów kinazy ALK i lek z grupy inhibitorów kinazy FGFR, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że twój onkolog wie o obu lekach.
Niektóre leki na raka płuca, takie jak cerytynib, kryzotynib i lorlatynib, zmieniają ilość leków takich jak pemigatynib, erdafitynib czy futibatynib w organizmie. Cerytynib i kryzotynib mogą sprawić, że tych leków jest za dużo, co nasila ich działania niepożądane, na przykład zaburzenia widzenia, owrzodzenia w jamie ustnej czy biegunkę. Lorlatynib może sprawić, że jest ich za mało i gorzej działają na chorobę. Alektynib i brygatynib nie powodują takich zmian.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- pogorszenie widzenia, mroczki lub zniekształcony obraz
- bolesne owrzodzenia w jamie ustnej
- nasilona biegunka
- zaczerwienienie, ból lub łuszczenie skóry dłoni i stóp
- łamliwe, bolesne lub odchodzące paznokcie
- zażółcenie skóry lub oczu
- zawroty głowy, omdlenia lub bardzo wolne bicie serca
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy ALK i inhibitora kinazy FGFR należy unikać tego połączenia, a gdy jest konieczne, trzeba ocenić wpływ inhibitora ALK na metabolizm inhibitora FGFR, dostosować dawkę zgodnie z ChPL i ściśle monitorować toksyczność oraz skuteczność leczenia. Z cerytynibem należy unikać połączenia albo zmniejszyć dawkę pemigatynibu, erdafitynibu lub futibatynibu zgodnie z zaleceniami dla silnych inhibitorów CYP3A4. Z kryzotynibem stosuje się zalecenia dla umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, a przy pemigatynibie oznacza to zmniejszenie dawki. Z lorlatynibem należy unikać połączenia, bo indukcja CYP3A4 może zmniejszyć skuteczność inhibitora kinazy FGFR, a zwiększania dawki nie należy wprowadzać bez konsultacji onkologicznej. Alektynib i brygatynib to preferowane inhibitory kinazy ALK, gdy pacjent wymaga leczenia inhibitorem FGFR. Po odstawieniu inhibitora ALK dawkę inhibitora FGFR przywraca się dopiero po ustąpieniu hamowania lub indukcji enzymów.
Skutek kliniczny
Z cerytynibem lub kryzotynibem rośnie ryzyko toksyczności inhibitora kinazy FGFR. Może wystąpić nasilona hiperfosfatemia, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, biegunka, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zmiany paznokci oraz surowicze odwarstwienie siatkówki i inne powikłania oczne. Z lorlatynibem spada stężenie inhibitora kinazy FGFR, co grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej. Działania niepożądane obu grup mogą się nakładać, na przykład hepatotoksyczność oraz zaburzenia widzenia przy kryzotynibie. Połączenie w praktyce występuje rzadko, bo leki z obu grup stosuje się zwykle w różnych nowotworach.
Mechanizm
Inhibitory kinazy FGFR są eliminowane głównie przez CYP3A4 (erdafitynib także przez CYP2C9), a futibatynib jest również substratem glikoproteiny P. Część inhibitorów kinazy ALK silnie zmienia aktywność CYP3A4, ale działa w przeciwnych kierunkach. Cerytynib jest silnym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 i hamuje też CYP2C9. Kryzotynib jest umiarkowanym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. Oba leki zwiększają ekspozycję na pemigatynib, erdafitynib i futibatynib. Lorlatynib netto indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P, więc obniża stężenie inhibitorów kinazy FGFR. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A, bo alektynib i brygatynib nie wpływają istotnie na CYP3A4. W grupie B mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków, także dla futibatynibu, dla którego brakuje opisanych par.
Monitorować
- stężenie fosforanów w surowicy
- badanie okulistyczne, w tym ocena siatkówki
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
- EKG i częstość akcji serca przy kryzotynibie i cerytynibie
- stan błon śluzowych jamy ustnej, skóry dłoni i stóp oraz paznokci
- odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy lorlatynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie lub odstawienie inhibitora kinazy ALK w trakcie leczenia inhibitorem kinazy FGFRkolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK | inne zalecenie | Każda zmiana leczenia cerytynibem, kryzotynibem lub lorlatynibem wymaga ponownej oceny dawki inhibitora kinazy FGFR. Hamowanie zależne od czasu i indukcja enzymów ustępują stopniowo, dlatego po odstawieniu inhibitora ALK dawkę inhibitora FGFR przywraca się z opóźnieniem i pod kontrolą toksyczności. |
| Dawka inhibitora kinazy FGFR już zmniejszona zgodnie z zaleceniami dla inhibitorów CYP3A4dawka · inhibitory kinazy FGFR | ryzyko maleje | Gdy dawkę pemigatynibu, erdafitynibu lub futibatynibu skorygowano zgodnie z ChPL ze względu na cerytynib lub kryzotynib, ryzyko toksyczności jest mniejsze, ale nadal konieczne jest monitorowanie fosforanów, narządu wzroku i czynności wątroby. |
Alkohol przy tych lekach
Inhibitory kinazy ALK a alkohol: brak opisu w bazie.
Inhibitory kinazy FGFR a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 148
Połączenie przeciwwskazanePochodne difenylometanu (np. hydroksyzyna)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, cerytynib) klasaPochodnej difenylometanu nie należy podawać pacjentowi leczonemu inhibitorem kinazy ALK bez oceny EKG i tętna, a przy wydłużonym QT lub bradykardii połączenie jest przeciwwskazane.Nie przyjmuj hydroksyzyny razem z lekiem z grupy inhibitorów ALK bez zgody lekarza onkologa, a jeśli już ją dostałeś, zapytaj farmaceutę lub lekarza o lek bezpieczniejszy dla serca.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj hydroksyzyny razem z lekiem z grupy inhibitorów ALK bez zgody lekarza onkologa, a jeśli już ją dostałeś, zapytaj farmaceutę lub lekarza o lek bezpieczniejszy dla serca.
Hydroksyzyna, przyjmowana na świąd, niepokój lub sen, może zaburzać rytm serca. Leki na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, takie jak kryzotynib, cerytynib, alektynib, brygatynib czy lorlatynib, też mogą zwalniać lub zaburzać pracę serca. Razem zwiększają ryzyko groźnej arytmii, a kryzotynib i cerytynib dodatkowo podnoszą ilość hydroksyzyny w organizmie, co nasila senność.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- omdlenie lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- silne zawroty głowy
- bardzo wolne tętno
- duża senność i trudność z wybudzeniem
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Pochodnej difenylometanu nie należy podawać pacjentowi leczonemu inhibitorem kinazy ALK bez oceny EKG i tętna, a przy wydłużonym QT lub bradykardii połączenie jest przeciwwskazane. Hydroksyzyny nie łączy się z kryzotynibem ani cerytynibem, bo oba leki wydłużają QT, zwalniają rytm serca i podnoszą stężenie hydroksyzyny. Przy alektynibie, brygatynibie i lorlatynibie hydroksyzynę można rozważyć tylko krótko, w najmniejszej skutecznej dawce, po wykonaniu EKG i przy prawidłowym tętnie oraz stężeniu potasu i magnezu. U pacjenta z bradykardią, zaburzeniami elektrolitowymi, chorobą serca lub przyjmującego inne leki wydłużające QT hydroksyzyny nie stosuje się przy żadnym inhibitorze ALK. Na świąd, lęk lub bezsenność lepiej wybrać lek bez wpływu na QT.
Skutek kliniczny
Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Możliwa nasilona bradykardia. Przy kryzotynibie i cerytynibie dochodzi do tego silniejsza senność i działanie cholinolityczne hydroksyzyny z powodu wyższego stężenia.
Mechanizm
Hydroksyzyna blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża odstęp QT. Kryzotynib i cerytynib także wydłużają QT i zwalniają rytm serca, a bradykardia dodatkowo zwiększa ryzyko torsade de pointes. Działania na repolaryzację sumują się. Kryzotynib i cerytynib hamują też CYP3A4, który uczestniczy w przemianach hydroksyzyny, więc jej stężenie i działanie na serce mogą wzrosnąć. Pozostałe inhibitory ALK (alektynib, brygatynib, lorlatynib) nie wydłużają istotnie QT, ale zwalniają rytm serca lub upośledzają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, więc wspólnym elementem całej klasy jest addycyjne ryzyko zaburzeń rytmu.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem hydroksyzyny i po kilku dniach łącznego stosowania
- tętno spoczynkowe i ciśnienie tętnicze
- odstęp PR i objawy bloku przedsionkowo-komorowego przy lorlatynibie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- nadmierna senność i objawy cholinolityczne
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych hydroksyzyna silniej działa na serce i ośrodkowy układ nerwowy, a bradykardia i zaburzenia elektrolitowe są częstsze. Przy każdym inhibitorze ALK lepiej wybrać alternatywę. |
| Dawka maksymalnadawka · pochodne difenylometanu | ryzyko rośnie | Wpływ hydroksyzyny na QT zależy od dawki. Jeśli połączenie z alektynibem, brygatynibem lub lorlatynibem jest konieczne, stosuj najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie krótki czas. |
Połączenie przeciwwskazaneProkinetyki (np. cyzapryd)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, cerytynib) klasaJednoczesne stosowanie prokinetyku i inhibitora kinazy ALK jest przeciwwskazane z powodu ryzyka groźnych zaburzeń rytmu serca.Nie przyjmuj leku przyspieszającego pracę żołądka razem z lekiem na nowotwór z tej grupy bez wyraźnej zgody lekarza onkologa, a jeśli już stosujesz oba, nie odstawiaj żadnego na własną rękę, tylko jak najszybciej skontaktuj się z lekarzem.nieznanyteoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj leku przyspieszającego pracę żołądka razem z lekiem na nowotwór z tej grupy bez wyraźnej zgody lekarza onkologa, a jeśli już stosujesz oba, nie odstawiaj żadnego na własną rękę, tylko jak najszybciej skontaktuj się z lekarzem.
Niektóre leki na nowotwory płuca, takie jak kryzotynib i cerytynib, mogą razem z cyzaprydem groźnie zaburzyć rytm serca. Lek na nowotwór sprawia, że cyzapryd dłużej zostaje w organizmie, a oba leki osobno też wpływają na pracę serca. Inne leki wspomagające pracę żołądka, na przykład itopryd, nie stwarzają takiego zagrożenia. Metoklopramid również jest pod tym względem bezpieczniejszy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- bardzo wolne tętno
- zawroty głowy
- omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- nieznany
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Jednoczesne stosowanie prokinetyku i inhibitora kinazy ALK jest przeciwwskazane z powodu ryzyka groźnych zaburzeń rytmu serca. Dotyczy to cyzaprydu w połączeniu z kryzotynibem lub cerytynibem. U pacjenta leczonego tymi inhibitorami ALK cyzapryd należy odstawić. Jeśli potrzebny jest lek prokinetyczny, wybierz itopryd lub krótkotrwale metoklopramid w najmniejszej skutecznej dawce. Cyzapryd można włączyć dopiero po całkowitym wypłukaniu inhibitora ALK. Połączenie cyzaprydu z brygatynibem, alektynibem lub lorlatynibem również jest niekorzystne. Przy tych lekach należy go unikać, a gdy jest to konieczne, trzeba kontrolować EKG i tętno.
Skutek kliniczny
Połączenie grozi znacznym wydłużeniem odstępu QT oraz częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes. Może dojść do migotania komór i nagłego zgonu sercowego. Bradykardia wywołana inhibitorem ALK dodatkowo zwiększa to ryzyko.
Mechanizm
Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy cyzaprydu w połączeniu z kryzotynibem lub cerytynibem. Cyzapryd jest substratem CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Kryzotynib i cerytynib hamują CYP3A4, przy czym hamowanie przez cerytynib jest silne. Podnoszą one stężenie cyzaprydu we krwi, a stężenie to bezpośrednio wiąże się z blokowaniem kanałów potasowych hERG. Oba inhibitory ALK same wydłużają odstęp QT i zwalniają akcję serca. Efekty farmakokinetyczny i farmakodynamiczny sumują się.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
- częstość akcji serca (bradykardia)
- odstęp PR przy lorlatynibie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
Kiedy ocena się zmienia
| odstep ≥ 5 okresów półtrwania od odstawienia kryzotynibu lub cerytynibuinhibitory kinazy ALK | ryzyko maleje | Po całkowitym wypłukaniu kryzotynibu lub cerytynibu hamowanie CYP3A4 i wpływ na QT ustępują. Wtedy cyzapryd można włączyć, najlepiej po kontrolnym EKG. |
Niekorzystna interakcjaTriazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i inhibitora kinazy ALK należy w pierwszej kolejności wybrać lek przeciwgrzybiczy spoza grupy triazoli, a jeśli połączenia nie da się uniknąć, rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora ALK zgodnie z ChPL i ściśle monitorować EKG oraz działania niepożądane.Nie zaczynaj, nie przerywaj ani nie przedłużaj leczenia lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli, gdy przyjmujesz lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, bez uzgodnienia z onkologiem, i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie, że bierzesz lek onkologiczny.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Nie zaczynaj, nie przerywaj ani nie przedłużaj leczenia lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli, gdy przyjmujesz lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, bez uzgodnienia z onkologiem, i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie, że bierzesz lek onkologiczny.
Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych leków na raka płuca, takich jak kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib. Lek na raka może się wtedy gromadzić w organizmie i silniej działać na serce, wątrobę i jelita. Oba rodzaje leków mogą też niekorzystnie wpływać na rytm serca. Alektynib nie wchodzi w tę interakcję w istotnym stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy, uczucie zbliżającego się omdlenia lub omdlenie
- bardzo wolne tętno
- nasilona biegunka, nudności lub wymioty
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- nowy kaszel lub duszność
- zaburzenia widzenia
- bóle mięśni lub silne osłabienie
- splątanie, zmiany nastroju lub zaburzenia mowy
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i inhibitora kinazy ALK należy w pierwszej kolejności wybrać lek przeciwgrzybiczy spoza grupy triazoli, a jeśli połączenia nie da się uniknąć, rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora ALK zgodnie z ChPL i ściśle monitorować EKG oraz działania niepożądane. ChPL cerytynibu, brygatynibu, lorlatynibu i kryzotynibu zalecają unikanie silnych inhibitorów CYP3A, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu, a gdy jest to konieczne, zmniejszenie dawki inhibitora ALK[1]. Przy flukonazolu i izawukonazolu efekt jest słabszy, ale również wymaga monitorowania, zwłaszcza przy dużych dawkach flukonazolu. Po odstawieniu triazolu do dawki sprzed interakcji wraca się dopiero po wygaszeniu hamowania CYP3A4, które przy itrakonazolu i pozakonazolu utrzymuje się dłużej. Decyzję o modyfikacji dawki podejmuje onkolog prowadzący. Alektynib może być stosowany z triazolami bez zmiany dawki.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko działań niepożądanych zależnych od stężenia inhibitora ALK. Są to wydłużenie QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy, hepatotoksyczność, nasilone objawy żołądkowo-jelitowe i hiperglikemia (cerytynib), śródmiąższowe zapalenie płuc, wzrost CK i nadciśnienie (brygatynib), hiperlipidemia oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (lorlatynib), a także zaburzenia widzenia (kryzotynib, nasilane przez worykonazol). Interakcja może prowadzić do przerwania leczenia onkologicznego z powodu toksyczności.
Mechanizm
Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanymi, przy czym działanie flukonazolu silnie zależy od dawki. Itrakonazol i pozakonazol hamują także glikoproteinę P. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib są w dużej mierze eliminowane przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi rośnie[1]. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Większość triazoli, z wyjątkiem izawukonazolu, wydłuża odstęp QT, podobnie jak kryzotynib i cerytynib. Kryzotynib, cerytynib i brygatynib zwalniają rytm serca, a lorlatynib wydłuża odstęp PR. Zarówno triazole, jak i inhibitory ALK mogą uszkadzać wątrobę. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli i wszystkich inhibitorów ALK z grupy z wyjątkiem alektynibu. Jej nasilenie jest największe przy silnych inhibitorach CYP3A4.
Monitorować
- EKG przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego (QTc, częstość rytmu, odstęp PR przy lorlatynibie)
- Stężenie potasu i magnezu w surowicy
- Aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
- Glikemia przy cerytynibie
- Lipidogram przy lorlatynibie
- CK i ciśnienie tętnicze przy brygatynibie
- Nowe lub nasilone objawy oddechowe (kaszel, duszność)
- Nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
- Zaburzenia widzenia i objawy neurologiczne lub psychiczne
- Stężenie triazolu we krwi przy worykonazolu, pozakonazolu i itrakonazolu, zwłaszcza przy lorlatynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Flukonazol w pojedynczej małej dawce (np. w grzybicy pochwy)dawka · triazole | ryzyko maleje | Jednorazowa mała dawka flukonazolu słabiej i krócej hamuje CYP3A4 niż leczenie wielodniowe lub duże dawki. Ryzyko jest mniejsze, ale nadal warto ocenić ryzyko wydłużenia QT i poinformować onkologa. |
| Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 utrzymuje się jeszcze po odstawieniu triazolu, dłużej przy itrakonazolu i pozakonazolu. Powrót do pełnej dawki inhibitora ALK należy odroczyć zgodnie z ChPL. |
| Triazol dołączany do stabilnego leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK | inne zalecenie | Stężenie inhibitora ALK rośnie stopniowo przez kilka dni po dołączeniu triazolu. EKG i parametry wątrobowe warto skontrolować w pierwszych dniach i tygodniach leczenia skojarzonego. |
| Podeszły wiek lub choroba serca, hipokaliemia, hipomagnezemia, leki wydłużające QT lub zwalniające rytmwiek · pacjent | ryzyko rośnie | Czynniki ryzyka arytmii zwiększają znaczenie składnika farmakodynamicznego (QT, bradykardia). Przy nich należy szczególnie unikać silnych triazoli lub zapewnić ścisłe monitorowanie EKG i elektrolitów. |
Źródła
- Tugnait M, Gupta N, Hanley MJ, Sonnichsen D, Kerstein D, Dorer DJ, et al. Effects of Strong CYP2C8 or CYP3A Inhibition and CYP3A Induction on the Pharmacokinetics of Brigatinib, an Oral Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitor, in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;9(2):214-223. doi: 10.1002/cpdd.723. PMID: 31287236.
Niekorzystna interakcjaAgoniści dopaminy (np. ropinirol, pramipeksol, rotygotyna)+ Inhibitory kinazy ALK (np. brygatynib, lorlatynib, alektynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu agonisty dopaminy i inhibitora kinazy ALK należy kontrolować tętno i ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek leku.Jeśli przyjmujesz lek na chorobę Parkinsona lub zespół niespokojnych nóg razem z lekiem z grupy inhibitorów ALK, wstawaj powoli i powiedz lekarzowi o zawrotach głowy, omdleniach lub bardzo wolnym tętnie.nieznanyteoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na chorobę Parkinsona lub zespół niespokojnych nóg razem z lekiem z grupy inhibitorów ALK, wstawaj powoli i powiedz lekarzowi o zawrotach głowy, omdleniach lub bardzo wolnym tętnie.
Leki na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, takie jak kryzotynib, alektynib czy lorlatynib, mogą zwalniać pracę serca. Leki na chorobę Parkinsona lub zespół niespokojnych nóg, takie jak ropinirol, pramipeksol czy apomorfina, mogą obniżać ciśnienie, zwłaszcza przy wstawaniu. Przyjmowane razem mogą częściej powodować zawroty głowy, omdlenia i upadki. Apomorfina z kryzotynibem lub cerytynibem może dodatkowo zaburzać rytm serca, dlatego lekarz może zlecić badanie EKG.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- zawroty głowy lub ciemność przed oczami przy wstawaniu
- omdlenie lub upadek
- bardzo wolne albo nierówne bicie serca
- kołatanie serca
- nadmierna senność
- widzenie lub słyszenie rzeczy, których nie ma, albo splątanie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- nieznany
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu agonisty dopaminy i inhibitora kinazy ALK należy kontrolować tętno i ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek leku. Agonistę dopaminy u pacjenta leczonego inhibitorem ALK włącza się od najmniejszej dawki i zwiększa ją powoli. Przy objawowej bradykardii lub nawracających omdleniach trzeba ocenić potrzebę zmniejszenia dawki agonisty dopaminy, a dawkowanie inhibitora ALK modyfikuje onkolog. Łączenia apomorfiny z kryzotynibem lub cerytynibem należy unikać. Jeśli jest konieczne, wymaga EKG przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, wyrównania stężeń potasu i magnezu oraz unikania innych leków wydłużających QT. U pacjentów leczonych lorlatynibem trzeba zwracać uwagę na omamy, splątanie i zmiany zachowania, bo mogą wynikać z obu leków.
Skutek kliniczny
Większe ryzyko objawowej bradykardii, niedociśnienia ortostatycznego, zawrotów głowy, omdleń i upadków. Przy apomorfinie łączonej z kryzotynibem lub cerytynibem dodatkowo ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu. Przy lorlatynibie możliwe nasilenie omamów, splątania i senności.
Mechanizm
Wszystkie inhibitory kinazy ALK zwalniają rytm serca. Kryzotynib, cerytynib, alektynib i brygatynib powodują bradykardię zatokową, a lorlatynib wydłuża odstęp PR i może wywołać blok przedsionkowo-komorowy. Wszyscy agoniści dopaminy obniżają ciśnienie tętnicze, zwłaszcza ortostatycznie, i mogą wywołać omdlenie, najczęściej na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki. Efekty te sumują się, bo bradykardia ogranicza odruchowe przyspieszenie serca, które chroni przed spadkiem ciśnienia po pionizacji. W parach apomorfiny z kryzotynibem lub cerytynibem dochodzi addycyjne wydłużenie odstępu QT. Dodatkowo lorlatynib wywołuje działania ośrodkowe, takie jak zaburzenia nastroju, funkcji poznawczych i omamy, które mogą się nakładać na senność i omamy wywoływane przez agonistów dopaminy. Nie są znane istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne między lekami obu grup.
Monitorować
- tętno i ciśnienie tętnicze, w tym pomiar ortostatyczny
- EKG z oceną QTc przy apomorfinie łączonej z kryzotynibem lub cerytynibem
- EKG z oceną odstępu PR przy lorlatynibie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy przy ryzyku wydłużenia QT
- zawroty głowy, omdlenia i upadki
- senność, omamy i splątanie, szczególnie przy lorlatynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Agonista dopaminy włączany u pacjenta już leczonego inhibitorem ALKkolejność włączenia · agoniści dopaminy | ryzyko rośnie | Ryzyko niedociśnienia i omdleń jest największe w okresie włączania i zwiększania dawki agonisty dopaminy, zwłaszcza gdy pacjent ma już bradykardię wywołaną inhibitorem ALK. Należy zacząć od najmniejszej dawki i zwiększać ją powoli z kontrolą tętna i ciśnienia. |
| Duże dawki apomorfiny lub ciągły wlew podskórnydawka · agoniści dopaminy | ryzyko rośnie | Wydłużenie QT przez apomorfinę zależy od dawki. Przy dużych dawkach lub wlewie ciągłym w połączeniu z kryzotynibem lub cerytynibem potrzebna jest kontrola EKG i wyrównanie elektrolitów. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych niedociśnienie ortostatyczne i bradykardia częściej prowadzą do upadków i złamań. Wskazana jest częstsza kontrola ciśnienia w pozycji stojącej i ocena ryzyka upadków. |
Niekorzystna interakcjaAgoniści receptora imidazolinowego (np. moksonidyna, guanfacyna, rylmenidyna)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu agonisty receptora imidazolinowego i inhibitora kinazy ALK należy rozważyć zamianę leku hipotensyjnego na lek niezwalniający rytmu serca, a jeśli połączenie jest konieczne, regularnie kontrolować tętno, ciśnienie tętnicze i EKG.Jeśli przyjmujesz lek na ciśnienie z tej grupy razem z lekiem na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, mierz regularnie tętno i ciśnienie, zapisuj wyniki i pokaż je lekarzowi, a leku na ciśnienie nie odstawiaj nagle na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na ciśnienie z tej grupy razem z lekiem na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, mierz regularnie tętno i ciśnienie, zapisuj wyniki i pokaż je lekarzowi, a leku na ciśnienie nie odstawiaj nagle na własną rękę.
Leki na ciśnienie działające na ośrodek w mózgu, takie jak moksonidyna, rylmenidyna, klonidyna czy guanfacyna, zwalniają bicie serca i obniżają ciśnienie. Leki stosowane w raku płuca, takie jak kryzotynib, alektynib, brygatynib, cerytynib czy lorlatynib, też często zwalniają serce. Razem mogą zbyt mocno zwolnić tętno i obniżyć ciśnienie, co grozi zawrotami głowy i omdleniem. Guanfacyna może też działać silniej przy kryzotynibie lub cerytynibie i słabiej przy lorlatynibie.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo wolne tętno
- zawroty głowy, zwłaszcza przy wstawaniu
- omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
- nietypowe zmęczenie i osłabienie
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- nadmierna senność
- silny ból głowy i wysokie ciśnienie po pominięciu dawki leku na ciśnienie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu agonisty receptora imidazolinowego i inhibitora kinazy ALK należy rozważyć zamianę leku hipotensyjnego na lek niezwalniający rytmu serca, a jeśli połączenie jest konieczne, regularnie kontrolować tętno, ciśnienie tętnicze i EKG. Kontrolę wykonuje się przed włączeniem inhibitora ALK i regularnie w trakcie leczenia, bo bradykardia może narastać przez kilka tygodni. Przy objawowej bradykardii zmniejsza się dawkę lub odstawia agonistę receptora imidazolinowego, zawsze stopniowo, aby uniknąć nadciśnienia z odbicia, szczególnie po klonidynie. Należy unikać dokładania innych leków zwalniających rytm serca, takich jak beta-adrenolityki, werapamil, diltiazem czy digoksyna. U chorych na guanfacynie, którym włącza się kryzotynib lub cerytynib, rozważa się zmniejszenie dawki guanfacyny, a przy lorlatynibie trzeba liczyć się z osłabieniem jej działania i ewentualną potrzebą korekty dawki po ocenie klinicznej.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko objawowej bradykardii, niedociśnienia, zawrotów głowy, omdleń i zaburzeń przewodzenia w sercu. Bradykardia sprzyja też groźnym arytmiom u chorych przyjmujących kryzotynib lub cerytynib, które mogą wydłużać odstęp QT. Przy guanfacynie z kryzotynibem lub cerytynibem nasila się również senność i spadek ciśnienia, a przy guanfacynie z lorlatynibem można spodziewać się słabszej kontroli ciśnienia lub objawów ADHD. Gwałtowne odstawienie klonidyny lub innego leku z tej grupy w odpowiedzi na bradykardię może wywołać nagły wzrost ciśnienia z odbicia.
Mechanizm
Wszystkie leki z obu grup zwalniają czynność serca, a interakcja jest wspólna dla całej klasy. Agoniści receptora imidazolinowego i receptora alfa-2 zmniejszają napięcie układu współczulnego, przez co zwalniają rytm serca i obniżają ciśnienie tętnicze. Inhibitory kinazy ALK często same wywołują bradykardię zatokową, a lorlatynib dodatkowo wydłuża przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Te działania się sumują. W przypadku guanfacyny dochodzi składowa farmakokinetyczna, bo guanfacyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4. Kryzotynib i cerytynib hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie guanfacyny. Lorlatynib indukuje CYP3A4 i może zmniejszać jej stężenie oraz skuteczność. Moksonidyna, rylmenidyna i klonidyna nie zależą istotnie od CYP3A4, więc u nich dominuje wyłącznie sumowanie działania na serce i ciśnienie.
Monitorować
- tętno spoczynkowe
- ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
- EKG z oceną odstępów PR i QT
- elektrolity – potas i magnez
- objawy omdlenia, zawrotów głowy i nadmiernej senności
- skuteczność guanfacyny przy jednoczesnym stosowaniu lorlatynibu
Kiedy ocena się zmienia
| Inhibitor ALK dołączany do stosowanego wcześniej agonisty receptora imidazolinowegokolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK | inne zalecenie | Gdy inhibitor ALK włącza się choremu stale przyjmującemu agonistę receptora imidazolinowego, należy wykonać EKG i pomiar tętna przed rozpoczęciem leczenia oraz kontrolować je przez pierwsze tygodnie. Jeśli lek hipotensyjny trzeba wycofać, robi się to stopniowo. |
| Dawki z górnego zakresu terapeutycznegodawka · agoniści receptora imidazolinowego | ryzyko rośnie | Większe dawki agonisty receptora imidazolinowego silniej zwalniają rytm serca i obniżają ciśnienie, co zwiększa ryzyko objawowej bradykardii przy leczeniu inhibitorem ALK. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują zaburzenia przewodzenia, niedociśnienie ortostatyczne i upadki, dlatego skutki sumowania bradykardii są u nich groźniejsze. |
Niekorzystna interakcjaAlfa- i beta-blokery (np. karwedylol)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu karwedylolu i inhibitora kinazy ALK kontroluj tętno, ciśnienie tętnicze i EKG przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w jego trakcie, a samo połączenie ogranicz do pacjentów, którzy rzeczywiście wymagają beta-blokera.Jeśli przyjmujesz karwedylol razem z lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów ALK, mierz codziennie tętno i ciśnienie, nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków i od razu powiedz lekarzowi, gdy masz zawroty głowy, mdlejesz albo tętno jest wyraźnie wolniejsze niż zwykle.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz karwedylol razem z lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów ALK, mierz codziennie tętno i ciśnienie, nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków i od razu powiedz lekarzowi, gdy masz zawroty głowy, mdlejesz albo tętno jest wyraźnie wolniejsze niż zwykle.
Karwedylol, lek na nadciśnienie i serce, oraz leki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów ALK, takie jak alektynib, brygatynib, cerytynib, kryzotynib czy lorlatynib, spowalniają bicie serca. Przyjmowane razem mogą zbyt mocno zwolnić serce i obniżyć ciśnienie. Możesz wtedy odczuwać zawroty głowy, osłabienie, a nawet zemdleć. Połączenie jest stosowane, ale wymaga regularnych kontroli tętna, ciśnienia i EKG.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- zawroty głowy, zwłaszcza przy wstawaniu
- omdlenie lub uczucie bliskiego omdlenia
- tętno wyraźnie wolniejsze niż zwykle
- nietypowe zmęczenie lub osłabienie
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu karwedylolu i inhibitora kinazy ALK kontroluj tętno, ciśnienie tętnicze i EKG przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w jego trakcie, a samo połączenie ogranicz do pacjentów, którzy rzeczywiście wymagają beta-blokera. U chorych leczonych karwedylolem z powodu nadciśnienia bez niewydolności serca, choroby wieńcowej lub zaburzeń rytmu rozważ zamianę na lek przeciwnadciśnieniowy, który nie zwalnia rytmu serca. U chorych z niewydolnością serca lub po zawale nie odstawiaj karwedylolu nagle – przy bradykardii zmniejsz dawkę stopniowo i uzgodnij to z kardiologiem. Przy objawowej bradykardii lub tętnie spoczynkowym wyraźnie poniżej normy wstrzymaj inhibitor ALK zgodnie z zasadami modyfikacji dawki dla danego leku i oceń wszystkie stosowane leki zwalniające rytm serca. Przy cerytynibie i kryzotynibie kontroluj także odstęp QT i stężenia potasu oraz magnezu, a przy lorlatynibie – odstęp PR. Unikaj dokładania kolejnych leków zwalniających rytm serca, takich jak werapamil, diltiazem, digoksyna czy iwabradyna.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i niedociśnienia, w tym ortostatycznego. Może to prowadzić do zawrotów głowy, omdleń i upadków. Przy cerytynibie i kryzotynibie bradykardia z wydłużonym odstępem QT sprzyja komorowym zaburzeniom rytmu typu torsade de pointes. Zwolnienie rytmu narasta stopniowo przez pierwsze tygodnie leczenia inhibitorem ALK.
Mechanizm
Karwedylol blokuje receptory beta-adrenergiczne w sercu, więc zwalnia rytm zatokowy i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Jego działanie alfa-adrenolityczne dodatkowo obniża ciśnienie tętnicze. Wszystkie inhibitory kinazy ALK same zwalniają czynność serca. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i alektynib wywołują bradykardię zatokową, a lorlatynib wydłuża odstęp PR i może powodować blok przedsionkowo-komorowy. Działania te sumują się, dlatego interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Przy cerytynibie i kryzotynibie dochodzi wydłużenie odstępu QT, które przy bradykardii łatwiej przechodzi w groźne komorowe zaburzenia rytmu. Cerytynib hamuje też enzymy wątrobowe uczestniczące w metabolizmie karwedylolu, więc może dodatkowo zwiększać jego stężenie. Z tego powodu połączenie karwedylolu z cerytynibem niesie największe ryzyko w klasie, choć kierunek postępowania jest ten sam.
Monitorować
- tętno spoczynkowe na początku leczenia i na każdej wizycie
- ciśnienie tętnicze, również w pozycji stojącej
- EKG przed włączeniem inhibitora ALK i okresowo w trakcie leczenia – odstęp PR, QTc i rytm
- stężenie potasu i magnezu w surowicy przy cerytynibie i kryzotynibie
- objawy bradykardii i niedociśnienia – zawroty głowy, omdlenia, zmęczenie, duszność
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie inhibitora ALK u pacjenta już leczonego karwedylolemkolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK | inne zalecenie | Gdy inhibitor ALK dołącza się do stałego leczenia karwedylolem, wykonaj EKG i zmierz tętno przed pierwszą dawką, a potem kontroluj je częściej przez pierwsze tygodnie, bo bradykardia narasta stopniowo. Przy spadku tętna najpierw oceń, czy dawkę karwedylolu można bezpiecznie zmniejszyć, zamiast go nagle odstawiać. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych bradykardia i niedociśnienie ortostatyczne częściej prowadzą do upadków i omdleń, a współistniejące choroby przewodzenia są częstsze. Kontroluj ciśnienie w pozycji stojącej i rozważ niższą dawkę karwedylolu. |
Niekorzystna interakcjaAlfa-adrenolityki urologiczne (np. tamsulosyna, sylodosyna, alfuzosyna)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, cerytynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu alfa-adrenolityku urologicznego i inhibitora kinazy ALK kontroluj ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej oraz tętno, zwłaszcza w pierwszych tygodniach skojarzenia i po każdej zmianie dawki.Jeśli bierzesz lek na prostatę razem z lekiem na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, wstawaj powoli z łóżka i z krzesła i powiedz lekarzowi o każdym zawrocie głowy, zasłabnięciu lub nawrocie kłopotów z oddawaniem moczu.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli bierzesz lek na prostatę razem z lekiem na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, wstawaj powoli z łóżka i z krzesła i powiedz lekarzowi o każdym zawrocie głowy, zasłabnięciu lub nawrocie kłopotów z oddawaniem moczu.
Niektóre leki na raka płuca, takie jak cerytynib i kryzotynib, spowalniają rozkładanie leków na prostatę, takich jak tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna. Lek na prostatę działa wtedy silniej i może za bardzo obniżyć ciśnienie krwi. Leki na raka płuca z tej grupy mogą też zwalniać bicie serca, przez co łatwiej o zawroty głowy i omdlenia. Lorlatynib działa odwrotnie i może osłabić lek na prostatę.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- zawroty głowy lub ciemno przed oczami po wstaniu
- omdlenie lub upadek
- bardzo wolne lub nierówne bicie serca
- kołatanie serca
- silne osłabienie
- nawrót kłopotów z oddawaniem moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu alfa-adrenolityku urologicznego i inhibitora kinazy ALK kontroluj ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej oraz tętno, zwłaszcza w pierwszych tygodniach skojarzenia i po każdej zmianie dawki. Sylodosyny i alfuzosyny nie łączy się z cerytynibem. Jeśli leczenie przeciwnowotworowe jest konieczne, odstaw alfa-adrenolityk albo zamień go na lek niezależny od CYP3A4. Tamsulosynę z cerytynibem stosuj tylko wtedy, gdy zamiana nie jest możliwa, w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą ciśnienia. Szczególnie ostrożnie postępuj u osób, które słabo metabolizują leki przez CYP2D6. Przy kryzotynibie preferuj zamianę alfuzosyny na inny lek ze względu na sumowanie się wpływu na QT. Tamsulosynę i sylodosynę stosuj z kryzotynibem ostrożnie, z kontrolą ciśnienia i tętna. Przy lorlatynibie oceń, czy alfa-adrenolityk nadal łagodzi dolegliwości. Po odstawieniu lorlatynibu spodziewaj się silniejszego działania alfa-adrenolityku. Terazosynę zwiększaj stopniowo i pierwszą dawkę podawaj wieczorem.
Skutek kliniczny
Najważniejszy skutek to nasilona hipotonia ortostatyczna z zawrotami głowy, omdleniami i ryzykiem upadków, zwłaszcza u osób starszych. Przy jednoczesnej bradykardii wywołanej inhibitorem ALK te objawy mogą być cięższe. Mogą też nasilić się działania niepożądane alfa-adrenolityku, takie jak zaburzenia wytrysku po sylodosynie, uczucie zatkanego nosa i osłabienie. Alfuzosyna razem z kryzotynibem lub cerytynibem dodatkowo zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT. Lorlatynib może natomiast osłabić działanie alfa-adrenolityku, co objawia się nawrotem dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych.
Mechanizm
Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Cerytynib silnie hamuje CYP3A4, a kryzotynib hamuje go umiarkowanie. Oba działają w sposób zależny od czasu, więc zwiększają stężenie tych alfa-adrenolityków i nasilają ich działanie rozszerzające naczynia. Niezależnie od farmakokinetyki inhibitory kinazy ALK zwalniają rytm serca, a kryzotynib i cerytynib wydłużają też odstęp QT. Sumuje się to z hipotonią ortostatyczną po alfa-adrenolitykach i z wpływem alfuzosyny na QT. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Najsilniej dotyczy cerytynibu i kryzotynibu z tamsulosyną, sylodosyną i alfuzosyną. Lorlatynib działa odwrotnie, bo indukuje CYP3A4.
Monitorować
- ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
- tętno (bradykardia)
- EKG z oceną odstępu QT przy alfuzosynie z kryzotynibem lub cerytynibem
- zawroty głowy, omdlenia i upadki
- elektrolity (potas, magnez) przy ryzyku wydłużenia QT
- nasilenie dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych przy lorlatynibie
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych hipotonia ortostatyczna i bradykardia częściej prowadzą do upadków i złamań. Rozważ zamianę alfa-adrenolityku na lek niezależny od CYP3A4 i częściej kontroluj ciśnienie w pozycji stojącej. |
| Włączenie cerytynibu lub kryzotynibu u osoby już przyjmującej alfa-adrenolitykkolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 narasta przez kilka dni od włączenia inhibitora ALK. Przed rozpoczęciem leczenia przeanalizuj, czy alfa-adrenolityk jest nadal potrzebny, i w razie potrzeby zamień go na inny lek. Najwięcej objawów hipotonii pojawia się w pierwszych tygodniach skojarzenia. |
| Odstawienie lorlatynibu u osoby przyjmującej alfa-adrenolitykkolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK | inne zalecenie | Po odstawieniu lorlatynibu indukcja CYP3A4 wygasa stopniowo, a stężenie tamsulosyny, sylodosyny lub alfuzosyny rośnie. Jeśli dawkę alfa-adrenolityku zwiększano, wróć do dawki standardowej i kontroluj ciśnienie. |
Niekorzystna interakcjaAlkaloidy barwinka (np. winorelbina, winkrystyna, winflunina)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, cerytynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu alkaloidu barwinka i inhibitora ALK połączenie wymaga decyzji onkologa, ścisłego monitorowania neurotoksyczności i morfologii krwi oraz oceny, czy inhibitor ALK nie zmienia stężenia alkaloidu.Jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów ALK i masz dostać winkrystynę, winorelbinę lub winfluninę, powiedz o tym onkologowi i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów ALK i masz dostać winkrystynę, winorelbinę lub winfluninę, powiedz o tym onkologowi i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.
Leki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów ALK, takie jak cerytynib czy kryzotynib, mogą zwiększać ilość winkrystyny, winorelbiny lub winfluniny w organizmie i nasilać ich działania niepożądane. Mogą wtedy pojawić się silniejsze drętwienie i mrowienie rąk i stóp, uporczywe zaparcia oraz spadek odporności z ryzykiem zakażeń. Inne leki z tej grupy, na przykład lorlatynib, mogą z kolei osłabiać działanie chemioterapii. Lekarz decyduje, czy i jak łączyć te leki.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- drętwienie, mrowienie lub pieczenie rąk i stóp
- osłabienie mięśni, potykanie się, trudność z zapinaniem guzików
- zaparcie trwające kilka dni, wzdęcie lub ból brzucha
- gorączka, dreszcze, ból gardła
- zawroty głowy, omdlenia lub bardzo wolne bicie serca
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu alkaloidu barwinka i inhibitora ALK połączenie wymaga decyzji onkologa, ścisłego monitorowania neurotoksyczności i morfologii krwi oraz oceny, czy inhibitor ALK nie zmienia stężenia alkaloidu. Z cerytynibem i kryzotynibem najlepiej unikać łączenia, a jeśli jest konieczne, rozważyć zmniejszenie dawki winkrystyny, winorelbiny lub winfluniny i częstszą kontrolę morfologii. Hamowanie CYP3A4 przez cerytynib utrzymuje się kilka dni po jego odstawieniu, co trzeba uwzględnić przy planowaniu chemioterapii. Przy lorlatynibie i brygatynibie należy liczyć się z osłabieniem działania alkaloidu i obserwować odpowiedź na leczenie. Przy winfluninie z cerytynibem lub kryzotynibem trzeba kontrolować EKG, tętno i elektrolity.
Skutek kliniczny
Przy inhibitorach ALK hamujących CYP3A4 rośnie ryzyko ciężkiej toksyczności alkaloidu barwinka, czyli neuropatii obwodowej i autonomicznej z zaparciem i niedrożnością porażenną jelit, mielosupresji z neutropenią i zakażeniami oraz zapalenia błon śluzowych. Najbardziej narażona na neurotoksyczność jest winkrystyna, a na mielosupresję winorelbina i winflunina. Przy lorlatynibie i brygatynibie możliwe jest osłabienie skuteczności chemioterapii przy zachowanym ryzyku sumowania się neuropatii.
Mechanizm
Alkaloidy barwinka (winorelbina, winkrystyna, winflunina) są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i usuwane z komórek przez glikoproteinę P, a ich toksyczność silnie zależy od ekspozycji. Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 zależnym od czasu, a kryzotynib umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje także glikoproteinę P, co może podwyższać stężenie alkaloidu barwinka. Do tego dochodzi addycja działań niepożądanych, bo kryzotynib i lorlatynib same wywołują neuropatię obwodową, a cerytynib i kryzotynib mogą zwalniać rytm serca i wydłużać odstęp QT, podobnie jak winflunina. Lorlatynib i brygatynib pobudzają CYP3A4, więc mogą działać w przeciwnym kierunku i obniżać stężenie alkaloidu.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem przed każdym podaniem alkaloidu barwinka
- objawy neuropatii obwodowej – drętwienie, mrowienie, osłabienie siły mięśniowej
- wypróżnienia i objawy niedrożności jelit
- EKG z oceną odstępu QT i tętna przy winfluninie z cerytynibem lub kryzotynibem
- stężenie potasu i magnezu
- odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy lorlatynibie i brygatynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Doustnadroga podania · alkaloidy barwinka | ryzyko rośnie | Winorelbina doustna podlega dodatkowo metabolizmowi pierwszego przejścia przez CYP3A4 w jelicie i wątrobie, więc hamowanie tego enzymu przez cerytynib lub kryzotynib może silniej zwiększać jej ekspozycję niż przy podaniu dożylnym. |
| Kilka dni po odstawieniu cerytynibuodstep · inhibitory kinazy ALK | inne zalecenie | Cerytynib hamuje CYP3A4 nieodwracalnie i zależnie od czasu, więc ryzyko zwiększonej ekspozycji na alkaloid barwinka utrzymuje się przez kilka dni po jego odstawieniu i należy to uwzględnić przy planowaniu pierwszego cyklu chemioterapii. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje wyjściowa neuropatia i gorsza rezerwa szpiku, co zwiększa ryzyko klinicznie istotnej neurotoksyczności i mielosupresji przy tym połączeniu. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.