Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia cyklosporyny poniżej zakresu terapeutycznego. U biorcy przeszczepu grozi to ostrym odrzuceniem narządu, a w chorobach autoimmunologicznych zaostrzeniem choroby. Po odstawieniu lorlatynibu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie cyklosporyny rośnie, co przy niezmienionej dawce grozi nefrotoksycznością i nadciśnieniem. Możliwe jest też nasilenie hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii.

Mechanizm

Lorlatynib przyspiesza eliminację cyklosporyny, bo jest umiarkowanym induktorem CYP3A i P-gp. Po 15 dniach stosowania lorlatynibu w dawce 150 mg na dobę AUC midazolamu zmniejszyło się o 61%, a Cmax o 50%^[1]. Lorlatynib zmniejszał też AUC feksofenadyny, wrażliwego substratu P-gp, o 67%^[1]. Cyklosporyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i transportowana przez P-gp, a induktory tych białek zmniejszają jej stężenie^[2]. W drugą stronę cyklosporyna hamuje CYP3A4 i P-gp^[2], więc może umiarkowanie zwiększać ekspozycję na lorlatynib, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększał AUC lorlatynibu o 42%^[1], dlatego po słabszym inhibitorze należy oczekiwać mniejszego efektu. Oba leki mogą dodatkowo podnosić stężenie lipidów i ciśnienie tętnicze.

Monitorować

• minimalne stężenie cyklosporyny we krwi pełnej – często po włączeniu i po odstawieniu lorlatynibu
• kreatynina w surowicy i eGFR
• objawy odrzucenia przeszczepu albo zaostrzenia choroby podstawowej
• cholesterol całkowity, LDL i triglicerydy
• ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynib

Skutek kliniczny

Przyspieszony metabolizm estrogenów może osłabić ich działanie i zmienić profil krwawień^[2]. W hormonalnej terapii zastępczej może to oznaczać nawrót objawów menopauzy. Antykoncepcja hormonalna zawierająca estradiol może stać się zawodna, dlatego lorlatynibu nie łączy się z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi^[1].

Mechanizm

Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A, ponieważ zmniejsza AUC midazolamu o 61%^[1]. Jest też słabym induktorem enzymów UGT^[1]. Induktory enzymów cytochromu P450 przyspieszają metabolizm estrogenów^[2]. Spodziewany skutek to mniejsze stężenie estradiolu w osoczu. Bezpośredniego badania lorlatynibu z estradiolem nie przeprowadzono.

Monitorować

• objawy niedoboru estrogenów (uderzenia gorąca, poty nocne)
• profil krwawień z dróg rodnych
• skuteczność antykoncepcji – stosowanie metody niehormonalnej
• lipidogram przy doustnym estradiolu

Skutek kliniczny

Możliwe subterapeutyczne stężenie aktywnego metabolitu fezoterodyny i słabsza kontrola objawów pęcherza nadreaktywnego^[1]. Po odstawieniu lorlatynibu indukcja ustępuje stopniowo, a ekspozycja na fezoterodynę rośnie, co może nasilić działania antycholinergiczne. Skuteczność i bezpieczeństwo lorlatynibu nie powinny się zmienić.

Mechanizm

Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A i zmniejsza AUC wrażliwego substratu CYP3A, midazolamu, o 61%^[2]. Aktywny metabolit fezoterodyny jest eliminowany z udziałem CYP3A4, a silna indukcja tego enzymu ryfampicyną zmniejsza jego AUC o około 75%^[1]. Można więc oczekiwać spadku ekspozycji na aktywny metabolit fezoterodyny, prawdopodobnie mniejszego niż przy ryfampicynie. Fezoterodyna nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP w stężeniach klinicznych, więc nie zmienia stężenia lorlatynibu^[1].

Monitorować

• skuteczność fezoterodyny – częstość parć, mikcji i epizodów nietrzymania moczu
• objawy antycholinergiczne po odstawieniu lorlatynibu – suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, senność

Bezpieczniejsze alternatywy

trospium

Skutek kliniczny

Lorlatynib może obniżyć stężenie lewonorgestrelu i osłabić jego skuteczność antykoncepcyjną, co grozi nieplanowaną ciążą. Hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy unikać w trakcie leczenia lorlatynibem, ponieważ może on zmniejszać ich stężenie^[2]. Ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego jest szczególnie niepożądana.

Mechanizm

Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A – w dawce 150 mg na dobę przez 15 dni zmniejszał AUC midazolamu o 61% i Cmax o 50%^[2]. Lewonorgestrel jest metabolizowany przez CYP3A4, a leki indukujące ten enzym przyśpieszają jego metabolizm i obniżają jego stężenie w osoczu^[1]. Dla porównania efawirenz zmniejszał AUC lewonorgestrelu o około 50%^[1].

Monitorować

• test ciążowy przy opóźnieniu miesiączki lub nietypowym krwawieniu po antykoncepcji awaryjnej
• ustalenie stałej niehormonalnej metody antykoncepcji z lekarzem prowadzącym

Bezpieczniejsze alternatywy

wkładka wewnątrzmaciczna z miedzią

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia darolutamidu może osłabić blokadę receptora androgenowego i przyspieszyć progresję raka gruczołu krokowego. Skutek narasta stopniowo wraz z indukcją enzymów i nie daje ostrych objawów. Po odstawieniu lorlatynibu ekspozycja na darolutamid stopniowo wraca do wartości wyjściowych.

Mechanizm

Lorlatynib może zmniejszać ekspozycję na darolutamid, dlatego połączenia lepiej unikać, a jeśli jest konieczne, trzeba ściślej kontrolować skuteczność leczenia raka gruczołu krokowego. Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A, ponieważ zmniejszał AUC midazolamu o 61%^[2]. Jest też umiarkowanym induktorem P-gp, ponieważ zmniejszał AUC feksofenadyny o 67%^[2]. Darolutamid jest substratem CYP3A4 i P-gp, a silny induktor obu tych dróg (ryfampicyna) zmniejszał jego AUC o 72% i Cmax o 52%^[1]. Lorlatynib jako umiarkowany induktor CYP3A4 i P-gp spełnia kryteria grupy leków, których stosowania z darolutamidem nie zaleca się. Spadek ekspozycji powinien być mniejszy niż przy ryfampicynie, ale jego wielkości nie zbadano. Darolutamid jest łagodnym induktorem CYP3A4 i zmniejszał AUC midazolamu o 29%^[1]. Nie jest silnym induktorem, więc nie dotyczy go przeciwwskazanie z ChPL lorlatynibu^[2]. Ewentualny niewielki spadek stężenia lorlatynibu ma prawdopodobnie małe znaczenie kliniczne.

Monitorować

• PSA w krótszych odstępach po włączeniu lorlatynibu
• objawy progresji raka gruczołu krokowego i badania obrazowe według zaleceń onkologa
• działania niepożądane darolutamidu po odstawieniu lorlatynibu
• lipidogram i dobór statyny

Skutek kliniczny

Spadek stężenia medroksyprogesteronu może osłabić jego działanie antykoncepcyjne i zwiększyć ryzyko nieplanowanej ciąży w trakcie leczenia przeciwnowotworowego. Przy innych wskazaniach, np. zaburzeniach miesiączkowania czy osłonie endometrium, możliwe są krwawienia śródcykliczne i słabszy efekt terapeutyczny.

Mechanizm

Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A – po 15 dniach stosowania w dawce 150 mg na dobę zmniejszał AUC midazolamu o 61% i Cmax o 50%.^[1] Medroksyprogesteronu octan jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 na drodze hydroksylacji, a kliniczny wpływ induktorów tego enzymu na jego stężenie nie został zbadany.^[2] Należy więc oczekiwać przyspieszonego metabolizmu i obniżenia stężenia medroksyprogesteronu w osoczu.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• skuteczność antykoncepcji – test ciążowy przy podejrzeniu ciąży
• nawrót objawów leczonych medroksyprogesteronem

Bezpieczniejsze alternatywy

wkładka wewnątrzmaciczna z miedziąprezerwatywa

Skutek kliniczny

Spadek stężenia metadonu może wywołać opioidowy zespół odstawienia albo utratę działania przeciwbólowego.^[2] Po odstawieniu lorlatynibu indukcja stopniowo ustępuje i stężenie metadonu rośnie, co przy wcześniej zwiększonej dawce grozi nadmierną sedacją i depresją oddechową.^[2]

Mechanizm

Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4/5 i glikoproteiny P oraz słabym induktorem CYP2B6.^[1] Metadon jest metabolizowany przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, dlatego indukcja tych szlaków przyspiesza jego eliminację i obniża stężenie w osoczu.^[2]

Monitorować

• objawy opioidowego zespołu odstawienia w pierwszych tygodniach po włączeniu lorlatynibu
• skuteczność przeciwbólowa metadonu
• sedacja i częstość oddechów po odstawieniu lub przerwie w leczeniu lorlatynibem
• EKG (odstęp QT przy metadonie, odstęp PR przy lorlatynibie)
• stan psychiczny i funkcje poznawcze

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon