Skutek kliniczny

U chorego na padaczkę połączenie grozi wzrostem częstości napadów. Niezależnie od wskazania do prymidonu sumuje się działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, co objawia się nasiloną sennością, zawrotami głowy, zaburzeniami koordynacji i zwiększonym ryzykiem upadków.^[1][2]

Mechanizm

Dimenhydraminy nie stosuje się u chorych na padaczkę, a prymidon jest lekiem przeciwpadaczkowym.^[1][2] Sedatywne leki przeciwhistaminowe mogą obniżać próg drgawkowy i osłabiać ochronę przeciwnapadową. Dimenhydramina nasila też działanie leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy, w tym barbituranów.^[1] Prymidon, częściowo przekształcany do fenobarbitalu, nasila działanie uspokajających leków przeciwhistaminowych.^[2]

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• nasilenie senności i zaburzeń koordynacji
• zawroty głowy i ryzyko upadków, zwłaszcza u osób starszych

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest utrata skuteczności lurazydonu i ryzyko nawrotu psychozy lub epizodu depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Po odstawieniu dziurawca u pacjenta przyjmującego lurazydon indukcja stopniowo ustępuje, a stężenie lurazydonu rośnie, co może nasilić działania niepożądane, takie jak senność, akatyzja czy objawy pozapiramidowe. Dodatkowo istnieje teoretyczne ryzyko zespołu serotoninowego.

Mechanizm

Ziele dziurawca jest silnym induktorem CYP3A4, a lurazydon i jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1]. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie lurazydonu we krwi. Inny silny induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejszył ekspozycję na lurazydon 6-krotnie^[1]. Lurazydon jest in vitro substratem glikoproteiny P, a ziele dziurawca może dodatkowo nasilać jej aktywność, choć znaczenie tego szlaku in vivo nie jest jasne^[1]. Oba środki działają serotoninergicznie, a lurazydon stosuje się ostrożnie z innymi lekami serotoninergicznymi ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego^[1].

Monitorować

• objawy nawrotu psychozy lub pogorszenia nastroju przy jednoczesnym stosowaniu
• senność, akatyzja i objawy pozapiramidowe w tygodniach po odstawieniu dziurawca
• objawy zespołu serotoninowego – pobudzenie, drżenie, gorączka, biegunka, przyspieszone tętno

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulpryd

Skutek kliniczny

Stężenie lurazydonu i jego aktywnego metabolitu spada do wartości prawdopodobnie nieskutecznych, co grozi utratą kontroli objawów schizofrenii lub depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w tym nawrotem psychozy. Dodatkowo możliwe jest nasilenie senności i spowolnienia psychoruchowego.

Mechanizm

Fenobarbital jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm wielu leków.^[4] Lurazydon i jego aktywny metabolit ID-14283 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego indukcja tego enzymu silnie zmniejsza ekspozycję na oba związki.^[1] Po podaniu lurazydonu z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną ekspozycja na lurazydon zmniejszyła się 6-krotnie.^[1] Oba leki działają hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, co może sumować się w postaci nadmiernej sedacji.^[4][1]

Monitorować

• skuteczność lurazydonu – nasilenie objawów psychotycznych lub depresyjnych
• nadmierna senność i spowolnienie
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie lub odstawianiu fenobarbitalu
• działania niepożądane lurazydonu w tygodniach po odstawieniu fenobarbitalu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginalakozamid

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost stężenia lurazydonu nasila jego działania niepożądane zależne od dawki, takie jak nadmierna sedacja, objawy pozapiramidowe, akatyzja i niedociśnienie ortostatyczne. Jednocześnie rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, a lurazydon i jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez ten izoenzym, dlatego ich stężenie w osoczu znacznie rośnie.^[1] Dla porównania inny silny inhibitor CYP3A4, ketokonazol, zwiększył ekspozycję na lurazydon dziewięciokrotnie, a na jego aktywny metabolit sześciokrotnie.^[1] Dodatkowo oba leki mogą wydłużać odstęp QT – ChPL lurazydonu zaleca ostrożność przy łączeniu z lekami o takim działaniu^[1], a klarytromycyna jest przeciwwskazana u osób z wydłużonym QT ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu.^[4]

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc, jeśli doszło do jednoczesnego stosowania
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• nasilenie sedacji i objawów pozapiramidowych
• ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest utrata działania przeciwpsychotycznego lub normotymicznego lurazydonu i ryzyko nawrotu psychozy albo epizodu depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Ryzyko dotyczy zarówno włączenia enzalutamidu u pacjenta ustabilizowanego na lurazydonie, jak i włączenia lurazydonu w ciągu około miesiąca po odstawieniu enzalutamidu. Zwiększanie dawki lurazydonu nie jest uznanym sposobem kompensacji przy silnej indukcji.

Mechanizm

Enzalutamid silnie indukuje CYP3A4 i może znacznie przyspieszyć rozkład lurazydonu oraz jego aktywnego metabolitu. Lurazydon i jego aktywny metabolit ID-14283 są metabolizowane głównie przez CYP3A4.^[1] Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, a w dawce 160 mg raz na dobę zmniejszał AUC midazolamu o 86%.^[4] Inny silny induktor CYP3A4, ryfampicyna, spowodował 6-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon.^[1] Pełne działanie indukujące enzalutamidu może pojawić się dopiero po około miesiącu leczenia, a ze względu na okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po odstawieniu.^[4]

Monitorować

• objawy nawrotu psychozy lub zaostrzenia choroby afektywnej po włączeniu enzalutamidu
• stan psychiczny przez pierwszy miesiąc po zamianie leku przeciwpsychotycznego
• odstęp QT w EKG przy wyborze leku zastępczego wydłużającego QT, zwłaszcza u pacjentów po terapii antyandrogenowej

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydsulpiryd

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia stężenia lurazydonu i jego aktywnego metabolitu, co grozi utratą skuteczności przeciwpsychotycznej i nawrotem objawów schizofrenii lub depresji w chorobie dwubiegunowej. Apalutamid zmniejsza stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 tak bardzo, że może to prowadzić do braku ich działania klinicznego.^[2] Po odstawieniu apalutamidu stężenie lurazydonu stopniowo wzrasta, co przy wcześniej zwiększonej dawce grozi działaniami niepożądanymi.

Mechanizm

Apalutamid u ludzi jest silnym induktorem CYP3A4 i w badaniu interakcji zmniejszał AUC midazolamu o 92%.^[2] Lurazydon i jego aktywny metabolit ID14283 są metabolizowane głównie przez CYP3A4.^[1] Silny induktor CYP3A4 ryfampicyna zmniejszał ekspozycję na lurazydon 6‑krotnie, dlatego jednoczesne stosowanie lurazydonu z silnymi induktorami CYP3A4 jest przeciwwskazane.^[1] ChPL lurazydonu nie wymienia apalutamidu z nazwy, ale apalutamid należy do grupy silnych induktorów CYP3A4 objętej przeciwwskazaniem.^[3] Dodatkowo ChPL lurazydonu zaleca ostrożność przy łączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT, a terapia antyandrogenowa może wydłużać QT.^[1]

Monitorować

• kontrola objawów psychopatologicznych i skuteczności leczenia przeciwpsychotycznego
• EKG z oceną odstępu QT przy zmianie leku przeciwpsychotycznego
• objawy działań niepożądanych lurazydonu po odstawieniu apalutamidu

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapinaamisulprydsulpiryd

Skutek kliniczny

Stężenie nimodypiny podanej doustnie może być tak małe, że lek przestaje działać^[1]. U chorego po krwotoku podpajęczynówkowym oznacza to utratę ochrony przed skurczem naczyń mózgowych i ryzyko niedokrwiennych ubytków neurologicznych.

Mechanizm

Prymidon i jego czynny metabolit fenobarbital silnie indukują wątrobowe enzymy mikrosomalne, w tym CYP3A4^[2]. Nimodypina jest metabolizowana przez CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelita, więc indukcja nasila jej efekt pierwszego przejścia i klirens^[1]. Długotrwałe stosowanie fenobarbitalu i innych przeciwpadaczkowych induktorów CYP3A4 znacząco zmniejsza biodostępność nimodypiny podawanej doustnie^[1].

Monitorować

• stan neurologiczny i objawy skurczu naczyń mózgowych
• ciśnienie tętnicze przy nimodypinie dożylnej
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlamotryginagabapentyna

Skutek kliniczny

Możliwe dalsze wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą objawiać się kołataniem serca, zawrotami głowy, omdleniem, a rzadko nagłym zatrzymaniem krążenia. Dodatkowo oba leki mogą obniżać ciśnienie tętnicze, co zwiększa ryzyko zawrotów głowy i upadków.

Mechanizm

Sotalol jako lek przeciwarytmiczny klasy III wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki i może wywołać torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii i bradykardii^[1]. Lurazydon należy do leków przeciwpsychotycznych, które łączy się z lekami wydłużającymi QT ostrożnie, a sotalol jest wprost wskazany jako taki lek^[2]. Własny wpływ lurazydonu na QT jest niewielki, więc ryzyko wynika głównie z sotalolu, a lurazydon może je dodatkowo zwiększyć. Bradykardia wywołana przez sotalol sama w sobie sprzyja arytmii typu torsade de pointes.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po ustaleniu dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze, w tym w pozycji stojącej
• czynność nerek (sotalol wydalany przez nerki)
• objawy omdleń i kołatania serca

Bezpieczniejsze alternatywy

bisoprololmetoprolol