Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii i chorobie serca.

Mechanizm

Wemurafenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od ekspozycji^[4]. Difenhydramina również może wydłużać odstęp QT, dlatego nie wolno jej łączyć z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1][2][3]. Oba leki sumują więc wpływ na repolaryzację komór. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje – difenhydramina jest metabolizowana głównie przez CYP2D6, na który wemurafenib nie wpływa^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc, jeśli połączenia nie dało się uniknąć
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzyna

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie zahamowania czynności szpiku z neutropenią, agranulocytozą lub małopłytkowością i ich następstwami – zakażeniami oraz krwawieniami. Maści nie nakłada się na uszkodzoną skórę, a u osób leczonych wemurafenibem często występują zmiany skórne.^[1]

Mechanizm

Fenylobutazonu nie stosuje się u osób leczonych lekami przeciwnowotworowymi i innymi lekami zaburzającymi czynność szpiku kostnego, także w postaci maści.^[1] Fenylobutazon może uszkadzać szpik kostny, a wemurafenib jako lek przeciwnowotworowy może obniżać liczbę krwinek, więc działanie obu leków na układ krwiotwórczy może się sumować. Przy stosowaniu maści dłużej niż 7 dni należy liczyć się z interakcjami takimi jak po podaniu ogólnym.^[1] Istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami nie opisano.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi) przy wcześniejszym jednoczesnym stosowaniu
• objawy zakażenia i skazy krwotocznej
• stan skóry w miejscu planowanego nakładania leku miejscowego

Bezpieczniejsze alternatywy

ibuprofen (żel)diklofenak (żel)

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Dodatkowo możliwe jest zmniejszenie skuteczności lefamuliny przez indukcję CYP3A4 oraz umiarkowany wzrost ekspozycji na wemurafenib, co może dodatkowo nasilać wydłużenie QT.

Mechanizm

Lefamuliny nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT ani z substratami CYP3A, które wydłużają odstęp QT^[1]. Wemurafenib jest substratem CYP3A4 i sam wydłuża odstęp QT, dlatego działania obu leków na repolaryzację serca się sumują. Wemurafenib jest induktorem CYP3A4 i zmniejszał AUC midazolamu średnio o 39%, a maksymalnie o 80%^[2]. Umiarkowane i silne induktory CYP3A mogą znacząco obniżać stężenie lefamuliny i osłabiać jej działanie^[1]. Lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A, a in vitro hamuje także BCRP^[1]. Wemurafenib jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez P-gp i BCRP, a silny inhibitor CYP3A4 i P-gp zwiększał jego AUC o około 40%^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc, jeśli pacjent przyjął już oba leki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• skuteczność leczenia zakażenia

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymceftriaksondoksycyklina

Skutek kliniczny

Ryzyko progresji choroby nowotworowej i osłabienia efektu leczenia przeciwnowotworowego. Teoretycznie możliwe jest również obniżenie stężenia wemurafenibu w osoczu.

Mechanizm

Somapacitanu nie wolno stosować w czynnej chorobie nowotworowej, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed rozpoczęciem terapii somapacitanem^[1]. Wemurafenib jest stosowany w leczeniu czynnego nowotworu, więc samo wskazanie do jego podawania wyklucza jednoczesne stosowanie hormonu wzrostu. Działanie wzrostowe hormonu wzrostu może sprzyjać rozwojowi guza i przeciwdziałać celowi terapii przeciwnowotworowej. Hormon wzrostu może dodatkowo zwiększać klirens leków metabolizowanych przez cytochrom P450, a wemurafenib jest metabolizowany przez CYP3A4, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane^[1][2].

Monitorować

• aktywność choroby nowotworowej i objawy progresji guza
• nowe lub zmieniające się zmiany skórne

Skutek kliniczny

Spadek stężeń grazoprewiru i elbaswiru grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia HCV i selekcją wariantów opornych wirusa. Dodatkowo może sumować się ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz.

Mechanizm

Wemurafenib indukuje CYP3A4 i obniżył AUC midazolamu średnio o 39%, a maksymalnie o 80%^[1]. Grazoprewir jest substratem CYP3A i P-gp, a łączenie z induktorami CYP3A lub P-gp jest przeciwwskazane, bo obniża stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu^[2]. Przeciwwskazanie dotyczy całego leku złożonego, ponieważ oba jego składniki są substratami CYP3A i P-gp^[2]. Hamowanie P-gp i BCRP przez wemurafenib ma mniejsze znaczenie, bo inhibitory P-gp mają minimalny wpływ na stężenie grazoprewiru, a udział BCRP w jego transporcie nie jest wykluczony, ale nie został potwierdzony^[1][2]. Grazoprewir jest tylko słabym inhibitorem CYP3A i nie zwiększa istotnie ekspozycji na substraty CYP3A^[2]. Oba leki mogą też uszkadzać wątrobę, co sumuje ryzyko hepatotoksyczności.

Monitorować

• odstęp co najmniej 8 dni od ostatniej dawki wemurafenibu przed włączeniem grazoprewiru
• ALT i AST
• HCV RNA w trakcie i po leczeniu przeciwwirusowym

Skutek kliniczny

Wemurafenib może kilkukrotnie zwiększyć stężenie fezolinetantu we krwi. Rośnie wtedy ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki fezolinetantu, w tym uszkodzenia wątroby. Wemurafenib sam także może uszkadzać wątrobę. Skuteczność wemurafenibu nie powinna się zmienić.

Mechanizm

Wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 in vivo. Zwiększał AUC kofeiny 2,6-krotnie, a AUC tyzanidyny 4,7-krotnie^[2]. Fezolinetant jest metabolizowany głównie przez CYP1A2, a w mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP2C19. Silny inhibitor CYP1A2 (fluwoksamina) zwiększał AUC fezolinetantu 9,4-krotnie, a Cmax 1,8-krotnie. Wzrost ekspozycji po umiarkowanych inhibitorach CYP1A2 również jest uznany za klinicznie istotny^[1]. Fezolinetant nie hamuje i nie indukuje enzymów CYP ani transporterów P-gp i BCRP, więc nie zmienia stężenia wemurafenibu^[1].

Monitorować

• weryfikacja, czy pacjentka nie przyjmuje fezolinetantu przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia wemurafenibem
• parametry czynności wątroby (ALT, AST, bilirubina), jeśli doszło do jednoczesnego przyjmowania