Interakcje / Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe / Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe inhibitory mTOR
Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe inhibitory mTOR
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR można kontynuować leczenie, ale trzeba ocenić czynność nerek przed włączeniem leku przeciwwirusowego, kontrolować ją w trakcie i dostosowywać jego dawkę do aktualnego klirensu kreatyniny.
Gdy przyjmujesz lek przeciwwirusowy z tej grupy razem z lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów mTOR, pij odpowiednią ilość płynów (chyba że lekarz zalecił inaczej), nie pomijaj zleconych badań krwi i moczu, a przy niepokojących objawach od razu skontaktuj się z lekarzem.
Interakcja klasy Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe + przeciwnowotworowe inhibitory mTOR
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe
- acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir, remdesiwir, cydofowir
- Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR
- ewerolimus, temsyrolimus
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- remdesiwir – Remdesiwir podaje się krótko, wyłącznie w szpitalu, a jego profil toksyczności dotyczy głównie wątroby, nie nerek. Nie wytrąca się w kanalikach nerkowych i nie uszkadza ich, więc nie ma istotnego udziału w nefrotoksyczności, która jest głównym problemem tej interakcji. Przy skojarzeniu z inhibitorem mTOR wystarczy zwykła kontrola prób wątrobowych zalecana dla obu leków.
Niekorzystna interakcjaNukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir)+ Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR (np. ewerolimus, temsyrolimus) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR można kontynuować leczenie, ale trzeba ocenić czynność nerek przed włączeniem leku przeciwwirusowego, kontrolować ją w trakcie i dostosowywać jego dawkę do aktualnego klirensu kreatyniny.Gdy przyjmujesz lek przeciwwirusowy z tej grupy razem z lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów mTOR, pij odpowiednią ilość płynów (chyba że lekarz zalecił inaczej), nie pomijaj zleconych badań krwi i moczu, a przy niepokojących objawach od razu skontaktuj się z lekarzem.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Gdy przyjmujesz lek przeciwwirusowy z tej grupy razem z lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów mTOR, pij odpowiednią ilość płynów (chyba że lekarz zalecił inaczej), nie pomijaj zleconych badań krwi i moczu, a przy niepokojących objawach od razu skontaktuj się z lekarzem.
Niektóre leki przeciwwirusowe, takie jak acyklowir, walacyklowir czy walgancyklowir, są usuwane z organizmu przez nerki i mogą je obciążać. Leki przeciwnowotworowe ewerolimus i temsyrolimus też mogą pogarszać pracę nerek, zwłaszcza gdy masz biegunkę lub wymioty i jesteś odwodniony. Gdy nerki pracują słabiej, lek przeciwwirusowy gromadzi się w organizmie i może wywołać splątanie, drżenia albo spadek liczby krwinek. Te leki często stosuje się razem, ale wymagają kontroli badań.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej oddawanego moczu
- obrzęki nóg lub twarzy
- splątanie, dezorientacja, nietypowa senność
- drżenie rąk, omamy, drgawki
- uporczywa biegunka lub wymioty
- gorączka, częste infekcje, łatwe siniaczenie lub krwawienia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – wydalanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR można kontynuować leczenie, ale trzeba ocenić czynność nerek przed włączeniem leku przeciwwirusowego, kontrolować ją w trakcie i dostosowywać jego dawkę do aktualnego klirensu kreatyniny. Należy zapewnić dobre nawodnienie i szybko leczyć biegunkę lub wymioty wywołane przez ewerolimus albo temsyrolimus. Acyklowir dożylny podaje się we wlewie trwającym co najmniej godzinę, przy odpowiednim nawodnieniu chorego. Przy walacyklowirze trzeba pamiętać, że dawki stosowane w półpaścu i zakażeniu CMV są duże i wymagają szczególnie starannego dostosowania do czynności nerek. Przy walgancyklowirze oprócz kreatyniny regularnie kontroluje się morfologię krwi z rozmazem. Cydofowir jest lekiem silnie nefrotoksycznym, a ChPL wyklucza jego łączenie z innymi lekami nefrotoksycznymi. U chorego leczonego ewerolimusem lub temsyrolimusem decyzję o jego podaniu podejmuje lekarz po ocenie korzyści i ryzyka, ze ścisłym przestrzeganiem nawodnienia, podania probenecydu i oznaczenia kreatyniny oraz białka w moczu przed każdą dawką. Remdesiwir nie wymaga postępowania wykraczającego poza standardową kontrolę prób wątrobowych.
Skutek kliniczny
Możliwe ostre uszkodzenie nerek lub pogłębienie istniejącej niewydolności nerek. Wtórnie dochodzi do kumulacji leku przeciwwirusowego. Przy acyklowirze i walacyklowirze objawia się to splątaniem, drżeniem, halucynacjami, zaburzeniami świadomości, a rzadko drgawkami. Przy walgancyklowirze nasila się leukopenia, neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość, które sumują się z mielosupresją wywołaną przez ewerolimus lub temsyrolimus. Przy cydofowirze ryzyko ciężkiej nefrotoksyczności jest największe.
Mechanizm
Interakcja jest głównie farmakodynamiczna i dotyczy nerek. Acyklowir, walacyklowir, walgancyklowir i cydofowir są wydalane przez nerki. Acyklowir w dużych stężeniach może wytrącać się w kanalikach nerkowych, a cydofowir bezpośrednio uszkadza komórki kanalika bliższego. Ewerolimus i temsyrolimus mogą powodować białkomocz, wzrost stężenia kreatyniny i niewydolność nerek. Pośrednio pogarszają też czynność nerek przez odwodnienie wywołane biegunką, wymiotami i zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej. Pogorszenie czynności nerek zmniejsza wydalanie leku przeciwwirusowego i prowadzi do jego kumulacji, co nasila działania niepożądane, zwłaszcza neurotoksyczność acyklowiru i mielotoksyczność gancyklowiru. Nie ma istotnej interakcji przez CYP3A4 ani glikoproteinę P, ponieważ leki grupy A nie hamują i nie indukują tych szlaków, więc stężenie ewerolimusu i temsyrolimusu nie zmienia się. Walgancyklowir dodatkowo sumuje się z inhibitorami mTOR w działaniu mielosupresyjnym.
Monitorować
- stężenie kreatyniny i eGFR przed włączeniem leku przeciwwirusowego i w trakcie leczenia
- białko w badaniu ogólnym moczu
- morfologia krwi z rozmazem (szczególnie przy walgancyklowirze)
- stan nawodnienia, biegunka, wymioty
- objawy neurologiczne: splątanie, drżenia, zaburzenia świadomości
- aktywność aminotransferaz (przy remdesiwirze)
Kiedy ocena się zmienia
| Dożylnadroga podania · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Dożylne podanie acyklowiru, a zwłaszcza cydofowiru, daje wysokie stężenia w kanalikach nerkowych i zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek u chorego leczonego inhibitorem mTOR. Wymaga to nawodnienia i oznaczenia kreatyniny przed każdą dawką. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | U chorego z przewlekłą chorobą nerek leki przeciwwirusowe łatwiej się kumulują, a dodatkowe pogorszenie czynności nerek przez inhibitor mTOR szybciej prowadzi do toksyczności. Konieczne jest zmniejszenie dawki leku przeciwwirusowego według ChPL i częstsza kontrola kreatyniny. |
Alkohol przy tych lekach
Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe a alkohol: brak opisu w bazie.
Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 86
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR (np. ewerolimus, temsyrolimus) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR należy unikać tego połączenia, a jeśli jest ono konieczne – prowadzić leczenie pod ścisłym nadzorem w kierunku zakażeń i cytopenii.Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność i lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów mTOR, powiedz o tym każdemu lekarzowi, który cię leczy, i nie zmieniaj ani nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność i lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów mTOR, powiedz o tym każdemu lekarzowi, który cię leczy, i nie zmieniaj ani nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę.
Oba leki osłabiają układ odpornościowy, a przyjmowane razem robią to silniej niż każdy z osobna. Dotyczy to na przykład połączenia ewerolimusu lub temsyrolimusu z fingolimodem, leflunomidem, teriflunomidem, tofacytynibem czy natalizumabem. Przez to łatwiej o ciężkie zakażenia, także takie, które u zdrowych osób zdarzają się rzadko. Lekarze zwykle unikają takiego połączenia, a jeśli jest konieczne, częściej zlecają badania krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- kaszel, który nie mija, albo narastająca duszność
- pieczenie przy oddawaniu moczu
- bolesna wysypka z pęcherzykami
- nietypowe siniaki, krwawienia z nosa lub dziąseł
- silne zmęczenie i bladość
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi, osłabienie jednej strony ciała lub zmiany w zachowaniu
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR należy unikać tego połączenia, a jeśli jest ono konieczne – prowadzić leczenie pod ścisłym nadzorem w kierunku zakażeń i cytopenii[1]. Decyzję o kontynuacji leczenia immunosupresyjnego po rozpoznaniu nowotworu wymagającego ewerolimusu lub temsyrolimusu powinien podjąć lekarz prowadzący wspólnie z onkologiem, z uwzględnieniem możliwości przerwania lub zamiany leku grupy A. Przed rozpoczęciem połączenia należy wykonać badania przesiewowe w kierunku zakażenia HBV, HCV i gruźlicy oraz uzupełnić szczepienia inaktywowane, a szczepionek żywych nie podawać. Należy rozważyć profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, zwłaszcza gdy pacjent otrzymuje także glikokortykosteroidy. Przy przejściu z leflunomidu lub teriflunomidu na inhibitor mTOR należy pamiętać o bardzo długim utrzymywaniu się tych leków w organizmie i rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji. Po odstawieniu fingolimodu, ozanimodu lub ponesimodu liczba limfocytów wraca do normy dopiero po kilku tygodniach, a po lekach powodujących deplecję limfocytów, takich jak inebilizumab czy immunoglobulina przeciw limfocytom T, nawet po kilku miesiącach. Połączenie natalizumabu z inhibitorem mTOR wymaga szczególnej czujności w kierunku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, półpasiec czy zakażenia cytomegalowirusem[1]. Przy natalizumabie, fingolimodzie i ozanimodzie dodatkowa immunosupresja może zwiększać ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilić się cytopenia, zwłaszcza limfopenia i neutropenia, a przy leflunomidzie i teriflunomidzie dochodzi ryzyko sumowania działania hepatotoksycznego i mielosupresyjnego. Inhibitory mTOR same wywołują niezakaźne zapalenie płuc, co utrudnia odróżnienie go od zakażenia u pacjenta z głęboką immunosupresją[2]. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup z wyjątkiem apremilastu i nerandomilastu.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego. Ewerolimus i temsyrolimus hamują kinazę mTOR, przez co ograniczają proliferację i aktywację limfocytów T i B oraz mogą powodować mielosupresję. Leki grupy A tłumią odporność innymi drogami – przez zatrzymanie limfocytów w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod), hamowanie syntezy pirymidyn w proliferujących limfocytach (leflunomid, teriflunomid), hamowanie syntezy puryn (mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy), blokowanie kostymulacji (abatacept, belatacept), hamowanie kinaz JAK (tofacytynib), blokowanie migracji limfocytów do tkanek (natalizumab), deplecję limfocytów (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab), obniżanie stężenia IgG (efgartigimod alfa, imlifidaza), hamowanie dopełniacza (rawulizumab) albo hamowanie kinazy Brutona (tolebrutynib). Niezależnie od punktu uchwytu efekt końcowy jest wspólny – głębsze i dłuższe osłabienie odporności. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej wspólnej dla całej klasy.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów i neutrofilów
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
- aktywność aminotransferaz i bilirubina, zwłaszcza przy leflunomidzie i teriflunomidzie
- nowe objawy neurologiczne lub poznawcze sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, zwłaszcza przy natalizumabie, fingolimodzie i ozanimodzie
- markery wirusa zapalenia wątroby typu B przed leczeniem i w trakcie u nosicieli
- objawy ze strony układu oddechowego z różnicowaniem między niezakaźnym zapaleniem płuc a zakażeniem oportunistycznym
Kiedy ocena się zmienia
| Do zakończenia procedury przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomidu albo do powrotu liczby limfocytów do noodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Interakcja może wystąpić także wtedy, gdy lek grupy A został niedawno odstawiony, ponieważ jego działanie immunosupresyjne utrzymuje się długo po ostatniej dawce. Przed włączeniem ewerolimusu lub temsyrolimusu należy sprawdzić czas od odstawienia, ocenić liczbę limfocytów, a przy leflunomidzie i teriflunomidzie rozważyć przyspieszoną eliminację. |
| Długotrwałe leczenie natalizumabem, zwłaszcza u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi JCczas leczenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii rośnie wraz z czasem stosowania natalizumabu, obecnością przeciwciał przeciw wirusowi JC i wcześniejszym lub równoczesnym leczeniem immunosupresyjnym. Dołączenie inhibitora mTOR w tej sytuacji jest w praktyce niedopuszczalne i wymaga odstawienia natalizumabu przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego. |
| Dodatkowe stosowanie glikokortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnychkolejność włączenia · pacjent | ryzyko rośnie | Każdy kolejny lek osłabiający odporność, zwłaszcza glikokortykosteroidy w dawkach ogólnoustrojowych, dodatkowo zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych. W takiej sytuacji profilaktyka zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii jest szczególnie wskazana. |
Źródła
- Kaymakcalan MD, Je Y, Sonpavde G, Galsky M, Nguyen PL, Heng DY, et al. Risk of infections in renal cell carcinoma (RCC) and non-RCC patients treated with mammalian target of rapamycin inhibitors. Br J Cancer. 2013;108(12):2478-84. doi: 10.1038/bjc.2013.278. PMID: 23736025.
- Iacovelli R, Palazzo A, Mezi S, Morano F, Naso G, Cortesi E. Incidence and risk of pulmonary toxicity in patients treated with mTOR inhibitors for malignancy. A meta-analysis of published trials. Acta Oncol. 2012;51(7):873-9. doi: 10.3109/0284186X.2012.705019. PMID: 22909392.
Połączenie przeciwwskazaneSzczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi (np. szczepionka przeciw ospie wietrznej)+ Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR (np. ewerolimus, temsyrolimus) klasaŻywej szczepionki przeciw ospie wietrznej nie podaje się w trakcie leczenia przeciwnowotworowym inhibitorem mTOR.Nie szczep się przeciw ospie wietrznej w trakcie leczenia inhibitorem mTOR i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi, że przyjmujesz ten lek.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie szczep się przeciw ospie wietrznej w trakcie leczenia inhibitorem mTOR i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi, że przyjmujesz ten lek.
Ewerolimus i temsyrolimus to leki przeciwnowotworowe, które osłabiają odporność. Szczepionka przeciw ospie wietrznej zawiera osłabiony, ale żywy wirus, który przy obniżonej odporności może wywołać ciężką chorobę. Szczepionka przeciw półpaścowi nie zawiera żywego wirusa i jest bezpieczna, ale w trakcie leczenia może chronić słabiej. Najlepiej zaplanować szczepienia z lekarzem jeszcze przed rozpoczęciem leczenia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- swędząca wysypka z pęcherzykami po szczepieniu
- gorączka po szczepieniu
- kaszel lub duszność
- silny ból głowy, sztywność karku lub splątanie
- kontakt z osobą chorą na ospę wietrzną lub półpasiec
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej nie podaje się w trakcie leczenia przeciwnowotworowym inhibitorem mTOR. Dotyczy to zarówno ewerolimusu, jak i temsyrolimusu. Przed rozpoczęciem leczenia warto ocenić odporność na wirusa ospy wietrznej i półpaśca, a osobę bez odporności zaszczepić żywą szczepionką co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leku, jeśli stan kliniczny pozwala odroczyć leczenie. Po zakończeniu terapii żywą szczepionkę rozważa się dopiero po odbudowie odporności, zwykle nie wcześniej niż po 3 miesiącach, w porozumieniu z onkologiem. Rekombinowaną szczepionkę przeciw półpaścowi i niereplikującą szczepionkę przeciw ospie prawdziwej można podać w trakcie leczenia, najlepiej przed jego rozpoczęciem lub w okresie najmniejszej immunosupresji. Chory bez odporności po kontakcie z ospą wietrzną lub półpaścem wymaga pilnej oceny lekarskiej w celu profilaktyki poekspozycyjnej.
Skutek kliniczny
Po podaniu żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej chorego leczonego inhibitorem mTOR może się rozwinąć uogólnione zakażenie wirusem szczepionkowym z rozsianą wysypką pęcherzykową, zapaleniem płuc, zapaleniem wątroby lub zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. Takie zakażenie może zagrażać życiu. Po szczepionkach nieżywych głównym skutkiem jest słabsza lub krótsza ochrona.
Mechanizm
Ewerolimus i temsyrolimus hamują kinazę mTOR, przez co ograniczają aktywację i namnażanie limfocytów T i B. Osłabiona odpowiedź komórkowa nie hamuje namnażania atenuowanego wirusa ospy wietrznej zawartego w żywej szczepionce. Ten sam mechanizm zmniejsza wytwarzanie przeciwciał po każdym szczepieniu, także szczepionką nieżywą. Interakcja dotyczy w jednakowym stopniu obu inhibitorów mTOR, a jej ciężka postać dotyczy tylko szczepionki żywej.
Monitorować
- status serologiczny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca przed rozpoczęciem leczenia
- historia szczepień i przebycia ospy wietrznej przed włączeniem inhibitora mTOR
- wysypka pęcherzykowa, gorączka i duszność w ciągu kilku tygodni po przypadkowym podaniu żywej szczepionki
- kontakt z chorym na ospę wietrzną lub półpasiec w trakcie leczenia
Kiedy ocena się zmienia
| Szczepionka nieżywa (rekombinowana lub z wirusem niereplikującym)postać · szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi | ryzyko maleje | Szczepionka bez wirusa zdolnego do namnażania nie niesie ryzyka zakażenia szczepionkowego. Pozostaje ryzyko słabszej odpowiedzi, dlatego szczepienie najlepiej zaplanować przed leczeniem lub w okresie najmniejszej immunosupresji. |
| Co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką inhibitora mTORkolejność włączenia · szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi | interakcja nie dotyczy | Żywą szczepionkę przeciw ospie wietrznej podaną odpowiednio wcześnie przed rozpoczęciem leczenia uznaje się za bezpieczną, bo wirus szczepionkowy zostaje opanowany przed wystąpieniem immunosupresji. |
| Co najmniej 3 miesiące od zakończenia leczeniaodstep · przeciwnowotworowe inhibitory mTOR | inne zalecenie | Po odstawieniu inhibitora mTOR żywą szczepionkę rozważa się po odbudowie odporności, a decyzję podejmuje się indywidualnie z onkologiem na podstawie stanu klinicznego i dalszego planu leczenia. |
Połączenie przeciwwskazaneSzczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze)+ Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR (np. ewerolimus, temsyrolimus) klasaSzczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się osobom leczonym przeciwnowotworowym inhibitorem mTOR.Jeśli jesteś leczony przeciwnowotworowym inhibitorem mTOR, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaną podróżą porozmawiaj z lekarzem prowadzącym leczenie.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli jesteś leczony przeciwnowotworowym inhibitorem mTOR, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaną podróżą porozmawiaj z lekarzem prowadzącym leczenie.
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus. Leki przeciwnowotworowe takie jak ewerolimus czy temsyrolimus osłabiają odporność, więc organizm może nie poradzić sobie z tym wirusem. Może to wywołać ciężką chorobę, groźną dla życia, a samo szczepienie może nie chronić przed żółtą febrą.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysoka gorączka w ciągu kilku tygodni po szczepieniu
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- silny ból głowy, sztywność karku, splątanie lub drgawki
- krwawienia lub łatwe powstawanie siniaków
- wyraźnie mniejsza ilość oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Szczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się osobom leczonym przeciwnowotworowym inhibitorem mTOR. Dotyczy to zarówno ewerolimusu przyjmowanego doustnie, jak i temsyrolimusu podawanego we wlewie. Jeśli szczepienie jest konieczne, należy je wykonać przed rozpoczęciem leczenia, z odpowiednim wyprzedzeniem, albo odroczyć do czasu odbudowy odporności po zakończeniu terapii, a decyzję podejmuje onkolog razem z lekarzem medycyny podróży. Gdy szczepienia nie można wykonać, pacjent powinien zrezygnować z podróży do rejonu endemicznego lub otrzymać zaświadczenie o przeciwwskazaniu do szczepienia i bardzo starannie chronić się przed komarami. Jeśli szczepionkę podano omyłkowo w trakcie leczenia, pacjent wymaga obserwacji w kierunku ciężkich powikłań poszczepiennych.
Skutek kliniczny
U osoby z osłabioną odpornością wirus szczepionkowy może się niekontrolowanie namnażać i wywołać chorobę trzewną podobną do żółtej febry lub chorobę neurotropową, które mogą zakończyć się zgonem. Dodatkowo odpowiedź poszczepienna bywa słabsza, więc szczepienie może nie chronić przed zakażeniem w czasie podróży.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który po podaniu namnaża się w organizmie i jest kontrolowany przez odporność komórkową. Ewerolimus i temsyrolimus hamują kinazę mTOR, a przez to proliferację i aktywację limfocytów T i B. Organizm gorzej kontroluje namnażanie wirusa szczepionkowego i słabiej wytwarza przeciwciała ochronne. Mechanizm jest wspólny dla obu inhibitorów mTOR i dotyczy każdej szczepionki przeciw żółtej febrze, bo wszystkie zawierają żywy szczep 17D.
Monitorować
- gorączka i objawy grypopodobne w ciągu kilku tygodni po omyłkowym szczepieniu
- aminotransferazy i bilirubina – żółtaczka, uszkodzenie wątroby
- objawy neurologiczne – silny ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki
- parametry nerek i diureza
- objawy skazy krwotocznej
Kiedy ocena się zmienia
| Szczepienie wykonane co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem mTORkolejność włączenia · przeciwnowotworowe inhibitory mTOR | interakcja nie dotyczy | Szczepienie wykonane z odpowiednim wyprzedzeniem przed włączeniem ewerolimusu lub temsyrolimusu nie niesie ryzyka tej interakcji, o ile stan pacjenta i choroba podstawowa pozwalają na podanie żywej szczepionki. |
| odstep ≥ 3 miesiące po zakończeniu leczenia inhibitorem mTORprzeciwnowotworowe inhibitory mTOR | inne zalecenie | Po zakończeniu terapii odporność odbudowuje się stopniowo. Szczepienie rozważa się dopiero po kilku miesiącach od ostatniej dawki, po ocenie stanu odporności i za zgodą onkologa. |
Niekorzystna interakcjaTriazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol)+ Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR (np. ewerolimus, temsyrolimus) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR należy w pierwszej kolejności rozważyć lek przeciwgrzybiczy spoza grupy azoli, a gdy triazol jest niezbędny – zmniejszyć dawkę inhibitora mTOR i ściśle monitorować toksyczność.Jeśli przyjmujesz lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów mTOR, nie zaczynaj leczenia triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym bez uzgodnienia z onkologiem, bo może być potrzebna zmiana dawki albo inny lek.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów mTOR, nie zaczynaj leczenia triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym bez uzgodnienia z onkologiem, bo może być potrzebna zmiana dawki albo inny lek.
Niektóre leki na grzybicę, na przykład flukonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol czy izawukonazol, spowalniają usuwanie z organizmu leków przeciwnowotworowych takich jak ewerolimus i temsyrolimus. Lek przeciwnowotworowy gromadzi się wtedy we krwi i może silniej działać niepożądanie, na przykład powodować bolesne rany w ustach, kłopoty z oddychaniem, spadek liczby krwinek i częstsze infekcje. Czasem lekarz wybiera inny lek na grzybicę albo zmniejsza dawkę leku przeciwnowotworowego na czas leczenia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bolesne owrzodzenia lub pieczenie w jamie ustnej
- nowy lub nasilający się kaszel albo duszność
- gorączka lub dreszcze
- łatwe siniaczenie, krwawienie z nosa lub dziąseł
- silne zmęczenie i osłabienie
- wzmożone pragnienie i częste oddawanie moczu
- obrzęki nóg lub twarzy
- uporczywa biegunka
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR należy w pierwszej kolejności rozważyć lek przeciwgrzybiczy spoza grupy azoli, a gdy triazol jest niezbędny – zmniejszyć dawkę inhibitora mTOR i ściśle monitorować toksyczność. Połączenia ewerolimusu lub temsyrolimusu z itrakonazolem, pozakonazolem i worykonazolem należy unikać, bo są to silne inhibitory CYP3A4. Przy flukonazolu i izawukonazolu interakcja jest słabsza, ale nadal wymaga zmniejszenia dawki ewerolimusu albo ostrożności i częstszej kontroli przy temsyrolimusie. Decyzję o zmianie dawki podejmuje onkolog prowadzący. Po odstawieniu triazolu dawkę inhibitora mTOR przywraca się stopniowo, dopiero po okresie wypłukania leku przeciwgrzybiczego, który jest wyraźnie dłuższy w przypadku izawukonazolu, pozakonazolu i itrakonazolu. W razie dostępności oznaczeń warto kontrolować stężenie ewerolimusu we krwi.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia inhibitora mTOR nasila jego toksyczność zależną od dawki. Może wystąpić ciężkie zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niezakaźne zapalenie płuc, mielosupresja z małopłytkowością i neutropenią, cięższe zakażenia, hiperglikemia, hiperlipidemia, obrzęki i pogorszenie czynności nerek. Po odstawieniu triazolu stężenie inhibitora mTOR spada, co przy zmniejszonej wcześniej dawce grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej.
Mechanizm
Wszystkie triazole hamują CYP3A4, a część z nich hamuje też glikoproteinę P. Ewerolimus i temsyrolimus są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P[1]. Temsyrolimus jest przez CYP3A4 przekształcany w czynny metabolit, syrolimus, który także jest substratem CYP3A4[1]. Zahamowanie tego szlaku zwiększa stężenie ewerolimusu oraz syrolimusu powstającego z temsyrolimusu[1]. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej siła zależy od triazolu. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4 i dają największy wzrost ekspozycji. Flukonazol i izawukonazol hamują CYP3A4 umiarkowanie, przy czym działanie flukonazolu nasila się wraz z dawką. Itrakonazol, pozakonazol, a zwłaszcza izawukonazol mają długi okres półtrwania, więc hamowanie utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po ich odstawieniu.
Monitorować
- stężenie ewerolimusu we krwi przed kolejną dawką, gdy oznaczenie jest dostępne
- morfologia krwi z płytkami i neutrofilami
- stan błony śluzowej jamy ustnej
- objawy ze strony układu oddechowego – kaszel, duszność, gorączka
- glikemia i profil lipidowy
- stężenie kreatyniny
- objawy zakażenia
- skuteczność przeciwnowotworowa po odstawieniu triazolu
Kiedy ocena się zmienia
| Flukonazol w pojedynczej małej dawcedawka · triazole | ryzyko maleje | Pojedyncza mała dawka flukonazolu, stosowana na przykład w kandydozie pochwy, hamuje CYP3A4 słabiej niż leczenie wielodniowe wyższymi dawkami, ale ze względu na długi okres półtrwania działanie utrzymuje się kilka dni. Połączenie wymaga zgłoszenia onkologowi i obserwacji objawów toksyczności, zwykle bez konieczności zmiany dawki inhibitora mTOR. |
| Odstawienie triazolu u pacjenta na zmniejszonej dawce inhibitora mTORkolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Po odstawieniu triazolu hamowanie CYP3A4 wygasa stopniowo, najdłużej po izawukonazolu, pozakonazolu i itrakonazolu. Dawkę ewerolimusu lub temsyrolimusu należy przywrócić dopiero po okresie wypłukania, a zbyt długie utrzymywanie zmniejszonej dawki grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej. |
| Temsyrolimus dożylniedroga podania · przeciwnowotworowe inhibitory mTOR | inne zalecenie | Przy temsyrolimusie podawanym dożylnie triazol w mniejszym stopniu zmienia stężenie samego temsyrolimusu, a głównie zwiększa ekspozycję na czynny metabolit, syrolimus. Należy unikać silnych inhibitorów CYP3A4, a jeśli są niezbędne, rozważyć zmniejszenie dawki temsyrolimusu i ściśle monitorować toksyczność. |
Źródła
- Zha J, Jiang Q, Yao BB, Cohen DE, Carter DC, Menon RM. Effects of a ritonavir-containing regimen on the pharmacokinetics of sirolimus or everolimus in healthy adult subjects. Pharmacol Res Perspect. 2022;10(6):e01024. doi: 10.1002/prp2.1024. PMID: 36416673.
Niekorzystna interakcjaNLPZ – oksykamy (np. meloksykam, piroksykam, lornoksykam)+ Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR (np. ewerolimus, temsyrolimus) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu oksykamu i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR należy unikać tego połączenia, a jeśli NLPZ jest konieczny, stosować go możliwie najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce i pod kontrolą czynności nerek.Jeśli leczysz się ewerolimusem lub temsyrolimusem, nie bierz oksykamów ani innych leków przeciwzapalnych bez uzgodnienia z onkologiem, a na ból zapytaj farmaceutę o paracetamol.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli leczysz się ewerolimusem lub temsyrolimusem, nie bierz oksykamów ani innych leków przeciwzapalnych bez uzgodnienia z onkologiem, a na ból zapytaj farmaceutę o paracetamol.
Leki przeciwbólowe z grupy oksykamów, takie jak meloksykam, piroksykam czy lornoksykam, mogą obciążać nerki i podrażniać żołądek. Leki przeciwnowotworowe ewerolimus i temsyrolimus też mogą szkodzić nerkom, wywoływać owrzodzenia w jamie ustnej i obniżać liczbę płytek krwi. Gdy bierzesz je razem, ryzyko uszkodzenia nerek, obrzęków i krwawień z przewodu pokarmowego jest większe.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej oddawanego moczu
- obrzęki nóg, kostek lub twarzy i szybki przyrost masy ciała
- czarne, smoliste stolce albo wymioty z krwią lub fusowate
- ból brzucha w nadbrzuszu
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienie z nosa lub dziąseł
- osłabienie mięśni lub kołatanie serca
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu oksykamu i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR należy unikać tego połączenia, a jeśli NLPZ jest konieczny, stosować go możliwie najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce i pod kontrolą czynności nerek. Przed włączeniem oksykamu u chorego leczonego ewerolimusem lub temsyrolimusem warto ocenić kreatyninę z eGFR, potas, morfologię z liczbą płytek oraz obecność białkomoczu. Piroksykam ma długi okres półtrwania i większe ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, dlatego w tym połączeniu jest mniej korzystny niż leki krótko działające. U chorych z grupy ryzyka powikłań przewodu pokarmowego należy rozważyć osłonę inhibitorem pompy protonowej. Przy pogorszeniu czynności nerek, narastaniu obrzęków, małopłytkowości lub objawach krwawienia oksykam należy odstawić.
Skutek kliniczny
Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, nasilenia białkomoczu, hiperkaliemii oraz zatrzymania płynów z obrzękami. Rośnie także ryzyko krwawień i owrzodzeń przewodu pokarmowego, szczególnie u chorych z małopłytkowością lub zapaleniem błon śluzowych. Ryzyko jest największe u osób starszych, odwodnionych, z przewlekłą chorobą nerek, niewydolnością serca oraz u przyjmujących jednocześnie diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny lub sartany.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z sumowania się działań niepożądanych obu grup leków, a nie ze zmiany ich stężeń we krwi. Oksykamy hamują cyklooksygenazę i zmniejszają syntezę prostaglandyn nerkowych, co obniża przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową. Sprzyja to też zatrzymywaniu sodu i wody oraz hiperkaliemii. Inhibitory mTOR mogą same uszkadzać nerki, powodując białkomocz i wzrost stężenia kreatyniny, a także wywołują obrzęki obwodowe. Oba rodzaje leków uszkadzają błony śluzowe przewodu pokarmowego – inhibitory mTOR przez zapalenie jamy ustnej i błon śluzowych, oksykamy przez nadżerki i owrzodzenia żołądka i dwunastnicy. Inhibitory mTOR mogą powodować małopłytkowość, a oksykamy hamują czynność płytek, co zwiększa ryzyko krwawień. Oksykamy (meloksykam, piroksykam, lornoksykam) i inhibitory mTOR (ewerolimus, temsyrolimus) nie wpływają istotnie nawzajem na swój metabolizm, dlatego mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Brak danych dla lornoksykamu wynika z luki w bazie, a nie z odmiennej farmakologii, więc nie stanowi on wyjątku.
Monitorować
- kreatynina i eGFR przed włączeniem oksykamu i w trakcie leczenia
- stężenie potasu w surowicy
- białkomocz w badaniu moczu
- morfologia z liczbą płytek krwi
- ciśnienie tętnicze, masa ciała i obrzęki
- objawy krwawienia z przewodu pokarmowego
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka dni, doraźnieczas leczenia · NLPZ – oksykamy | ryzyko maleje | Krótkotrwałe, doraźne podanie oksykamu w najmniejszej skutecznej dawce u chorego z prawidłową czynnością nerek wiąże się z mniejszym ryzykiem niż leczenie przewlekłe. |
| Obniżony (przewlekła choroba nerek)eGFR · pacjent | ryzyko rośnie | U chorych z upośledzoną czynnością nerek, białkomoczem, odwodnieniem lub niewydolnością serca ryzyko ostrego uszkodzenia nerek jest wyraźnie większe i należy unikać oksykamów. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują zmniejszona rezerwa nerkowa, wielolekowość i powikłania żołądkowo-jelitowe NLPZ, co zwiększa ryzyko tego połączenia. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu octowego (np. diklofenak, aceklofenak, indometacyna)+ Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i przeciwwirusowego analogu nukleozydu lub nukleotydu ogranicz NLPZ do najkrótszego leczenia w najmniejszej skutecznej dawce, zadbaj o dobre nawodnienie pacjenta i kontroluj czynność nerek.Jeśli przyjmujesz lek przeciwwirusowy, taki jak acyklowir lub walacyklowir, nie sięgaj bez porady farmaceuty lub lekarza po diklofenak, indometacynę ani podobne leki przeciwbólowe, a na ból wybierz raczej paracetamol i pij dużo płynów.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwwirusowy, taki jak acyklowir lub walacyklowir, nie sięgaj bez porady farmaceuty lub lekarza po diklofenak, indometacynę ani podobne leki przeciwbólowe, a na ból wybierz raczej paracetamol i pij dużo płynów.
Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne takie jak diklofenak, aceklofenak czy indometacyna mogą osłabiać pracę nerek. Leki przeciwwirusowe takie jak acyklowir, walacyklowir czy walgancyklowir są usuwane z organizmu przez nerki, więc przy słabszej pracy nerek ich ilość we krwi rośnie i łatwiej o działania niepożądane. Szczególnie niebezpieczne jest łączenie leków przeciwbólowych z cydofowirem, którego z nimi nie stosuje się wcale. Plaster z diklofenakiem zwykle nie stwarza takiego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej moczu niż zwykle
- obrzęki nóg lub wokół oczu
- splątanie, dezorientacja lub nietypowa senność
- drżenie rąk, pobudzenie lub omamy
- silne osłabienie, nudności lub wymioty
- ból w okolicy lędźwiowej
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – wydalanie, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i przeciwwirusowego analogu nukleozydu lub nukleotydu ogranicz NLPZ do najkrótszego leczenia w najmniejszej skutecznej dawce, zadbaj o dobre nawodnienie pacjenta i kontroluj czynność nerek. U pacjentów z obniżonym eGFR, odwodnionych lub w podeszłym wieku lepiej zastąpić NLPZ paracetamolem. Dawkę acyklowiru, walacyklowiru i walgancyklowiru dostosuj do aktualnego klirensu kreatyniny, a przy dożylnym acyklowirze zapewnij odpowiednie nawodnienie i podawaj lek w powolnym wlewie. Cydofowiru nie łączy się z ogólnoustrojowymi NLPZ, a diklofenak, aceklofenak, indometacynę i acemetacynę odstawia się co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia cydofowirem. Przy remdesiwirze kontroluj czynność nerek przed leczeniem i w jego trakcie, a NLPZ stosuj tylko przy wyraźnej potrzebie. Plaster z diklofenakiem epolaminą zwykle nie wymaga zmian w leczeniu.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek oraz wzrost stężenia leku przeciwwirusowego z nasileniem jego działań niepożądanych. Przy kumulacji acyklowiru lub walacyklowiru mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak splątanie, pobudzenie, drżenie czy omamy, a przy kumulacji walgancyklowiru nasila się toksyczność dla szpiku. Najpoważniejsze skutki, łącznie z nieodwracalnym uszkodzeniem nerek, dotyczą cydofowiru. Ryzyko rośnie u osób starszych, odwodnionych, z przewlekłą chorobą nerek i przy dożylnym podawaniu leku przeciwwirusowego.
Mechanizm
NLPZ hamują syntezę prostaglandyn w nerkach, które podtrzymują przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową, zwłaszcza przy odwodnieniu, niewydolności serca i w starszym wieku. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe wydalane są głównie przez nerki w drodze filtracji i wydzielania kanalikowego, więc spadek filtracji prowadzi do ich kumulacji. Część z nich sama uszkadza nerki – acyklowir podany dożylnie może wytrącać się w kanalikach, a cydofowir uszkadza kanaliki proksymalne – dlatego działanie nefrotoksyczne obu grup się sumuje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich ogólnoustrojowych NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i wszystkich wymienionych leków przeciwwirusowych, a różni się jedynie nasileniem.
Monitorować
- stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie
- ilość oddawanego moczu i stan nawodnienia
- białko i glukoza w moczu przy cydofowirze
- objawy neurologiczne (splątanie, drżenie, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze
- morfologia krwi przy walgancyklowirze
- potas w surowicy u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (żel, plaster, maść)postać · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko maleje | NLPZ stosowane na skórę osiągają bardzo małe stężenie we krwi i praktycznie nie wpływają na czynność nerek, o ile nie stosuje się ich na dużą powierzchnię ciała. |
| Miejscowa (krem, maść do oczu)postać · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko maleje | Acyklowir w kremie lub maści do oczu nie osiąga stężeń ogólnoustrojowych istotnych dla nerek, więc interakcja nie ma znaczenia. |
| Dożylnadroga podania · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Dożylny acyklowir może wytrącać się w kanalikach nerkowych, a NLPZ dodatkowo zmniejszają filtrację, dlatego w czasie wlewów należy unikać NLPZ, nawadniać pacjenta i codziennie kontrolować kreatyninę. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy obniżonym eGFR ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i kumulacji leku przeciwwirusowego wyraźnie rośnie, dlatego należy unikać NLPZ i dostosować dawkę leku przeciwwirusowego do klirensu kreatyniny. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych czynność nerek jest często obniżona mimo prawidłowej kreatyniny, a neurotoksyczność acyklowiru i walacyklowiru występuje częściej, dlatego preferuje się paracetamol. |
| Kilka dniczas leczenia · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko maleje | Krótkie stosowanie NLPZ u młodej, dobrze nawodnionej osoby z prawidłową czynnością nerek wiąże się z małym ryzykiem, ale nie dotyczy to cydofowiru. |
| odstep ≥ 7 dni przed cydofowiremNLPZ – pochodne kwasu octowego | inne zalecenie | Przed rozpoczęciem leczenia cydofowirem ogólnoustrojowe NLPZ odstawia się z odpowiednim wyprzedzeniem i nie wraca się do nich w trakcie terapii. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu octowego (np. diklofenak, diklofenak epolamina, aceklofenak)+ Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR (np. ewerolimus, temsyrolimus) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR należy w miarę możliwości unikać NLPZ, a gdy są konieczne, stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas i kontrolować czynność nerek oraz morfologię krwi.Jeśli przyjmujesz ewerolimus lub temsyrolimus, nie stosuj tabletek ani czopków z diklofenakiem, aceklofenakiem, indometacyną lub acemetacyną bez zgody lekarza, a na ból wybierz raczej paracetamol i zapytaj farmaceutę o radę.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz ewerolimus lub temsyrolimus, nie stosuj tabletek ani czopków z diklofenakiem, aceklofenakiem, indometacyną lub acemetacyną bez zgody lekarza, a na ból wybierz raczej paracetamol i zapytaj farmaceutę o radę.
Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne takie jak diklofenak, aceklofenak czy indometacyna mogą razem z lekami przeciwnowotworowymi ewerolimusem lub temsyrolimusem bardziej obciążać nerki. To połączenie zwiększa też ryzyko krwawień, na przykład z żołądka. Leki przeciwnowotworowe same mogą zmniejszać liczbę płytek krwi i osłabiać nerki, a leki przeciwbólowe z tej grupy nasilają ten efekt. Plaster lub żel z diklofenakiem są zwykle bezpieczniejsze niż tabletki.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej oddawanego moczu
- obrzęki nóg lub twarzy
- czarne, smoliste stolce
- wymioty z krwią lub fusowatą treścią
- siniaki lub krwawienia bez wyraźnej przyczyny
- silny ból brzucha
- nietypowe zmęczenie, osłabienie lub nudności
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i przeciwnowotworowego inhibitora mTOR należy w miarę możliwości unikać NLPZ, a gdy są konieczne, stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas i kontrolować czynność nerek oraz morfologię krwi. Przed włączeniem diklofenaku, aceklofenaku, indometacyny lub acemetacyny u pacjenta leczonego ewerolimusem lub temsyrolimusem warto ocenić stężenie kreatyniny, eGFR, białkomocz i liczbę płytek krwi. Należy unikać tych NLPZ u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, odwodnieniem, małopłytkowością, chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących leki przeciwkrzepliwe, inhibitory ACE, sartany albo diuretyki. Przy dłuższym stosowaniu NLPZ należy rozważyć ochronę żołądka inhibitorem pompy protonowej. Miejscowe NLPZ, takie jak plaster z diklofenakiem epolaminą, niosą mniejsze ryzyko ze względu na małe stężenie we krwi.
Skutek kliniczny
Możliwe pogorszenie czynności nerek aż do ostrego uszkodzenia nerek, nasilenie białkomoczu, obrzęki i zaburzenia elektrolitowe. Zwiększone ryzyko krwawień, w tym z przewodu pokarmowego, szczególnie przy małopłytkowości wywołanej leczeniem przeciwnowotworowym. Pogorszenie czynności nerek może też utrudnić kontynuowanie terapii przeciwnowotworowej.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego hamują cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn nerkowych, co zmniejsza przepływ krwi przez nerki, sprzyja zatrzymaniu sodu i wody oraz uszkadza błonę śluzową przewodu pokarmowego i osłabia agregację płytek. Ewerolimus i temsyrolimus mogą powodować niewydolność nerek i białkomocz, małopłytkowość, zapalenie błon śluzowych oraz zaburzenia gojenia. Działania te sumują się, co zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek i krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana, ponieważ NLPZ z tej grupy są metabolizowane głównie przez CYP2C9 i nie hamują w istotnym stopniu CYP3A4 ani glikoproteiny P, które odpowiadają za los inhibitorów mTOR. Aceklofenak i acemetacyna działają w organizmie odpowiednio jak diklofenak i indometacyna, dlatego nie stanowią wyjątku.
Monitorować
- stężenie kreatyniny i eGFR
- białkomocz
- stężenie potasu i sodu
- morfologia krwi z liczbą płytek
- objawy krwawienia z przewodu pokarmowego
- ciśnienie tętnicze i obrzęki
Kiedy ocena się zmienia
| Przezskórnadroga podania · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko maleje | NLPZ stosowane miejscowo na skórę, takie jak diklofenak epolamina w plastrze, osiągają małe stężenia we krwi, dlatego ryzyko uszkodzenia nerek i krwawień jest znacznie mniejsze niż przy podaniu doustnym lub doodbytniczym. Należy unikać stosowania na dużą powierzchnię skóry i przez długi czas. |
| eGFR ≤ 60pacjent | ryzyko rośnie | U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek ryzyko ostrego uszkodzenia nerek przy połączeniu NLPZ z inhibitorem mTOR jest wyraźnie większe i należy unikać ogólnoustrojowego stosowania NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje ograniczona rezerwa nerkowa, odwodnienie i jednoczesne stosowanie leków działających na nerki, co zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek i krwawienia z przewodu pokarmowego. Wymagana jest szczególnie ostrożna ocena wskazań i częstsza kontrola kreatyniny. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu propionowego (np. ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen)+ Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i przeciwwirusowego nukleozydu lub nukleotydu ogranicz NLPZ do najmniejszej skutecznej dawki i najkrótszego czasu, zadbaj o dobre nawodnienie i kontroluj czynność nerek u pacjentów z grup ryzyka.Jeśli przyjmujesz lek przeciwwirusowy z tej grupy, bierz lek przeciwbólowy z grupy NLPZ tylko wtedy, gdy jest potrzebny, w najmniejszej dawce i jak najkrócej, pij odpowiednio dużo płynów i powiedz lekarzowi lub farmaceucie, że stosujesz oba leki.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwwirusowy z tej grupy, bierz lek przeciwbólowy z grupy NLPZ tylko wtedy, gdy jest potrzebny, w najmniejszej dawce i jak najkrócej, pij odpowiednio dużo płynów i powiedz lekarzowi lub farmaceucie, że stosujesz oba leki.
Leki przeciwbólowe, takie jak ibuprofen, ketoprofen czy naproksen, mogą na pewien czas osłabić pracę nerek. Leki przeciwwirusowe, takie jak acyklowir, walacyklowir czy walgancyklowir, są usuwane z organizmu przez nerki, więc przy słabszej pracy nerek gromadzą się we krwi i mogą częściej dawać działania niepożądane. Ryzyko jest większe u osób starszych, odwodnionych i chorujących na nerki. Krótkie przyjęcie leku przeciwbólowego przez młodą, zdrową osobę zwykle nie jest groźne.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej oddawanego moczu albo ciemny mocz
- obrzęki nóg lub wokół oczu
- splątanie, nadmierna senność, drżenie rąk albo widzenie lub słyszenie rzeczy, których nie ma
- silne osłabienie, nudności lub wymioty
- gorączka, częste infekcje, łatwe siniaczenie lub krwawienia przy walgancyklowirze
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – wydalanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i przeciwwirusowego nukleozydu lub nukleotydu ogranicz NLPZ do najmniejszej skutecznej dawki i najkrótszego czasu, zadbaj o dobre nawodnienie i kontroluj czynność nerek u pacjentów z grup ryzyka. Gdy wystarczy działanie przeciwbólowe lub przeciwgorączkowe, preferuj paracetamol. Przy dożylnym acyklowirze w dużych dawkach oraz przy walgancyklowirze oznacz kreatyninę przed leczeniem i w jego trakcie, a dawkę leku przeciwwirusowego dostosuj do aktualnej czynności nerek. U osób starszych przyjmujących walacyklowir lub acyklowir na półpasiec unikaj dłuższego stosowania NLPZ, bo pogorszenie czynności nerek sprzyja objawom neurotoksycznym. Remdesiwir podaje się krótko w szpitalu przy kontroli czynności nerek, więc wystarczy standardowe monitorowanie. Cydofowiru nie łączy się z NLPZ, a NLPZ należy odstawić z wyprzedzeniem przed rozpoczęciem leczenia cydofowirem.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i kumulacji leku przeciwwirusowego. Nagromadzenie acyklowiru, także po walacyklowirze, może dawać objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, senność, drżenia, zaburzenia mowy i omamy, zwłaszcza u osób starszych. Nagromadzenie gancyklowiru po walgancyklowirze nasila jego toksyczność wobec szpiku, czyli neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. W skojarzeniu z cydofowirem może dojść do ciężkiego, czasem nieodwracalnego uszkodzenia nerek z białkomoczem i cechami zespołu Fanconiego. Przy krótkim stosowaniu doustnych dawek przeciwbólowych NLPZ u osoby z prawidłową czynnością nerek i dobrym nawodnieniem ryzyko jest małe.
Mechanizm
NLPZ hamują cyklooksygenazę i zmniejszają syntezę prostaglandyn, które rozszerzają tętniczki doprowadzające kłębuszków nerkowych, przez co obniżają przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową. Ma to szczególne znaczenie przy odwodnieniu, niewydolności serca, marskości wątroby i u osób starszych. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki, a część z nich sama uszkadza nerki. Cydofowir uszkadza kanalik proksymalny. Acyklowir w dużych dawkach dożylnych może wytrącać się w kanalikach w postaci kryształów. Pogorszenie czynności nerek przez NLPZ zmniejsza klirens leku przeciwwirusowego, zwiększa jego stężenie i sumuje się z jego własnym działaniem nefrotoksycznym. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego, także dla deksketoprofenu i deksibuprofenu, mimo braku danych o ich parach. Nasilenie interakcji zależy od leku przeciwwirusowego. Najsilniejsza jest z cydofowirem, umiarkowana z dożylnym acyklowirem oraz z walacyklowirem i walgancyklowirem u osób z osłabioną czynnością nerek, a najsłabsza i głównie teoretyczna z remdesiwirem.
Monitorować
- stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie, zwłaszcza przy podaniu dożylnym, u osób starszych i z chorobą nerek
- stan nawodnienia i ilość oddawanego moczu
- białkomocz i glikozuria przed każdą dawką cydofowiru
- morfologia krwi z rozmazem przy walgancyklowirze
- objawy neurotoksyczne (splątanie, senność, drżenia, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze u osób starszych lub z osłabioną czynnością nerek
- ciśnienie tętnicze i obrzęki przy dłuższym stosowaniu NLPZ
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (żel, krem, plaster)postać · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko maleje | Po zastosowaniu NLPZ na skórę stężenia we krwi są niewielkie i nie wpływają istotnie na czynność nerek, o ile preparat stosuje się na ograniczonej powierzchni i nie przez długi czas. |
| Miejscowa (krem, maść do oczu)postać · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | interakcja nie dotyczy | Acyklowir stosowany na skórę, wargi lub do oka nie osiąga stężeń ogólnoustrojowych istotnych dla nerek, więc interakcja nie występuje. |
| Dożylnadroga podania · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Dożylny acyklowir w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach nerkowych, a zmniejszenie filtracji przez NLPZ sprzyja temu zjawisku. Wymagane jest dobre nawodnienie, kontrola kreatyniny i unikanie NLPZ, jeśli to możliwe. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy osłabionej czynności nerek NLPZ łatwiej wywołują ostre uszkodzenie nerek, a lek przeciwwirusowy szybciej się kumuluje. Należy unikać NLPZ, dostosować dawkę leku przeciwwirusowego do eGFR i kontrolować kreatyninę. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje ukryte osłabienie czynności nerek i odwodnienie, co zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek oraz neurotoksyczności acyklowiru i walacyklowiru. Preferowany jest paracetamol. |
| Doraźnie, kilka dniczas leczenia · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko maleje | Krótkie, doraźne stosowanie doustnych NLPZ w dawkach przeciwbólowych u osoby z prawidłową czynnością nerek, dobrze nawodnionej i przyjmującej doustny lek przeciwwirusowy, ma małe znaczenie kliniczne. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.