Skutek kliniczny

U osób pijących przewlekle uszkodzenie wątroby opisywano po dawkach niewiele większych od zalecanych, a jego objawy pojawiają się po 24–72 godzinach. W badaniach z randomizacją u osób uzależnionych od alkoholu krótkie stosowanie paracetamolu w dawce 4 g na dobę nie zwiększało aktywności aminotransferaz, więc ryzyko dotyczy przede wszystkim dawek ponad zalecane, dłuższego stosowania i niedożywienia^[1].

Mechanizm

Przy dawkach leczniczych niewielka część paracetamolu przechodzi z udziałem CYP2E1 i CYP3A4 w toksyczną N-acetylo-p-benzochinoiminę (NAPQI), którą unieszkodliwia glutation. Przewlekłe picie indukuje CYP2E1 i zmniejsza zapasy glutationu, więc więcej NAPQI uszkadza hepatocyty^[2]. Po jednorazowym wypiciu alkoholu jest odwrotnie, bo etanol konkuruje o CYP2E1 i przejściowo hamuje tworzenie NAPQI, a ryzyko rośnie w pierwszych dniach po odstawieniu alkoholu, gdy enzym jest wciąż indukowany.

Monitorować

• łączna dawka paracetamolu ze wszystkich preparatów
• aminotransferazy u osób przewlekle pijących przy dłuższym stosowaniu
• objawy uszkodzenia wątroby

Skutek kliniczny

Sumowanie działania mielotoksycznego zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z zagrażającymi życiu zakażeniami, a także pogłębienia niedokrwistości. Jednoczesne stosowanie utrudnia też ustalenie, który lek odpowiada za spadek liczby granulocytów, co komplikuje decyzję o odstawieniu klozapiny. Zydowudyny w postaci doustnej nie podaje się przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10^9/l lub stężeniu hemoglobiny poniżej 7,5 g/100 ml^[4].

Mechanizm

Oba leki niezależnie uszkadzają szpik kostny. Klozapina może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a zydowudyna powoduje neutropenię i niedokrwistość zależne od dawki. Klozapiny nie wolno łączyć z substancjami o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego^[1]. Leki o działaniu mielosupresyjnym zwiększają ryzyko działań niepożądanych zydowudyny^[4]. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo zydowudyna jest sprzęgana z kwasem glukuronowym, a klozapina metabolizowana głównie przez cytochrom P450.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych
• stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

tenofowirabakawirlamiwudynaemtrycytabina

Skutek kliniczny

Nie ma badań, które oceniałyby bezpieczeństwo wątrobowe tego połączenia. Przy dawkach leczniczych i krótkim leczeniu wzrost ryzyka jest wątpliwy, a przy przekroczeniu dawki paracetamolu dwa leki obciążające wątrobę mogą sumować swoje działanie^[1].

Mechanizm

Nimesulid może wywołać idiosynkratyczne uszkodzenie wątroby, a paracetamol w dawkach leczniczych nie uszkadza wątroby, ale po przekroczeniu dawki tworzy toksyczny metabolit NAPQI. Leki nie wpływają na swoją farmakokinetykę. Sumowanie się hepatotoksyczności jest hipotezą bez danych klinicznych, a działanie przeciwbólowe obu leków się dodaje.

Monitorować

• objawy uszkodzenia wątroby
• aminotransferazy przy objawach

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką neutropenią albo agranulocytozą z ryzykiem ciężkich, zagrażających życiu zakażeń. Możliwe jest też nasilenie niedokrwistości wywołanej zydowudyną. Zydowudyny w postaci doustnej nie podaje się przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10⁹/l lub hemoglobinie poniżej 7,5 g/100 ml.^[3]

Mechanizm

Zydowudyna i deferypron uszkadzają szpik kostny i zmniejszają liczbę granulocytów obojętnochłonnych. Mechanizm neutropenii wywołanej deferypronem jest nieznany, dlatego deferypronu nie łączy się z żadnym lekiem, który może wywołać neutropenię lub agranulocytozę.^[1][2] Zydowudyna łączona z lekami mielosupresyjnymi zwiększa ryzyko własnych działań niepożądanych, głównie hematologicznych.^[3]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• bezwzględna liczba neutrofili
• stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia (gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej)

Bezpieczniejsze alternatywy

abakawirlamiwudynatenofowiremtrycytabinadeferazyroksdeferoksamina

Skutek kliniczny

U osoby z zakażeniem HIV leczonej zydowudyną siponimod może pogłębić niedobór odporności i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, które w wywiadzie również wykluczają stosowanie siponimodu^[1]. Do tego może dochodzić sumowanie cytopenii – limfopenii po siponimodzie oraz niedokrwistości i neutropenii po zydowudynie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika głównie z choroby, w której stosuje się zydowudynę. Zespół niedoboru odporności jest przeciwwskazaniem do stosowania siponimodu^[1]. Zydowudynę stosuje się w zakażeniu HIV, a jej podawanie jest przeciwwskazane przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10^9/l lub stężeniu hemoglobiny poniżej 7,5 g/100 ml, co wskazuje na jej działanie hamujące szpik^[2]. Siponimod jako modulator receptora S1P zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, a ostrożność obowiązuje przy łączeniu go z lekami wpływającymi na układ immunologiczny ze względu na addycyjne działanie^[1]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ zydowudyna jest metabolizowana głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym^[2], a siponimod głównie przez CYP2C9^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – limfocyty, granulocyty obojętnochłonne, hemoglobina
• liczba limfocytów CD4 i wiremia HIV
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię