Skutek kliniczny

Osłabienie lub utrata działania hipotensyjnego i przeciwdławicowego blokera kanału wapniowego, co może prowadzić do niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub nasilenia dławicy piersiowej. W przypadku nimodypiny stosowanej po krwotoku podpajęczynówkowym spadek stężenia może osłabić ochronę przed skurczem naczyń mózgowych i niedokrwieniem mózgu, dlatego ChPL nimodypiny przeciwwskazuje jej stosowanie z karbamazepiną. Po odstawieniu pochodnej karboksamidu indukcja stopniowo ustępuje, a stężenie blokera kanału wapniowego rośnie, co grozi niedociśnieniem, zawrotami głowy, obrzękami i tachykardią, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę.

Mechanizm

Wszystkie dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są metabolizowane głównie przez CYP3A4 w jelicie i wątrobie, a większość z nich podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia. Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4, przez co przyspieszają metabolizm blokerów kanału wapniowego i obniżają ich stężenie we krwi. Najsilniejszym induktorem jest karbamazepina. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej i w sposób zależny od dawki, a rufinamid jest induktorem słabym. Interakcja jest wspólna dla całej klasy i różni się tylko nasileniem. Najsilniej dotyczy leków o niskiej biodostępności i dużym efekcie pierwszego przejścia, takich jak nimodypina, felodypina, lerkanidypina, nitrendypina, lacydypina i barnidypina. Słabiej dotyczy amlodypiny, która ma wysoką biodostępność i długi okres półtrwania. Dihydropirydyny nie wpływają w istotny sposób na stężenie pochodnych karboksamidu, w odróżnieniu od werapamilu i diltiazemu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także pomiary domowe, przez kilka tygodni po włączeniu lub odstawieniu pochodnej karboksamidu
• częstość rytmu serca
• częstość i nasilenie dolegliwości dławicowych
• stan neurologiczny u pacjentów leczonych nimodypiną
• objawy niedociśnienia, zawroty głowy i obrzęki kostek po odstawieniu pochodnej karboksamidu

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia leku nasercowego może prowadzić do utraty jego skuteczności – nawrotu lub nasilenia dławicy przy ranolazynie, słabszej kontroli częstości rytmu serca przy iwabradynie i niedostatecznego zmniejszenia zawężania drogi odpływu lewej komory przy mawakamtenie. Po odstawieniu pochodnej karboksamidu stężenie leku nasercowego stopniowo rośnie, co może prowadzić do działań niepożądanych, takich jak bradykardia przy iwabradynie, wydłużenie odstępu QT i zawroty głowy przy ranolazynie albo zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność serca przy mawakamtenie.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4 – najsilniej karbamazepina, słabiej eslikarbazepina i okskarbazepina, a najsłabiej rufinamid. Karbamazepina indukuje także glikoproteinę P. Leki nasercowe metabolizowane głównie przez CYP3A4 lub transportowane przez glikoproteinę P (ranolazyna, iwabradyna, mawakamten) są szybciej eliminowane, co obniża ich stężenie we krwi. Mawakamten jest metabolizowany również przez CYP2C19, który karbamazepina także indukuje. Efekt indukcji narasta stopniowo i równie stopniowo ustępuje po odstawieniu induktora. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A, bo dotyczy tylko leków zależnych od CYP3A4, natomiast w grupie B dotyczy wszystkich leków z różnym nasileniem.

Monitorować

• częstość rytmu serca w spoczynku przy iwabradynie
• częstość i nasilenie napadów dławicy
• EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie po odstawieniu induktora
• frakcja wyrzutowa lewej komory i gradient w drodze odpływu (echokardiografia) przy mawakamtenie
• objawy niewydolności serca po odstawieniu induktora

Skutek kliniczny

Osłabienie działania leku z grupy A grozi utratą skuteczności leczenia. Przy tikagrelorze oznacza to większe ryzyko zakrzepicy w stencie, zawału serca i udaru niedokrwiennego, przy cylostazolu nawrót chromania przestankowego, a przy seleksypagu i treprostynilu gorszą kontrolę nadciśnienia płucnego. Po odstawieniu induktora stężenie leku z grupy A stopniowo rośnie, co może zwiększać ryzyko krwawień lub działań niepożądanych.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a karbamazepina także inne izoenzymy cytochromu P450 i transportery. Przyspiesza to metabolizm leków przeciwpłytkowych i wazodylatacyjnych zależnych od tych enzymów, takich jak tikagrelor, cylostazol, tyklopidyna, seleksypag i treprostynil, co obniża ich stężenia i siłę działania. Najsilniejszym induktorem jest karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina działają słabiej i w sposób zależny od dawki, a rufinamid jest induktorem słabym. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków grupy A, ponieważ leki niemetabolizowane przez cytochrom P450 nie są nią objęte.

Monitorować

• objawy niedokrwienia mięśnia sercowego i mózgu u pacjentów leczonych tikagrelorem
• kontrola objawów nadciśnienia płucnego i tolerancja wysiłku przy seleksypagu i treprostynilu
• dystans chodu i objawy chromania przy cylostazolu
• objawy krwawienia po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki induktora
• kontrola napadów padaczkowych przy każdej zmianie leczenia przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Pojedyncza dawka sugammadeksu może osłabić działanie progestagenu w stopniu porównywalnym do pominięcia jednej tabletki antykoncepcyjnej. U kobiet stosujących dienogest lub nomegestrol w antykoncepcji hormonalnej oznacza to ryzyko utraty ochrony przed ciążą. U kobiet przyjmujących progestagen leczniczo, na przykład dienogest w endometriozie albo dydrogesteron w niewydolności fazy lutealnej, możliwe jest przejściowe osłabienie działania, lecz skutek ten nie został potwierdzony klinicznie.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie sugammadeksu wśród odtrutek i wszystkich trzech progestagenów z grupy pochodnych pregnadienu. Sugammadeks jest cyklodekstryną, która zamyka w swoim wnętrzu cząsteczki o budowie steroidowej, przede wszystkim rokuronium i wekuronium, ale może też wiązać progestageny. Zmniejsza to wolną, aktywną frakcję progestagenu w osoczu przez kilka dni po podaniu. Pozostałe odtrutki działają przez inne, swoiste mechanizmy i nie wiążą steroidów, dlatego nie tworzą tej interakcji.

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia w ciągu kilku tygodni po zabiegu
• opóźnienie miesiączki – wykonanie testu ciążowego
• nasilenie objawów endometriozy przy leczniczym stosowaniu dienogestu

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest obniżenie stężenia inhibitora kinazy BCR-ABL poniżej zakresu terapeutycznego, co może prowadzić do utraty odpowiedzi molekularnej, progresji białaczki i rozwoju oporności. Ryzyko jest największe przy połączeniu z karbamazepiną, mniejsze przy okskarbazepinie i eslikarbazepinie w dużych dawkach, a najmniejsze przy rufinamidzie. Odstawienie leku przeciwpadaczkowego u pacjenta, któremu wcześniej zwiększono dawkę inhibitora kinazy, może z kolei prowadzić do wzrostu jego stężenia i nasilenia działań niepożądanych, takich jak cytopenie, zatrzymanie płynów czy wydłużenie odstępu QT. Możliwe jest także sumowanie się działania mielosupresyjnego karbamazepiny i inhibitora kinazy.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a inhibitory kinazy BCR-ABL są w dużej mierze metabolizowane przez ten izoenzym. Indukcja przyspiesza eliminację inhibitora kinazy i obniża jego stężenie we krwi. Kierunek interakcji jest wspólny dla całej klasy, ale jej siła zależy od leku z grupy A. Karbamazepina jest silnym induktorem i odpowiada za najsilniejsze i najlepiej opisane obniżenie ekspozycji. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej i w sposób zależny od dawki, a rufinamid jest słabym induktorem. Imatynib, dazatynib, nilotynib, bosutynib i ponatynib są głównie substratami CYP3A4, dlatego są najbardziej wrażliwe na indukcję. Asciminib jest metabolizowany zarówno przez CYP3A4, jak i przez glukuronidację, więc wpływ induktorów na jego stężenie jest mniejszy, ale nie można go pominąć. Imatynib, a w mniejszym stopniu także inne inhibitory kinazy, hamuje CYP3A4 i może podnosić stężenie karbamazepiny, co ma znaczenie drugorzędne. Dodatkowo zarówno karbamazepina, jak i inhibitory kinazy BCR-ABL mogą hamować czynność szpiku, co sumuje ryzyko cytopenii.

Monitorować

• odpowiedź molekularna (transkrypt BCR-ABL) po włączeniu lub odstawieniu leku z grupy A
• morfologia krwi z rozmazem
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego
• stężenie karbamazepiny przy jednoczesnym stosowaniu z imatynibem
• EKG z oceną odstępu QT po odstawieniu induktora u pacjentów leczonych nilotynibem lub innym inhibitorem kinazy wydłużającym QT
• objawy toksyczności inhibitora kinazy po odstawieniu leku z grupy A

Skutek kliniczny

Na początku leczenia skojarzonego dominuje nasilona senność, zawroty głowy, zaburzenia koordynacji i ryzyko upadków, a u osób wrażliwych także depresja oddechowa. Po kilku tygodniach stosowania induktora stężenie buprenorfiny może się obniżyć, co u pacjentów leczonych z powodu uzależnienia od opioidów grozi objawami odstawiennymi, głodem opioidowym i nawrotem przyjmowania substancji, a u pacjentów z bólem – osłabieniem analgezji. Odstawienie leku przeciwpadaczkowego przy utrzymanej, wcześniej zwiększonej dawce buprenorfiny może prowadzić do nadmiernej sedacji i depresji oddechowej.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują izoenzym CYP3A4, który odpowiada za N-dealkilację buprenorfiny do norbuprenorfiny. Przyspieszony metabolizm może obniżać stężenie buprenorfiny w osoczu i skracać czas jej działania. Najsilniejszym induktorem w grupie jest karbamazepina. Okskarbazepina, eslikarbazepina i rufinamid indukują CYP3A4 słabiej, a efekt zależy od dawki. Indukcja narasta stopniowo przez kilka tygodni od włączenia leku przeciwpadaczkowego i podobnie wolno ustępuje po jego odstawieniu. Niezależnie od tego wszystkie leki obu grup działają hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, więc ich działanie sedatywne się sumuje. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, a różni je głównie siła indukcji.

Monitorować

• stopień sedacji i częstość oddechów, szczególnie na początku leczenia skojarzonego i po zmianie dawek
• objawy odstawienne i głód opioidowy u pacjentów w leczeniu substytucyjnym
• skuteczność przeciwbólowa buprenorfiny
• zawroty głowy, zaburzenia równowagi i ryzyko upadków
• kontrola napadów padaczkowych po zmianach leczenia

Skutek kliniczny

Typowym skutkiem jest osłabienie i skrócenie działania przeciwbólowego opioidu, szczególnie oksykodonu, co może prowadzić do niedostatecznej kontroli bólu, zwiększania dawek, a u pacjentów leczonych przewlekle do objawów odstawienia. Odwrotne ryzyko pojawia się po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku przeciwpadaczkowego przy utrzymanej, wcześniej zwiększonej dawce opioidu, gdy stężenie opioidu rośnie wraz z wygasaniem indukcji, co grozi nadmierną sedacją i depresją oddechową. Niezależnie od indukcji oba leki sumują działanie sedatywne, co zwiększa ryzyko senności, zaburzeń równowagi i upadków, zwłaszcza na początku leczenia.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki. Pierwszy jest farmakodynamiczny i wspólny dla wszystkich par: leki przeciwpadaczkowe z grupy pochodnych karboksamidu i opioidy z grupy naturalnych alkaloidów opium działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, więc ich działanie sedatywne, zaburzenia równowagi i zawroty głowy sumują się. Drugi składnik jest farmakokinetyczny. Pochodne karboksamidu indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a karbamazepina także enzymy sprzęgania z kwasem glukuronowym. Najsilniejszym induktorem jest karbamazepina, słabszymi okskarbazepina i eslikarbazepina, a rufinamid indukuje CYP3A4 w niewielkim stopniu. Wśród opioidów najbardziej wrażliwy jest oksykodon, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc indukcja obniża jego stężenie i skraca działanie. Dihydrokodeina jest metabolizowana częściowo przez CYP3A4 i CYP2D6 oraz sprzęgana, dlatego wpływ indukcji jest u niej mniej przewidywalny. Morfina jest metabolizowana głównie przez glukuronidację, więc jej stężenie może obniżyć się w mniejszym stopniu, głównie przy karbamazepinie. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej nasilenie farmakokinetyczne jest stopniowane i największe w parze karbamazepina z oksykodonem.

Monitorować

• skuteczność przeciwbólowa i czas działania dawki opioidu
• nasilenie senności i sedacji, szczególnie na początku skojarzenia
• częstość oddechów i objawy depresji oddechowej po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku przeciwpadaczkowego
• objawy odstawienia opioidu po włączeniu lub zwiększeniu dawki leku przeciwpadaczkowego
• zaburzenia równowagi, zawroty głowy i ryzyko upadków
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego