Interakcje / Agoniści receptora melatoninowego / Agoniści receptora melatoninowego i barbiturany
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i agonisty receptora melatoninowego należy liczyć się ze słabszym działaniem leku melatoninowego i nasileniem senności, dlatego połączenia lepiej unikać, a jeśli jest konieczne – regularnie oceniać skuteczność leczenia zaburzeń snu.
Jeśli przyjmujesz barbituran i lek melatoninowy, nie zwiększaj samodzielnie dawki leku na sen i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego, tylko powiedz lekarzowi lub farmaceucie, jeśli sen się nie poprawia albo jesteś bardzo senny w ciągu dnia.
Interakcja klasy Barbiturany + agoniści receptora melatoninowego
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Barbiturany
- fenobarbital, prymidon
- Agoniści receptora melatoninowego
- melatonina, tasimelteon
Niekorzystna interakcjaAgoniści receptora melatoninowego (np. melatonina, tasimelteon)+ Barbiturany (np. fenobarbital, prymidon) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i agonisty receptora melatoninowego należy liczyć się ze słabszym działaniem leku melatoninowego i nasileniem senności, dlatego połączenia lepiej unikać, a jeśli jest konieczne – regularnie oceniać skuteczność leczenia zaburzeń snu.Jeśli przyjmujesz barbituran i lek melatoninowy, nie zwiększaj samodzielnie dawki leku na sen i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego, tylko powiedz lekarzowi lub farmaceucie, jeśli sen się nie poprawia albo jesteś bardzo senny w ciągu dnia.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i lek melatoninowy, nie zwiększaj samodzielnie dawki leku na sen i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego, tylko powiedz lekarzowi lub farmaceucie, jeśli sen się nie poprawia albo jesteś bardzo senny w ciągu dnia.
Leki takie jak fenobarbital i prymidon przyspieszają rozkładanie w organizmie leków działających podobnie do melatoniny, na przykład melatoniny i tasimelteonu. Przez to lek na sen może działać słabiej albo wcale. Oba rodzaje leków mogą też powodować senność, więc razem mogą ją nasilać. Ten efekt narasta i ustępuje powoli, przez kilka tygodni po zmianie leczenia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- brak poprawy snu mimo regularnego przyjmowania leku
- nawrót problemów z zasypianiem lub rozregulowany rytm snu
- silna senność w ciągu dnia
- zawroty głowy, chwiejność, upadki
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i agonisty receptora melatoninowego należy liczyć się ze słabszym działaniem leku melatoninowego i nasileniem senności, dlatego połączenia lepiej unikać, a jeśli jest konieczne – regularnie oceniać skuteczność leczenia zaburzeń snu. Tasimelteonu nie łączy się z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak fenobarbital czy prymidon, bo jego działanie może praktycznie zaniknąć. Przy melatoninie efekt jest słabszy, ale pacjent może zgłaszać brak poprawy snu mimo regularnego przyjmowania. Indukcja rozwija się i wygasa stopniowo przez kilka tygodni, więc ocenę skuteczności i senności trzeba powtórzyć zarówno po włączeniu, jak i po odstawieniu barbituranu. Zmianę leku przeciwpadaczkowego może rozważyć wyłącznie lekarz prowadzący, nie należy samodzielnie odstawiać fenobarbitalu ani prymidonu.
Skutek kliniczny
Główny skutek to osłabienie lub utrata działania agonisty receptora melatoninowego, czyli nawrót bezsenności albo zaburzeń rytmu dobowego snu i czuwania. Przy tasimelteonie spadek stężenia może być na tyle duży, że leczenie zespołu nie-24-godzinnego rytmu snu staje się nieskuteczne. Jednocześnie może nasilać się senność, spowolnienie i zaburzenia koordynacji, szczególnie na początku łączenia. Po odstawieniu barbituranu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie agonisty receptora melatoninowego rośnie, co może nasilić senność w ciągu dnia.
Mechanizm
Barbiturany, czyli fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, silnie indukują enzymy wątrobowe, w tym CYP1A2 i CYP3A4. Agoniści receptora melatoninowego są metabolizowani głównie przez te enzymy. Tasimelteon rozkładają CYP1A2 i CYP3A4, a melatoninę przede wszystkim CYP1A2. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie we krwi. Dodatkowo oba rodzaje leków działają sedatywnie, więc ich wpływ na ośrodkowy układ nerwowy może się sumować. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a różnica dotyczy głównie siły efektu, która jest największa dla tasimelteonu ze względu na udział obu indukowanych enzymów.
Monitorować
- skuteczność leczenia zaburzeń snu (czas zasypiania, liczba przebudzeń, regularność rytmu snu)
- senność w ciągu dnia i spowolnienie psychoruchowe
- ryzyko upadków u osób starszych
- ponowna ocena snu i senności po włączeniu lub odstawieniu barbituranu
Kiedy ocena się zmienia
| Barbituran włączony u pacjenta stosującego już agonistę receptora melatoninowegokolejność włączenia · agoniści receptora melatoninowego | inne zalecenie | Po włączeniu barbituranu działanie agonisty receptora melatoninowego słabnie stopniowo przez kilka tygodni wraz z narastaniem indukcji. Skuteczność leczenia snu należy ocenić ponownie po tym okresie, a przy tasimelteonie omówić z lekarzem dalsze leczenie. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie stosowania agonisty receptora melatoninowegokolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu indukcja wygasa przez kilka tygodni, a stężenie agonisty receptora melatoninowego rośnie. Należy obserwować senność w ciągu dnia i w razie potrzeby zweryfikować dawkę leku melatoninowego. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych sumowanie działania sedatywnego zwiększa ryzyko zaburzeń równowagi i upadków, co wymaga ściślejszej obserwacji. |
Alkohol przy tych lekach
Agoniści receptora melatoninowego a alkohol: brak opisu w bazie.
Barbiturany a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 70
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. rylpiwiryna, etrawiryna, dorawiryna) klasaBarbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV.Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Fenobarbital i prymidon to leki stosowane głównie w padaczce, które przyspieszają rozkład wielu innych leków w wątrobie. Gdy przyjmujesz je razem z lekiem na HIV takim jak rylpiwiryna, etrawiryna albo dorawiryna, ilość leku na HIV we krwi może spaść tak bardzo, że przestanie on działać. Wirus może wtedy zacząć się namnażać i uodpornić na leczenie, a ty możesz tego długo nie odczuwać. Podobne, choć słabsze działanie dotyczy efawirenzu i newirapiny.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wzrost wiremii HIV w wynikach badań
- nawracające infekcje lub gorsze samopoczucie bez wyraźnej przyczyny
- powrót lub nasilenie napadów padaczkowych po zmianie leczenia
- nadmierna senność lub zawroty głowy po zmianie leczenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z rylpiwiryną i dorawiryną jest przeciwwskazane w ChPL, a z etrawiryną niezalecane. Jeśli barbituran jest niezbędny, należy zmienić schemat przeciwwirusowy na taki, którego skuteczność nie zależy od CYP3A4, w porozumieniu z lekarzem leczącym HIV. Częściej prostszym rozwiązaniem jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez właściwości indukujących. Po odstawieniu barbituranu indukcja enzymów ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, więc rylpiwiryny ani dorawiryny nie należy włączać od razu po jego odstawieniu. Efawirenz i newirapina nie są przeciwwskazane z barbituranami, ale tego połączenia też należy unikać, a gdy jest konieczne, monitorować wiremię i stężenia leków.
Skutek kliniczny
Spadek stężenia nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy grozi niepełną supresją replikacji HIV, wzrostem wiremii i utratą skuteczności terapii przeciwwirusowej. Niskie stężenie leku przy trwającej replikacji sprzyja wyborowi wariantów opornych, co może dotyczyć całej klasy i ograniczyć przyszłe opcje leczenia. Skutek nie daje wczesnych objawów i ujawnia się dopiero w badaniu wiremii.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami CYP3A4 oraz innych enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i UGT. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a efawirenz i newirapina także przez CYP2B6. Barbituran przyspiesza więc ich metabolizm i obniża ich stężenie we krwi. Najsilniej dotyczy to rylpiwiryny, etrawiryny i dorawiryny, których eliminacja zależy w dużej mierze od CYP3A4. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów, a różnice w grupie nienukleozydowych inhibitorów wynikają z ich szlaków metabolizmu i własnych właściwości indukujących.
Monitorować
- wiremia HIV (RNA HIV) po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu
- stężenie nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy we krwi, gdy połączenie jest nieuniknione
- test oporności HIV przy wzroście wiremii
- kontrola napadów padaczkowych i stężenie fenobarbitalu przy zmianie leczenia
- przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków
Kiedy ocena się zmienia
| Barbituran odstawiony w ciągu ostatnich kilku tygodnikolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Rylpiwiryny i dorawiryny nie należy włączać od razu po odstawieniu barbituranu, a przy wcześniejszym rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego trzeba ściśle kontrolować wiremię. |
| Rylpiwiryna we wstrzyknięciach o przedłużonym uwalnianiudroga podania · nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy | inne zalecenie | Rylpiwiryna podawana domięśniowo w postaci o przedłużonym uwalnianiu pozostaje w organizmie przez wiele miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Włączenie barbituranu w tym okresie, także po zakończeniu terapii iniekcyjnej, może obniżyć jej resztkowe stężenie i sprzyjać oporności, dlatego wymaga konsultacji z lekarzem leczącym HIV. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Triazole (np. pozakonazol, worykonazol, itrakonazol) klasaBarbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Leki przeciwpadaczkowe z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, sprawiają, że organizm znacznie szybciej usuwa wiele leków przeciwgrzybiczych, na przykład worykonazol, izawukonazol, itrakonazol i pozakonazol. Lek przeciwgrzybiczy może wtedy przestać działać, a poważne zakażenie grzybicze nie zostanie wyleczone. Ten efekt utrzymuje się jeszcze kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Flukonazol jest wyjątkiem i zwykle można go przyjmować razem z barbituranem.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- brak poprawy lub nawrót objawów zakażenia (gorączka, kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej)
- po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego – zaburzenia widzenia, zażółcenie skóry lub oczu, kołatanie serca, omdlenia
- nasilona senność, chwiejny chód, niewyraźna mowa
- napad drgawek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Barbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego. Połączenie fenobarbitalu albo prymidonu z worykonazolem lub izawukonazolem jest przeciwwskazane. Itrakonazolu i pozakonazolu nie stosuje się z barbituranami. Jeśli takie połączenie jest nieuniknione, oznacza się stężenie leku przeciwgrzybiczego i ocenia odpowiedź kliniczną. W pierwszej kolejności wybiera się lek przeciwgrzybiczy spoza triazoli, na przykład echinokandynę lub amfoterycynę B. Inną możliwością jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez działania indukującego, jeśli neurolog uzna to za bezpieczne. Pobudzenie enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Dlatego triazol wymagający uniknięcia induktorów włącza się dopiero po tym czasie albo pod kontrolą jego stężenia. Barbituranu nie odstawia się nagle ze względu na ryzyko napadów drgawkowych. Flukonazol można zwykle stosować z barbituranem bez zmiany dawki, obserwując pacjenta pod kątem nadmiernej senności.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to nieskuteczność leczenia przeciwgrzybiczego. Może ona prowadzić do niepowodzenia leczenia albo profilaktyki inwazyjnej grzybicy, w tym aspergilozy i mukormykozy, oraz do wyboru szczepów opornych. U chorych z ciężkim niedoborem odporności zagraża to życiu. Po odstawieniu barbituranu w trakcie leczenia triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie. Grozi to jego działaniami toksycznymi, takimi jak uszkodzenie wątroby, zaburzenia widzenia, wydłużenie odstępu QT czy neurotoksyczność.
Mechanizm
Fenobarbital oraz prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4, a także CYP2C9, CYP2C19 i UGT. Worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i izawukonazol są w dużej mierze usuwane przez te szlaki, dlatego ich metabolizm wyraźnie przyspiesza. Stężenia tych leków spadają często poniżej poziomu skutecznego. Pobudzenie enzymów narasta stopniowo przez kilka dni do kilku tygodni. Ze względu na długi okres półtrwania fenobarbitalu utrzymuje się ono także przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Worykonazol hamuje CYP2C19 i CYP2C9, a flukonazol CYP2C9 i CYP2C19, więc mogą dodatkowo nieco podnosić stężenie fenobarbitalu. Ma to jednak mniejsze znaczenie niż spadek stężenia leku przeciwgrzybiczego. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli z wyjątkiem flukonazolu, który jest wydalany głównie przez nerki. Dotyczy też w jednakowym stopniu obu barbituranów.
Monitorować
- stężenie triazolu we krwi (TDM) – worykonazol, pozakonazol, itrakonazol, jeśli połączenie jest nieuniknione
- odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze (gorączka, objawy zakażenia, obrazowanie, markery grzybicze)
- po odstawieniu barbituranu – stężenie triazolu, próby wątrobowe, EKG (odstęp QT), zaburzenia widzenia
- stężenie fenobarbitalu i objawy jego nadmiaru (senność, oczopląs, niezborność) przy łączeniu z flukonazolem lub worykonazolem
- kontrola napadów padaczkowych przy zmianie lub odstawianiu barbituranu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia barbituranuodstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Triazol włączony w tym okresie może nadal mieć zbyt niskie stężenie. Jeśli leczenia przeciwgrzybiczego nie można odroczyć, wybiera się lek spoza triazoli albo kontroluje stężenie triazolu. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia triazolemkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu u pacjenta leczonego triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie przez kilka tygodni. Konieczne jest monitorowanie stężenia triazolu, prób wątrobowych i EKG, a w razie potrzeby zmniejszenie jego dawki. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaBarbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P.Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek przeciwwirusowy działa wtedy za słabo i leczenie może się nie udać, a wirus może stać się oporny na leczenie. Tego połączenia nie wolno stosować. Działanie barbituranu utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po jego odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- Lekarz informuje, że badanie krwi nie pokazuje spadku ilości wirusa w trakcie leczenia
- Napady drgawek, silny niepokój, drżenie lub bezsenność podczas zmniejszania dawki barbituranu
- Powrót objawów choroby, na którą przyjmowany był barbituran, po jego zamianie na inny lek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z sofosbuwirem, także w preparatach złożonych z ledipaswirem, welpataswirem lub woksylaprewirem, jest przeciwwskazane. Zmianę leku przeciwpadaczkowego planuje neurolog z odpowiednim wyprzedzeniem, ponieważ barbituranów nie odstawia się nagle, a efekt indukcji wygasa stopniowo przez kilka tygodni po ich odstawieniu. Gdy zamiana barbituranu nie jest możliwa, decyzję o odroczeniu leczenia zakażenia wirusem lub o innym schemacie podejmuje hepatolog razem z neurologiem. Rybawiryna sama nie wchodzi w tę interakcję, ale w praktyce zawsze jest stosowana z innym lekiem przeciwwirusowym, którego dotyczy zakaz łączenia.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia sofosbuwiru i leków z nim łączonych grozi utratą skuteczności terapii, brakiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej i nawrotem zakażenia. Niepowodzenie leczenia może sprzyjać selekcji wariantów wirusa opornych na leki przeciwwirusowe i ograniczyć możliwości ponownej terapii. Interakcja nie zwiększa toksyczności barbituranów.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który jest w organizmie przekształcany w fenobarbital, są silnymi induktorami glikoproteiny P w jelicie oraz enzymów CYP3A4 i innych izoenzymów cytochromu P450. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP, więc indukcja ogranicza jego wchłanianie i obniża stężenie leku oraz jego aktywnego metabolitu. Leki łączone z sofosbuwirem w preparatach złożonych (ledipaswir, welpataswir, woksylaprewir) są dodatkowo substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich stężenie również spada. Działanie indukujące dotyczy obu barbituranów w podobnym stopniu.
Monitorować
- Kontrola skuteczności leczenia przeciwwirusowego (oznaczenie RNA wirusa w trakcie i po zakończeniu terapii), jeśli pacjent przyjmował barbituran w okresie poprzedzającym leczenie
- Kontrola napadów padaczkowych lub objawów choroby podstawowej w trakcie zamiany barbituranu na inny lek
- Objawy odstawienia barbituranu (niepokój, bezsenność, drżenie, napady drgawkowe) podczas stopniowego zmniejszania dawki
- Wywiad lekowy w kierunku leków złożonych zawierających fenobarbital przed włączeniem terapii przeciwwirusowej
Kiedy ocena się zmienia
| Okres wygasania indukcji po odstawieniu barbituranu (kilka tygodni)odstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja glikoproteiny P i cytochromu P450 wygasa stopniowo po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu, dodatkowo z uwagi na długi okres półtrwania fenobarbitalu. Terapię przeciwwirusową rozpoczyna się dopiero po wygaśnięciu indukcji, a termin ustala hepatolog. |
| Barbituran włączany w trakcie trwającej terapii przeciwwirusowejkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Barbituranu nie włącza się w trakcie terapii lekami przeciwwirusowymi zawierającymi sofosbuwir. W razie potrzeby leczenia napadów lub sedacji wybiera się lek bez działania indukującego i informuje hepatologa. |
Niekorzystna interakcjaAgoniści receptora melatoninowego (np. melatonina, tasimelteon)+ Opioidy – pochodne morfinanu (np. nalbufina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu agonisty receptora melatoninowego i opioidu z grupy pochodnych morfinanu należy liczyć się z nasiloną sedacją i obserwować pacjenta pod kątem nadmiernej senności oraz zaburzeń sprawności psychoruchowej.Jeśli przyjmujesz lek nasenny działający jak melatonina razem z nalbufiną, nie prowadź samochodu, nie pij alkoholu i powiedz lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach uspokajających i nasennych, które stosujesz.szybki (godziny)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek nasenny działający jak melatonina razem z nalbufiną, nie prowadź samochodu, nie pij alkoholu i powiedz lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach uspokajających i nasennych, które stosujesz.
Leki na sen działające jak melatonina, takie jak melatonina i tasimelteon, oraz lek przeciwbólowy nalbufina mogą razem mocno nasilać senność. Możesz czuć się bardziej ospały, wolniej reagować i łatwiej tracić równowagę. Dotyczy to zwłaszcza osób starszych i tych, którzy przyjmują też inne leki uspokajające albo piją alkohol.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność z wybudzeniem
- splątanie lub dezorientacja
- zawroty głowy i chwiejność przy wstawaniu
- płytki lub bardzo wolny oddech
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu agonisty receptora melatoninowego i opioidu z grupy pochodnych morfinanu należy liczyć się z nasiloną sedacją i obserwować pacjenta pod kątem nadmiernej senności oraz zaburzeń sprawności psychoruchowej. Nalbufinę podaje się w najmniejszej skutecznej dawce, a u pacjenta przyjmującego melatoninę lub tasimelteon warto rozważyć pominięcie dawki leku nasennego w dniu podania opioidu, jeśli sen nie jest zaburzony. Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia działania obu leków. Należy unikać dokładania kolejnych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak benzodiazepiny, leki Z czy przeciwhistaminowe leki pierwszej generacji, oraz alkoholu. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci starsi, z niewydolnością oddechową i z obturacyjnym bezdechem sennym.
Skutek kliniczny
Nasilona senność, spowolnienie psychoruchowe, zaburzenia koncentracji i koordynacji oraz zwiększone ryzyko upadków. Wydłużony czas reakcji ogranicza zdolność prowadzenia pojazdów. U pacjentów obciążonych, zwłaszcza przy dodatkowym stosowaniu innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy lub alkoholu, możliwe jest nasilone splątanie i osłabienie oddychania, choć nalbufina wykazuje efekt pułapowy w zakresie depresji oddechowej.
Mechanizm
Agoniści receptorów melatoninowych MT1 i MT2 działają nasennie i obniżają czujność. Nalbufina, agonista receptora kappa i częściowy antagonista receptora mu, działa sedatywnie przez ośrodkowy układ nerwowy. Działanie depresyjne obu grup na ośrodkowy układ nerwowy sumuje się. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, a nalbufina nie hamuje istotnie tych enzymów. Nie należy więc oczekiwać zmian stężeń, tylko nasilenia działania. Brak danych dla pary melatonina i nalbufina wynika z luki w danych, a nie z odmiennej farmakologii. Melatonina działa przez te same receptory i również nasila sedację wywołaną lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.
Monitorować
- stopień sedacji i poziom świadomości
- częstość i głębokość oddechów oraz saturacja u pacjentów obciążonych
- ryzyko upadków, zwłaszcza w nocy
- splątanie u pacjentów starszych
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U pacjentów w podeszłym wieku sedacja jest silniejsza i dłuższa, a ryzyko upadków, złamań i splątania wyraźnie większe. Wskazana ostrożna dawka nalbufiny i ścisła obserwacja. |
| Dawki wielokrotne lub wysokiedawka · opioidy – pochodne morfinanu | ryzyko rośnie | Powtarzane lub wysokie dawki nalbufiny nasilają i wydłużają sedację, przez co sumowanie z lekiem nasennym jest bardziej wyraźne. |
Niekorzystna interakcjaAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Barbiturany (np. fenobarbital, prymidon) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i barbituranu trzeba dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego do INR i kontrolować INR częściej po każdym włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu.Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K, nie zaczynaj, nie zmieniaj dawki i nie odstawiaj barbituranu bez uzgodnienia z lekarzem i częściej badaj INR przez kilka tygodni po każdej zmianie.opóźniony (dni)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K, nie zaczynaj, nie zmieniaj dawki i nie odstawiaj barbituranu bez uzgodnienia z lekarzem i częściej badaj INR przez kilka tygodni po każdej zmianie.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają rozkładanie w wątrobie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna i acenokumarol. Przez to lek przeciwzakrzepowy działa słabiej i rośnie ryzyko powstania zakrzepu. Gdy przestaniesz brać barbituran, lek przeciwzakrzepowy po kilku tygodniach znów zaczyna działać mocniej i może pojawić się krwawienie. Dlatego każda zmiana w przyjmowaniu barbituranu wymaga częstszego badania INR.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które trudno zatrzymać
- krew w moczu albo czarne, smoliste stolce
- liczne siniaki bez wyraźnej przyczyny
- obrzęk, ból lub zaczerwienienie łydki
- nagła duszność lub ból w klatce piersiowej
- nagłe osłabienie jednej strony ciała, zaburzenia mowy lub widzenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i barbituranu trzeba dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego do INR i kontrolować INR częściej po każdym włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu. Po dołączeniu fenobarbitalu lub prymidonu do warfaryny albo acenokumarolu zwykle potrzebne jest stopniowe zwiększanie dawki antagonisty witaminy K, a efekt indukcji rozwija się przez kilka dni do kilku tygodni. Po odstawieniu barbituranu dawkę antagonisty witaminy K trzeba stopniowo zmniejszać pod kontrolą INR, ponieważ działanie przeciwzakrzepowe narasta przez kolejne tygodnie. Jeśli barbituran służy tylko do sedacji lub leczenia bezsenności, lepiej go zamienić na lek bez działania indukującego. U chorych z padaczką warto rozważyć lek przeciwpadaczkowy, który nie indukuje enzymów, zawsze w porozumieniu z neurologiem.
Skutek kliniczny
Włączenie barbituranu u pacjenta stabilnie leczonego antagonistą witaminy K obniża stężenie leku przeciwzakrzepowego i INR, co zwiększa ryzyko zakrzepicy i zatorowości. Odstawienie barbituranu lub zmniejszenie jego dawki powoduje stopniowy wzrost INR i ryzyko krwawienia, jeśli dawka antagonisty witaminy K nie zostanie zmniejszona. Najgroźniejszy jest okres kilku tygodni po każdej zmianie terapii barbituranem.
Mechanizm
Barbiturany silnie indukują wątrobowe enzymy metabolizujące leki, głównie CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C19. Dzięki temu przyspieszają metabolizm obu enantiomerów warfaryny i acenokumarolu. Prymidon działa tak samo jak fenobarbital, ponieważ w organizmie w dużej części przekształca się w fenobarbital i sam także indukuje enzymy. Oba antagonisty witaminy K są metabolizowane przez te same szlaki, dlatego interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Indukcja narasta stopniowo i równie stopniowo wygasa po odstawieniu barbituranu.
Monitorować
- INR częściej (np. co kilka dni) przez kilka tygodni po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu
- objawy zakrzepicy i zatorowości przy spadku INR
- objawy krwawienia przy wzroście INR, szczególnie po odstawieniu barbituranu
- kontrola padaczki przy zmianie barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
Kiedy ocena się zmienia
| Dołączenie barbituranu do stałego leczenia antagonistą witaminy Kkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po dołączeniu barbituranu INR stopniowo spada przez kilka tygodni. Trzeba częściej kontrolować INR i zwykle zwiększać dawkę antagonisty witaminy K. |
| Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranukolejność włączenia · barbiturany | ryzyko rośnie | Po odstawieniu barbituranu indukcja wygasa przez kilka tygodni i INR rośnie, co grozi krwawieniem. Dawkę antagonisty witaminy K trzeba stopniowo zmniejszać pod kontrolą INR. |
| Rozpoczęcie antagonisty witaminy K u pacjenta stale przyjmującego barbiturankolejność włączenia · antagoniści witaminy K | ryzyko maleje | Gdy barbituran jest przyjmowany od dawna w stałej dawce, dawkę antagonisty witaminy K ustala się od początku według INR i zwykle jest ona większa niż przeciętnie. Ryzyko dotyczy wtedy głównie późniejszych zmian w leczeniu barbituranem. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Agoniści receptora melatoninowego (np. tasimelteon) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu silnie indukującego antyandrogenu i tasimelteonu należy unikać tego połączenia, bo tasimelteon traci skuteczność.Jeśli przyjmujesz tasimelteon i lek na raka prostaty, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo przy enzalutamidzie i apalutamidzie tasimelteon może przestać działać – nie odstawiaj żadnego leku na własną rękę.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz tasimelteon i lek na raka prostaty, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo przy enzalutamidzie i apalutamidzie tasimelteon może przestać działać – nie odstawiaj żadnego leku na własną rękę.
Niektóre leki na raka prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają rozkład tasimelteonu w wątrobie. Tasimelteon może wtedy przestać działać i wrócą kłopoty ze snem oraz senność w ciągu dnia. Inne leki z tej grupy, na przykład bikalutamid czy darolutamid, nie dają tego efektu. Melatoniny ten problem nie dotyczy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- powrót kłopotów z zasypianiem w nocy
- senność lub zasypianie w ciągu dnia
- rozregulowanie pory snu i budzenia
- nadmierna senność po odstawieniu leku na raka prostaty
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu silnie indukującego antyandrogenu i tasimelteonu należy unikać tego połączenia, bo tasimelteon traci skuteczność. Dotyczy to enzalutamidu i apalutamidu. Jeśli leczenie przeciwnowotworowe jest priorytetem, rozważ zastąpienie tasimelteonu melatoniną albo, w porozumieniu z onkologiem, wybór darolutamidu lub bikalutamidu. Zwiększanie dawki tasimelteonu nie jest uznanym sposobem kompensacji. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu ponowne włączenie tasimelteonu ma sens dopiero po kilku tygodniach, gdy wygaśnie indukcja enzymów.
Skutek kliniczny
Stężenie tasimelteonu może spaść do poziomu nieskutecznego. Grozi to utratą synchronizacji rytmu snu i czuwania u pacjenta z zaburzeniem rytmu niebędącym 24-godzinnym, czyli nawrotem bezsenności nocnej i senności w ciągu dnia. Po odstawieniu induktora stężenie tasimelteonu stopniowo wraca do wyższych wartości. Może to przejściowo nasilić senność.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 (apalutamid także CYP2C19). Tasimelteon jest metabolizowany przez CYP1A2 i CYP3A4, a silna indukcja CYP3A4 znacznie przyspiesza jego eliminację i obniża stężenie w osoczu. Indukcja narasta stopniowo przez kilka pierwszych tygodni leczenia antyandrogenem. Utrzymuje się też przez kilka tygodni po jego odstawieniu, bo enzalutamid ma długi okres półtrwania. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy tylko par enzalutamid lub apalutamid z tasimelteonem. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie są silnymi induktorami, a melatonina nie zależy w istotnym stopniu od CYP3A4.
Monitorować
- skuteczność leczenia zaburzeń rytmu snu (dzienniczek snu, pora zasypiania i budzenia)
- senność i drzemki w ciągu dnia
- nasilenie senności po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
- przy bikalutamidzie – nadmierna senność i zawroty głowy
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidukolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Indukcja CYP3A4 wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu. Włączenie tasimelteonu w tym okresie może dać niepełną skuteczność. Później stężenie tasimelteonu rośnie, co może nasilić senność. |
| Kilka tygodni leczenia enzalutamidem lub apalutamidemczas leczenia · antyandrogeny | ryzyko rośnie | Spadek stężenia tasimelteonu narasta przez pierwsze tygodnie leczenia induktorem. Brak objawów w pierwszych dniach nie wyklucza interakcji. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, bikalutamid, apalutamid)+ Barbiturany (np. fenobarbital, prymidon) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i barbituranu należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, najlepiej zamieniając barbituran na lek przeciwpadaczkowy lub uspokajający bez działania indukującego, a gdy zamiana nie jest możliwa – ściśle monitorować skuteczność leczenia przeciwnowotworowego.Jeśli przyjmujesz lek z grupy antyandrogenów razem z fenobarbitalem lub prymidonem, nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z nich sam, tylko powiedz o obu lekach onkologowi i neurologowi, bo może być potrzebna zmiana leczenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy antyandrogenów razem z fenobarbitalem lub prymidonem, nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z nich sam, tylko powiedz o obu lekach onkologowi i neurologowi, bo może być potrzebna zmiana leczenia.
Fenobarbital i prymidon przyspieszają rozkład wielu innych leków w wątrobie. Leki hamujące działanie hormonów męskich, takie jak darolutamid, enzalutamid, apalutamid czy bikalutamid, mogą przez to działać słabiej, a leczenie raka prostaty może być mniej skuteczne. Enzalutamid i apalutamid mogą też osłabiać działanie fenobarbitalu i zwiększać ryzyko napadów padaczki. Lekarz może zdecydować o zamianie leku przeciwpadaczkowego na taki, który nie wchodzi w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- napad padaczkowy albo częstsze napady niż zwykle
- wzrost PSA w wynikach badań
- nasilenie bólu kości lub innych objawów choroby
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz przy flutamidzie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i barbituranu należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, najlepiej zamieniając barbituran na lek przeciwpadaczkowy lub uspokajający bez działania indukującego, a gdy zamiana nie jest możliwa – ściśle monitorować skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. Darolutamidu nie łączy się z silnymi induktorami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc przy nim zmiana fenobarbitalu lub prymidonu jest szczególnie wskazana. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie silnych induktorów również należy unikać, a u chorych na padaczkę decyzję trzeba podjąć wspólnie z neurologiem, bo te antyandrogeny obniżają próg drgawkowy i mogą zmniejszać stężenie fenobarbitalu. Przy bikalutamidzie wystarczy zwykle uważniejsza kontrola PSA. Zamiany leku przeciwpadaczkowego nie przeprowadza się nagle – barbituranu nie wolno odstawić z dnia na dzień, a efekt indukcji ustępuje stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu.
Skutek kliniczny
Głównym ryzykiem jest osłabienie działania antyandrogenu i gorsza kontrola raka prostaty, czasem widoczna dopiero jako wzrost PSA lub progresja choroby. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie dochodzi dodatkowe ryzyko u chorych na padaczkę – oba leki obniżają próg drgawkowy, a jednocześnie mogą obniżać stężenie fenobarbitalu, co zwiększa ryzyko napadów. Darolutamid słabo przenika do mózgu i nie obniża istotnie progu drgawkowego, ale jego stężenie spada pod wpływem barbituranów najsilniej.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, zwłaszcza CYP3A4, a także glikoproteiny P. Antyandrogeny niesteroidowe, takie jak darolutamid, enzalutamid, apalutamid i bikalutamid, są w dużej części metabolizowane przez CYP3A4, a darolutamid jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie leku we krwi. Darolutamid jest najbardziej wrażliwy na indukcję, przy enzalutamidzie i apalutamidzie spadek ekspozycji jest mniejszy, bo częściowo odpowiada za nie także CYP2C8. Przy bikalutamidzie danych brakuje, ale jego aktywny enancjomer jest utleniany przez CYP3A4, więc kierunek interakcji jest ten sam. Enzalutamid i apalutamid same są silnymi induktorami CYP3A4 oraz induktorami CYP2C9 i CYP2C19, dlatego mogą dodatkowo obniżać stężenie fenobarbitalu i zmieniać przemianę prymidonu.
Monitorować
- PSA i inne wskaźniki odpowiedzi na leczenie raka prostaty
- częstość napadów padaczkowych, zwłaszcza przy enzalutamidzie i apalutamidzie
- stężenie fenobarbitalu w surowicy przy enzalutamidzie lub apalutamidzie
- objawy niepożądane antyandrogenu po odstawieniu barbituranu
- próby wątrobowe przy flutamidzie
Kiedy ocena się zmienia
| Pojedyncza dawkaczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Indukcja enzymów rozwija się stopniowo przez wiele dni, więc pojedyncza dawka fenobarbitalu, na przykład w leczeniu doraźnym, nie powinna istotnie zmienić stężenia antyandrogenu. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia antyandrogenemkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie antyandrogenu, zwłaszcza darolutamidu, rośnie. W tym czasie należy obserwować pacjenta pod kątem działań niepożądanych antyandrogenu. Barbituran odstawia się stopniowo, pod kontrolą neurologa. |
| Padaczka leczona barbituranem i włączenie enzalutamidu lub apalutamidukolejność włączenia · pacjent | ryzyko rośnie | Enzalutamid i apalutamid obniżają próg drgawkowy i mogą zmniejszać stężenie fenobarbitalu, dlatego u chorego na padaczkę ryzyko napadów rośnie. Wskazana jest konsultacja neurologiczna, kontrola stężenia fenobarbitalu i rozważenie zamiany leku przeciwpadaczkowego. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora kinazy ALK, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwpadaczkowego, warto rozważyć zamianę barbituranu na lek niebędący induktorem enzymów.Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z tych leków na własną rękę.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z tych leków na własną rękę.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu wielu leków na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, na przykład kryzotynibu, brygatynibu, cerytynibu i lorlatynibu. Lek przeciwnowotworowy może wtedy działać słabiej, a choroba może się szybciej rozwijać. Przy lorlatynibie takie połączenie może też obciążać wątrobę. Alektynib jest na tę interakcję znacznie mniej wrażliwy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilony kaszel, duszność albo ból w klatce piersiowej
- nowe bóle głowy, zaburzenia widzenia, mowy lub równowagi
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym
- napady padaczkowe po zmianie leków przeciwpadaczkowych
- wyraźne spowolnienie tętna, zawroty głowy lub omdlenia po odstawieniu barbituranu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora kinazy ALK, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwpadaczkowego, warto rozważyć zamianę barbituranu na lek niebędący induktorem enzymów. Dla kryzotynibu, brygatynibu i cerytynibu ChPL zaleca unikanie silnych induktorów CYP3A, a dla lorlatynibu takie połączenie jest przeciwwskazane. Zmiana leczenia przeciwpadaczkowego wymaga uzgodnienia z neurologiem i stopniowego przestawiania, bo nagłe odstawienie fenobarbitalu lub prymidonu grozi napadami i objawami odstawienia. Po odstawieniu barbituranu działanie indukujące wygasa w ciągu kilku tygodni, więc w tym czasie trzeba obserwować pacjenta pod kątem nasilenia działań niepożądanych inhibitora ALK. Jeśli nie da się zmienić barbituranu, preferowanym inhibitorem ALK może być alektynib, o czym decyduje onkolog.
Skutek kliniczny
Głównym skutkiem jest spadek stężenia inhibitora ALK i ryzyko utraty kontroli nad rakiem płuca ALK-dodatnim, w tym progresji choroby lub przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Skutek narasta stopniowo i może przez długi czas pozostać niezauważony. Przy lorlatynibie silne induktory CYP3A są w ChPL przeciwwskazane z powodu ryzyka hepatotoksyczności. Po odstawieniu barbituranu stężenie inhibitora ALK rośnie stopniowo przez kilka tygodni, co może nasilić jego działania niepożądane.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się częściowo w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4. Działają też na glikoproteinę P. Kryzotynib, brygatynib, cerytynib i lorlatynib są eliminowane głównie przez metabolizm zależny od CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich rozkład i wyraźnie obniża stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów oraz dla wszystkich inhibitorów ALK z wyjątkiem alektynibu, u którego spadek stężenia związku macierzystego jest równoważony przez wzrost czynnego metabolitu. Przy lorlatynibie podawanym z silnym induktorem CYP3A opisano dodatkowo wzrost aktywności aminotransferaz, czyli ryzyko uszkodzenia wątroby, o niewyjaśnionym do końca mechanizmie.
Monitorować
- odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych, z uwzględnieniem ośrodkowego układu nerwowego
- aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny, zwłaszcza przy lorlatynibie
- kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
- działania niepożądane inhibitora ALK w tygodniach po odstawieniu barbituranu, w tym bradykardia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia lipidowe zależnie od leku
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora ALK rośnie. W tym okresie należy obserwować pacjenta pod kątem toksyczności inhibitora ALK, a barbituran wycofywać powoli ze względu na ryzyko napadów. |
| Pojedyncza dawka lub kilka dniczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Pełna indukcja CYP3A4 rozwija się w ciągu około dwóch tygodni, dlatego pojedyncze lub krótkotrwałe podanie barbituranu ma mniejszy wpływ na stężenie inhibitora ALK niż leczenie przewlekłe. Przy lorlatynibie zachowaj ostrożność także przy krótkim podawaniu. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.