Interakcje / Analogi iperytu azotowego / Analogi iperytu azotowego i nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego kontroluj morfologię krwi i czynność nerek oraz dostosuj dawkę leku przeciwwirusowego do aktualnego klirensu kreatyniny.
Jeśli przyjmujesz lek na chemioterapię razem z lekiem przeciwwirusowym, regularnie rób zlecone badania krwi, pij odpowiednio dużo płynów i nie zmieniaj dawek samodzielnie.
Interakcja klasy Analogi iperytu azotowego + nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Analogi iperytu azotowego
- cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan, ifosfamid, chlorambucyl, chlormetyna, melfalan flufenamid
- Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe
- acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir, remdesiwir, cydofowir
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- chlormetyna – W Polsce chlormetyna jest dostępna jako żel do stosowania na skórę w chłoniaku skóry. Wchłanianie do krwi jest znikome, więc nie uszkadza szpiku ani nerek i nie sumuje się z toksycznością leków przeciwwirusowych.
- remdesiwir – Remdesiwir nie hamuje czynności szpiku i nie uszkadza istotnie nerek, a stosuje się go krótko. Nie ma u niego głównego mechanizmu tej interakcji. Pozostaje jedynie teoretyczne ryzyko sumowania działania na wątrobę, co wystarcza kontrolować rutynowymi badaniami.
- cydofowir – Cydofowir jest silnie nefrotoksyczny i nie łączy się go z innymi lekami uszkadzającymi nerki, w tym z ifosfamidem i cyklofosfamidem. Takie leki odstawia się co najmniej 7 dni przed podaniem cydofowiru. Dla tej pary połączenie należy traktować jako przeciwwskazane, a nie tylko wymagające monitorowania.
Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego kontroluj morfologię krwi i czynność nerek oraz dostosuj dawkę leku przeciwwirusowego do aktualnego klirensu kreatyniny.Jeśli przyjmujesz lek na chemioterapię razem z lekiem przeciwwirusowym, regularnie rób zlecone badania krwi, pij odpowiednio dużo płynów i nie zmieniaj dawek samodzielnie.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na chemioterapię razem z lekiem przeciwwirusowym, regularnie rób zlecone badania krwi, pij odpowiednio dużo płynów i nie zmieniaj dawek samodzielnie.
Niektóre leki stosowane w chemioterapii, na przykład cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan czy bendamustyna, mogą obciążać nerki i szpik, który wytwarza krwinki. Część leków przeciwwirusowych, na przykład walgancyklowir, cydofowir czy acyklowir, działa podobnie i jest usuwana z organizmu przez nerki. Przy jednoczesnym stosowaniu ich działania niepożądane mogą się sumować, co zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek, zakażeń i krwawień. Lekarz zwykle kontroluje wtedy wyniki krwi i dobiera dawkę leku przeciwwirusowego do pracy nerek.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub ból gardła
- siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł, krew w moczu
- wyraźnie mniej oddawanego moczu albo obrzęki nóg
- silne osłabienie, bladość, duszność przy niewielkim wysiłku
- splątanie, drżenie rąk lub nietypowa senność
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – wydalanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego kontroluj morfologię krwi i czynność nerek oraz dostosuj dawkę leku przeciwwirusowego do aktualnego klirensu kreatyniny. Cydofowiru nie łączy się z ifosfamidem ani cyklofosfamidem, a między ostatnią dawką leku nefrotoksycznego a cydofowirem zachowuje się co najmniej 7 dni przerwy. Przy walgancyklowirze z lekiem alkilującym podawanym ogólnie rozważ profilaktykę CMV lekiem niehamującym szpiku albo częstszą kontrolę morfologii. Acyklowir dożylny w dużych dawkach podawaj z odpowiednim nawodnieniem i w powolnym wlewie, zwłaszcza w trakcie leczenia ifosfamidem. Przed każdym cyklem chemioterapii ponownie oceń dawkę leku przeciwwirusowego.
Skutek kliniczny
Możliwe jest ostre uszkodzenie nerek, w tym uszkodzenie kanalików nerkowych z utratą elektrolitów, a także nasilona neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Sumowanie się tych działań zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń i krwawień. Narastająca niewydolność nerek może prowadzić do kumulacji leku przeciwwirusowego i objawów neurotoksycznych, szczególnie przy acyklowirze.
Mechanizm
Analogi iperytu azotowego hamują czynność szpiku, a ifosfamid i w mniejszym stopniu cyklofosfamid oraz melfalan mogą też uszkadzać nerki. Nukleozydowe i nukleotydowe leki przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki. Część z nich również uszkadza nerki (cydofowir, acyklowir w dużych dawkach dożylnych) albo hamuje czynność szpiku (walgancyklowir). Działania toksyczne obu grup sumują się. Pogorszenie czynności nerek przez lek alkilujący zmniejsza wydalanie leku przeciwwirusowego i zwiększa jego stężenie we krwi, co dodatkowo nasila jego toksyczność. Interakcja nie jest jednakowa w całej klasie. Najsilniej dotyczy połączeń cydofowiru z ifosfamidem i cyklofosfamidem oraz walgancyklowiru z lekami alkilującymi podawanymi ogólnie. Słabiej dotyczy acyklowiru i walacyklowiru w zwykłych dawkach doustnych.
Monitorować
- stężenie kreatyniny i eGFR przed każdym cyklem i w trakcie leczenia przeciwwirusowego
- morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i płytek krwi
- elektrolity: potas, fosforany, magnez, wodorowęglany
- badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu i glukozurii
- objawy neurotoksyczności przy acyklowirze i walacyklowirze u chorych z pogarszającą się czynnością nerek
Kiedy ocena się zmienia
| Na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego | interakcja nie dotyczy | Lek alkilujący stosowany miejscowo na skórę, jak żel z chlormetyną, praktycznie nie przenika do krwi i nie sumuje toksyczności z lekiem przeciwwirusowym. |
| Dawki mieloablacyjne lub wysokodawkowe schematy przed przeszczepieniemdawka · analogi iperytu azotowego | ryzyko rośnie | Wysokodawkowy cyklofosfamid, ifosfamid lub melfalan silniej uszkadzają nerki i szpik, więc sumowanie toksyczności z lekiem przeciwwirusowym jest bardziej prawdopodobne. Wymaga to częstszej kontroli kreatyniny i morfologii. |
| Dożylnie w dużych dawkach (acyklowir)droga podania · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Acyklowir podawany dożylnie w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach nerkowych i powodować ostre uszkodzenie nerek. Ryzyko rośnie przy jednoczesnym leczeniu ifosfamidem i przy odwodnieniu. Konieczne są nawodnienie, powolny wlew i kontrola kreatyniny. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m2pacjent | ryzyko rośnie | Przy obniżonym eGFR leki przeciwwirusowe kumulują się, a melfalan i metabolity cyklofosfamidu wydalane są wolniej. Dawki leków przeciwwirusowych trzeba zmniejszyć zgodnie z klirensem kreatyniny i ponownie przeliczyć po każdej zmianie czynności nerek. |
| odstep ≥ 7 dni między ostatnią dawką leku nefrotoksycznego a cydofowiremnukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko maleje | Zachowanie co najmniej 7 dni przerwy między ifosfamidem lub cyklofosfamidem a cydofowirem zmniejsza ryzyko sumowania nefrotoksyczności. Cydofowir podaje się wtedy z nawodnieniem i probenecydem pod kontrolą kreatyniny i białkomoczu. |
Alkohol przy tych lekach
Analogi iperytu azotowego a alkohol: brak opisu w bazie.
Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 45
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Selektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid) klasaPrzy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu iperytu azotowego i selektywnego leku immunosupresyjnego należy unikać połączenia, chyba że wynika ono z zaplanowanego schematu specjalistycznego, a wtedy konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii i objawów zakażenia.Jeśli masz przyjmować lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem osłabiającym odporność albo niedawno jeden z nich odstawiono, powiedz o tym każdemu lekarzowi prowadzącemu i nie zmieniaj leczenia na własną rękę.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli masz przyjmować lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem osłabiającym odporność albo niedawno jeden z nich odstawiono, powiedz o tym każdemu lekarzowi prowadzącemu i nie zmieniaj leczenia na własną rękę.
Leki przeciwnowotworowe z tej grupy, takie jak cyklofosfamid, chlorambucyl czy melfalan, osłabiają szpik kostny i odporność. Leki osłabiające układ odpornościowy stosowane w chorobach autoimmunologicznych i po przeszczepach, takie jak fingolimod, teriflunomid, leflunomid, tofacytynib czy natalizumab, działają podobnie, więc razem mogą bardzo mocno obniżyć odporność. Grozi to ciężkimi zakażeniami, także rzadkimi zakażeniami mózgu, oraz spadkiem liczby białych krwinek. Niektóre z tych leków działają jeszcze długo po odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub ogólne złe samopoczucie
- kaszel, duszność lub ból przy oddawaniu moczu
- bolesna wysypka z pęcherzykami na skórze
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi, siły mięśni lub pamięci
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienie z dziąseł lub nosa
- żółte zabarwienie skóry lub oczu
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu iperytu azotowego i selektywnego leku immunosupresyjnego należy unikać połączenia, chyba że wynika ono z zaplanowanego schematu specjalistycznego, a wtedy konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii i objawów zakażenia. Natalizumab jest przeciwwskazany u pacjentów z obniżoną odpornością, także po wcześniejszym leczeniu cytostatykami, a w nowotworze czynnym nie powinien być stosowany. Fingolimod, ozanimod, ponesimod, tofacytynib, leflunomid i teriflunomid w charakterystykach produktu są zastrzeżone przed łączeniem z lekami przeciwnowotworowymi i silnymi immunosupresantami, więc decyzję o kontynuacji podejmuje lekarz prowadzący leczenie przeciwnowotworowe razem z lekarzem leczącym chorobę autoimmunologiczną. Połączenia celowe, na przykład cyklofosfamid z immunoglobuliną przeciw limfocytom T lub z abataceptem w kondycjonowaniu i profilaktyce choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi albo cyklofosfamid z następczym mykofenolanem mofetylu w toczniowym zapaleniu nerek, prowadzi się wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych z profilaktyką przeciwinfekcyjną. Należy uwzględnić długi czas działania niektórych leków grupy B – teriflunomid i leflunomid pozostają w organizmie wiele miesięcy bez procedury przyspieszonej eliminacji, a liczba limfocytów po fingolimodzie wraca do normy po tygodniach. Przed włączeniem leczenia warto sprawdzić status zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, gruźlicy i ospy wietrznej oraz uzupełnić szczepienia, a szczepionek żywych nie podaje się w trakcie leczenia.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, reaktywacji wirusów (półpaśca, zapalenia wątroby typu B, cytomegalii) oraz pogłębionej i przedłużonej neutropenii i limfopenii. W przypadku natalizumabu i modulatorów receptora sfingozyno‑1‑fosforanu szczególnym zagrożeniem jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, a wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub cytostatycznymi jest uznanym czynnikiem ryzyka tego powikłania[1]. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie dochodzi ryzyko sumowania toksyczności dla szpiku i wątroby. Długotrwała immunosupresja może też zwiększać ryzyko wtórnych nowotworów. Szczepionki żywe mogą wywołać zakażenie, a szczepionki inaktywowane są mniej skuteczne.
Mechanizm
Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, w tym prekursorów szpiku i limfocytów, co prowadzi do neutropenii, limfopenii i spadku odporności. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność innymi drogami – blokują migrację lub zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod, natalizumab), hamują syntezę pirymidyn lub puryn w limfocytach (teriflunomid, leflunomid, mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy), hamują sygnalizację lub kostymulację limfocytów (tofacytynib, abatacept, belatacept, tolebrutynib), niszczą limfocyty (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab), obniżają stężenie przeciwciał (efgartigimod alfa, imlifidaza) albo blokują dopełniacz (rawulizumab). Efekty obu grup sumują się na poziomie układu odpornościowego, a część leków grupy B sama hamuje szpik. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna wspólna dla całej klasy. Interakcja dotyczy wszystkich leków ogólnoustrojowych obu grup z wyjątkiem chlormetyny w żelu, apremilastu i nerandomilastu.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów
- objawy zakażeń, gorączka, zmiany skórne sugerujące półpasiec
- nowe objawy neurologiczne lub poznawcze sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię przy natalizumabie, fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie
- aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie i teriflunomidzie
- markery wirusa zapalenia wątroby typu B i cytomegalii u pacjentów z grupy ryzyka
- stężenie immunoglobulin przy efgartigimodzie alfa, inebilizumabie i imlifidazie
Kiedy ocena się zmienia
| Na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego | interakcja nie dotyczy | Chlormetyna w żelu stosowana miejscowo w chłoniaku skóry praktycznie nie wchłania się do krwi i nie sumuje się z ogólnoustrojową immunosupresją. |
| Analog iperytu azotowego przed natalizumabemkolejność włączenia · analogi iperytu azotowego | ryzyko rośnie | Wcześniejsze leczenie cytostatykiem jest czynnikiem ryzyka postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii po natalizumabie, a pacjent z utrzymującą się immunosupresją ma przeciwwskazanie do tego leku. |
| Czas do pełnej eliminacji leku lub powrotu liczby limfocytówodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie wiele miesięcy, a po fingolimodzie, ozanimodzie, ponesimodzie, inebilizumabie i immunoglobulinie przeciw limfocytom T limfopenia może trwać tygodnie lub dłużej. Przed chemioterapią należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomidu i ocenić liczbę limfocytów. |
| Dawki mieloablacyjne lub kondycjonującedawka · analogi iperytu azotowego | ryzyko rośnie | Wysokie dawki cyklofosfamidu, melfalanu, bendamustyny lub ifosfamidu stosowane przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych powodują głęboką aplazję, a dołączenie leku immunosupresyjnego wymaga profilaktyki przeciwbakteryjnej, przeciwwirusowej i przeciwgrzybiczej. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko ciężkich zakażeń, półpaśca i przedłużonej cytopenii jest wyższe, co dotyczy szczególnie tofacytynibu i modulatorów receptora sfingozyno‑1‑fosforanu. |
Źródła
- Morrow SA, Clift F, Devonshire V, Lapointe E, Schneider R, Stefanelli M, et al. Use of natalizumab in persons with multiple sclerosis: 2022 update. Mult Scler Relat Disord. 2022;65:103995. doi: 10.1016/j.msard.2022.103995. PMID: 35810718.
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Chelatory żelaza (np. deferypron) klasaNie należy jednocześnie stosować analogu iperytu azotowego z chelatorem żelaza – na czas chemioterapii chelator trzeba odstawić albo zamienić na lek bez ryzyka agranulocytozy.Jeśli dostajesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy i jednocześnie lek usuwający nadmiar żelaza, upewnij się, że lekarz prowadzący chemioterapię wie o obu lekach, i nie przyjmuj ich razem bez jego wyraźnej zgody.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli dostajesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy i jednocześnie lek usuwający nadmiar żelaza, upewnij się, że lekarz prowadzący chemioterapię wie o obu lekach, i nie przyjmuj ich razem bez jego wyraźnej zgody.
Niektóre leki przeciwnowotworowe, takie jak cyklofosfamid, melfalan, bendamustyna czy chlorambucyl, osłabiają szpik kostny i obniżają liczbę białych krwinek, które chronią cię przed zakażeniami. Deferypron, lek usuwający nadmiar żelaza z organizmu, rzadko, ale groźnie, może zrobić to samo. Razem mogą bardzo mocno obniżyć twoją odporność i spowodować ciężkie zakażenie. Lekarz zwykle odstawia deferypron na czas chemioterapii albo zamienia go na deferoksaminę.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze, nawet niewielkie
- ból gardła, chrypka lub owrzodzenia w jamie ustnej
- objawy przypominające grypę, silne osłabienie
- pieczenie przy oddawaniu moczu, kaszel lub duszność
- łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia z nosa i dziąseł
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy jednocześnie stosować analogu iperytu azotowego z chelatorem żelaza – na czas chemioterapii chelator trzeba odstawić albo zamienić na lek bez ryzyka agranulocytozy. Charakterystyka produktu leczniczego deferypronu wyklucza łączenie go z lekami, które mogą powodować neutropenię lub agranulocytozę, a dotyczy to cyklofosfamidu, ifosfamidu, melfalanu, melfalanu flufenamidu, bendamustyny i chlorambucylu. U chorego z przeładowaniem żelazem, który wymaga chemioterapii, deferypron najlepiej zamienić na deferoksaminę, a deferazyroks rozważyć przy wydolnym szpiku i nerkach. Jeśli chory otrzymywał deferypron do chwili rozpoczęcia chemioterapii, należy przed cyklem oznaczyć morfologię z rozmazem. Leczenie chelatujące wznawia się po odnowie układu krwiotwórczego, w porozumieniu z hematologiem lub onkologiem. Miejscowo stosowana chlormetyna w żelu nie wymaga zmiany leczenia chelatującego.
Skutek kliniczny
Połączenie grozi ciężką, przedłużoną neutropenią lub agranulocytozą z wysokim ryzykiem zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, w tym sepsy, która może zagrażać życiu. Możliwe jest też opóźnienie odnowy szpiku po kolejnych cyklach chemioterapii, a w konsekwencji odraczanie lub redukcja dawek leczenia przeciwnowotworowego.
Mechanizm
Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, w tym prekursorów szpiku, i powodują zależną od dawki mielosupresję z neutropenią. Deferypron może niezależnie od dawki wywołać neutropenię i agranulocytozę o niewyjaśnionym, prawdopodobnie idiosynkratycznym mechanizmie. Oba działania sumują się w obrębie linii granulocytowej. Mielosupresja po chemioterapii maskuje też wczesne objawy agranulocytozy polekowej i utrudnia ustalenie jej przyczyny. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Interakcja jest wspólna dla wszystkich ogólnoustrojowo stosowanych analogów iperytu azotowego, czyli cyklofosfamidu, ifosfamidu, melfalanu, melfalanu flufenamidu, bendamustyny i chlorambucylu. Po stronie chelatorów w pełnym stopniu dotyczy tylko deferypronu.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
- liczba płytek krwi i stężenie hemoglobiny
- objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, ból gardła i owrzodzenia jamy ustnej
- czynność nerek przy stosowaniu deferazyroksu z ifosfamidem lub dużymi dawkami cyklofosfamidu albo melfalanu
- aktywność aminotransferaz przy stosowaniu deferazyroksu
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa – żel na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego | interakcja nie dotyczy | Analog iperytu azotowego stosowany miejscowo na skórę, czyli w Polsce chlormetyna w żelu, praktycznie nie wchłania się do krwi i nie hamuje czynności szpiku, więc nie nasila mielotoksyczności chelatorów żelaza. |
| Odstawienie deferypronu przed cyklem chemioterapii i wznowienie po odnowie szpikuodstep · chelatory żelaza | ryzyko maleje | Deferypron szybko się eliminuje, a jego działanie na granulocyty nie kumuluje się. Odstawienie go przed cyklem chemioterapii i wznowienie dopiero po potwierdzonej odnowie neutrofilów zmniejsza ryzyko nałożenia się obu działań. Nadal wymaga to kontroli morfologii przed każdym wznowieniem. |
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Szczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) klasaSzczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się w trakcie leczenia analogiem iperytu azotowego ani w okresie utrzymującej się po nim immunosupresji.Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia lekiem z tej grupy ani przez kilka miesięcy po jego zakończeniu, a przed planowanym wyjazdem do kraju, w którym występuje żółta febra, porozmawiaj z lekarzem prowadzącym.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia lekiem z tej grupy ani przez kilka miesięcy po jego zakończeniu, a przed planowanym wyjazdem do kraju, w którym występuje żółta febra, porozmawiaj z lekarzem prowadzącym.
Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne z tej grupy, takie jak cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan czy bendamustyna, silnie osłabiają odporność. Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, osłabionego wirusa, z którym zdrowy organizm łatwo sobie radzi. U osoby z osłabioną odpornością ten wirus może jednak wywołać ciężką, zagrażającą życiu chorobę. Nie dotyczy to chlormetyny w żelu nakładanym na skórę.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub silne bóle mięśni w ciągu kilku tygodni po szczepieniu
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- krwawienia, siniaki lub ciemny mocz
- silny ból głowy, sztywność karku, splątanie lub drgawki
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Szczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się w trakcie leczenia analogiem iperytu azotowego ani w okresie utrzymującej się po nim immunosupresji. Jeśli szczepienie jest potrzebne, wykonuje się je co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem, ifosfamidem, bendamustyną, melfalanem, melfalanem flufenamidem lub chlorambucylem. Po zakończeniu chemioterapii szczepienie odracza się zwykle o co najmniej 3 miesiące i do odbudowy liczby limfocytów. Po bendamustynie limfopenia CD4 bywa długotrwała, więc termin ustala się indywidualnie. Po kondycjonowaniu melfalanem lub cyklofosfamidem przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych szczepienie rozważa się nie wcześniej niż po 2 latach i tylko przy braku choroby przeszczep przeciw gospodarzowi oraz immunosupresji. Gdy podróży do rejonu endemicznego nie da się przełożyć, lekarz wystawia zaświadczenie o przeciwwskazaniu do szczepienia i zaleca ścisłą ochronę przed komarami. Miejscowo stosowana chlormetyna nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia, o ile pacjent nie otrzymuje innego leczenia immunosupresyjnego.
Skutek kliniczny
Szczepienie podczas leczenia lekiem alkilującym albo krótko po nim grozi ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi powikłaniami poszczepiennymi. Należą do nich choroba trzewna przypominająca żółtą febrę, z gorączką, uszkodzeniem wątroby, niewydolnością wielonarządową i krwawieniami, oraz choroba neurotropowa z zapaleniem mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ochrona przed żółtą febrą może być przy tym niewystarczająca. Ryzyko jest największe w okresie głębokiej limfopenii, po chemioterapii wysokodawkowej i po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, atenuowany wirus 17D, który namnaża się w organizmie i jest kontrolowany przez odporność komórkową i humoralną. Analogi iperytu azotowego to leki alkilujące. Działają cytotoksycznie na szybko dzielące się limfocyty T i B oraz na szpik kostny i wywołują limfopenię, neutropenię i upośledzenie odpowiedzi swoistej. U osoby z obniżoną odpornością wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany. Jednocześnie odpowiedź poszczepienna jest osłabiona albo nie powstaje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich analogów iperytu azotowego podawanych układowo, w tym melfalanu flufenamidu. Nie dotyczy miejscowej postaci chlormetyny.
Monitorować
- morfologia z rozmazem i bezwzględna liczba limfocytów przed planowanym szczepieniem po zakończeniu chemioterapii
- w razie przypadkowego zaszczepienia: gorączka, objawy grypopodobne, żółtaczka, aktywność aminotransferaz, bilirubina, parametry krzepnięcia i objawy neurologiczne przez około 30 dni po szczepieniu
- data ostatniej dawki leku alkilującego i ewentualnego przeszczepienia komórek krwiotwórczych w wywiadzie przed szczepieniem
Kiedy ocena się zmienia
| Na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego | interakcja nie dotyczy | Chlormetyna w żelu na skórę praktycznie nie przenika do krwi i nie wywołuje ogólnoustrojowej immunosupresji. Interakcja nie dotyczy tej postaci, o ile pacjent nie otrzymuje innego leczenia immunosupresyjnego. |
| Szczepienie co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczeniakolejność włączenia · szczepionki przeciw żółtej febrze | inne zalecenie | Szczepienie wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leku alkilującego jest bezpieczne i zapewnia wytworzenie odporności. W tym przypadku interakcja nie występuje. |
| odstep ≥ 3 miesiące od zakończenia leczenia i odbudowa liczby limfocytówanalogi iperytu azotowego | ryzyko maleje | Po co najmniej 3 miesiącach od ostatniej dawki i odbudowie liczby limfocytów szczepienie można rozważyć po ocenie lekarza prowadzącego. Po bendamustynie i po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych okres ten jest dłuższy i ustalany indywidualnie. |
| wiek ≥ 60 latpacjent | ryzyko rośnie | Wiek powyżej 60 lat niezależnie zwiększa ryzyko ciężkich powikłań trzewnych i neurologicznych po szczepieniu przeciw żółtej febrze. Nakłada się to na immunosupresję po leczeniu alkilującym i przemawia za szczególnie ostrożną kwalifikacją także po zakończeniu terapii. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (np. adalimumab, etanercept, golimumab) klasaJednoczesnego stosowania leku alkilującego z grupy analogów iperytu azotowego i inhibitora TNF należy unikać, a jeśli jest konieczne, decyzję podejmuje lekarz prowadzący po ocenie korzyści i ryzyka oraz przy ścisłym monitorowaniu zakażeń i morfologii krwi.Jeśli przyjmujesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy i lek biologiczny blokujący TNF, powiedz o tym każdemu lekarzowi, który cię leczy, i niczego nie odstawiaj ani nie włączaj samodzielnie.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy i lek biologiczny blokujący TNF, powiedz o tym każdemu lekarzowi, który cię leczy, i niczego nie odstawiaj ani nie włączaj samodzielnie.
Leki przeciwnowotworowe, takie jak cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan czy chlorambucyl, oraz leki biologiczne na choroby zapalne, takie jak adalimumab, etanercept czy infliksymab, osłabiają odporność. Przyjmowane razem osłabiają ją jeszcze bardziej, przez co łatwiej o ciężkie zakażenia, a po dłuższym czasie może rosnąć ryzyko innych nowotworów. Lekarze zwykle wstrzymują lek biologiczny na czas chemioterapii. Nie dotyczy to chlormetyny w żelu na skórę, która nie działa na cały organizm.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- kaszel, duszność albo ból w klatce piersiowej
- bolesna wysypka z pęcherzykami, np. półpasiec
- owrzodzenia w jamie ustnej lub ból gardła
- nocne poty, chudnięcie bez przyczyny, powiększone węzły chłonne
- łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia
- pieczenie przy oddawaniu moczu lub biegunka z gorączką
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Jednoczesnego stosowania leku alkilującego z grupy analogów iperytu azotowego i inhibitora TNF należy unikać, a jeśli jest konieczne, decyzję podejmuje lekarz prowadzący po ocenie korzyści i ryzyka oraz przy ścisłym monitorowaniu zakażeń i morfologii krwi. U chorego z chorobą zapalną leczonego adalimumabem, etanerceptem, golimumabem, infliksymabem lub certolizumabem pegol, u którego planuje się chemioterapię cyklofosfamidem, bendamustyną, melfalanem, melfalanem flufenamidem, ifosfamidem lub chlorambucylem, zwykle wstrzymuje się inhibitor TNF w porozumieniu z reumatologiem, gastroenterologiem lub dermatologiem i onkologiem. Należy pamiętać, że działanie inhibitorów TNF utrzymuje się przez kilka okresów półtrwania po ostatniej dawce. Skojarzenia etanerceptu z cyklofosfamidem nie zaleca się. Przed leczeniem trzeba wykluczyć gruźlicę utajoną i zakażenie HBV oraz uzupełnić szczepienia, a szczepionek żywych nie podaje się w trakcie leczenia. Należy rozważyć profilaktykę przeciwdrobnoustrojową (np. przeciw Pneumocystis i wirusowi półpaśca) zgodnie z protokołem ośrodka. Chlormetyna w postaci żelu na skórę nie wymaga takich ograniczeń.
Skutek kliniczny
Zwiększa się ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym bakteryjnych z posocznicą, reaktywacji gruźlicy, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, pneumocystozowego zapalenia płuc, reaktywacji HBV oraz półpaśca. W dłuższym okresie skojarzenie może zwiększać ryzyko nowotworów wtórnych, zwłaszcza chłoniaków, białaczek i guzów litych[1]. W badaniu z etanerceptem dodanym do leczenia standardowego obejmującego cyklofosfamid u chorych z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń obserwowano więcej nowotworów litych, dlatego takiego skojarzenia nie zaleca się[2]. Może się także nasilać cytopenia i wydłużać czas powrotu odporności po zakończeniu leczenia.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup podawanych ogólnoustrojowo. Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, co powoduje mielosupresję z neutropenią i limfopenią oraz osłabienie odporności komórkowej i humoralnej. Inhibitory TNF blokują kluczową cytokinę odpowiedzialną za tworzenie ziarniniaków, aktywację makrofagów i obronę przed zakażeniami wewnątrzkomórkowymi oraz za nadzór immunologiczny nad komórkami nowotworowymi. Oba mechanizmy sumują się, co nasila immunosupresję. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ inhibitory TNF jako białka nie wpływają na metabolizm cyklofosfamidu ani ifosfamidu z udziałem cytochromu P450 ani na eliminację pozostałych leków alkilujących. Brak części par w bazach interakcji (np. dla melfalanu flufenamidu i certolizumabu pegol) wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii, dlatego leki te traktuje się jak resztę klasy.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i między cyklami
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne
- badanie w kierunku gruźlicy utajonej przed leczeniem i czujność kliniczna w trakcie
- HBsAg i anty-HBc przed leczeniem, u nosicieli kontrola DNA HBV i aminotransferaz
- objawy nowotworu wtórnego, w tym powiększenie węzłów chłonnych, zmiany skórne, niewyjaśniona utrata masy ciała
- stan szczepień i unikanie szczepionek żywych
Kiedy ocena się zmienia
| Na skórę (żel z chlormetyną)droga podania · analogi iperytu azotowego | interakcja nie dotyczy | Chlormetyna w żelu stosowanym miejscowo w ziarniniaku grzybiastym wchłania się w znikomym stopniu i nie powoduje układowej immunosupresji, więc interakcja z inhibitorami TNF nie ma znaczenia klinicznego. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko ciężkich zakażeń i mielosupresji przy skojarzonej immunosupresji jest większe, co wymaga szczególnie ostrożnej oceny korzyści i ryzyka oraz częstszego monitorowania. |
| Kilka okresów półtrwania inhibitora TNF od ostatniej dawkiodstep · inhibitory czynnika martwicy nowotworów | ryzyko maleje | Odpowiednio długa przerwa po ostatniej dawce inhibitora TNF przed rozpoczęciem chemioterapii zmniejsza nakładanie się działania immunosupresyjnego, choć nie usuwa ryzyka całkowicie. Długość przerwy ustala lekarz zależnie od leku i pilności chemioterapii. |
| Leczenie długotrwałe lub wielokrotne cykleczas leczenia · analogi iperytu azotowego | ryzyko rośnie | Długotrwałe lub powtarzane leczenie lekiem alkilującym przy jednoczesnej terapii inhibitorem TNF zwiększa skumulowane ryzyko nowotworów wtórnych i przewlekłej cytopenii. |
Źródła
- Stone JH, Holbrook JT, Marriott MA, Tibbs AK, Sejismundo LP, Min YI, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1608-18. doi: 10.1002/art.21869. PMID: 16646004.
- Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med. 2005;352(4):351-61. doi: 10.1056/NEJMoa041884. PMID: 15673801.
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu octowego (np. diklofenak, aceklofenak, indometacyna)+ Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i przeciwwirusowego analogu nukleozydu lub nukleotydu ogranicz NLPZ do najkrótszego leczenia w najmniejszej skutecznej dawce, zadbaj o dobre nawodnienie pacjenta i kontroluj czynność nerek.Jeśli przyjmujesz lek przeciwwirusowy, taki jak acyklowir lub walacyklowir, nie sięgaj bez porady farmaceuty lub lekarza po diklofenak, indometacynę ani podobne leki przeciwbólowe, a na ból wybierz raczej paracetamol i pij dużo płynów.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwwirusowy, taki jak acyklowir lub walacyklowir, nie sięgaj bez porady farmaceuty lub lekarza po diklofenak, indometacynę ani podobne leki przeciwbólowe, a na ból wybierz raczej paracetamol i pij dużo płynów.
Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne takie jak diklofenak, aceklofenak czy indometacyna mogą osłabiać pracę nerek. Leki przeciwwirusowe takie jak acyklowir, walacyklowir czy walgancyklowir są usuwane z organizmu przez nerki, więc przy słabszej pracy nerek ich ilość we krwi rośnie i łatwiej o działania niepożądane. Szczególnie niebezpieczne jest łączenie leków przeciwbólowych z cydofowirem, którego z nimi nie stosuje się wcale. Plaster z diklofenakiem zwykle nie stwarza takiego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej moczu niż zwykle
- obrzęki nóg lub wokół oczu
- splątanie, dezorientacja lub nietypowa senność
- drżenie rąk, pobudzenie lub omamy
- silne osłabienie, nudności lub wymioty
- ból w okolicy lędźwiowej
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – wydalanie, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i przeciwwirusowego analogu nukleozydu lub nukleotydu ogranicz NLPZ do najkrótszego leczenia w najmniejszej skutecznej dawce, zadbaj o dobre nawodnienie pacjenta i kontroluj czynność nerek. U pacjentów z obniżonym eGFR, odwodnionych lub w podeszłym wieku lepiej zastąpić NLPZ paracetamolem. Dawkę acyklowiru, walacyklowiru i walgancyklowiru dostosuj do aktualnego klirensu kreatyniny, a przy dożylnym acyklowirze zapewnij odpowiednie nawodnienie i podawaj lek w powolnym wlewie. Cydofowiru nie łączy się z ogólnoustrojowymi NLPZ, a diklofenak, aceklofenak, indometacynę i acemetacynę odstawia się co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia cydofowirem. Przy remdesiwirze kontroluj czynność nerek przed leczeniem i w jego trakcie, a NLPZ stosuj tylko przy wyraźnej potrzebie. Plaster z diklofenakiem epolaminą zwykle nie wymaga zmian w leczeniu.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek oraz wzrost stężenia leku przeciwwirusowego z nasileniem jego działań niepożądanych. Przy kumulacji acyklowiru lub walacyklowiru mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak splątanie, pobudzenie, drżenie czy omamy, a przy kumulacji walgancyklowiru nasila się toksyczność dla szpiku. Najpoważniejsze skutki, łącznie z nieodwracalnym uszkodzeniem nerek, dotyczą cydofowiru. Ryzyko rośnie u osób starszych, odwodnionych, z przewlekłą chorobą nerek i przy dożylnym podawaniu leku przeciwwirusowego.
Mechanizm
NLPZ hamują syntezę prostaglandyn w nerkach, które podtrzymują przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową, zwłaszcza przy odwodnieniu, niewydolności serca i w starszym wieku. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe wydalane są głównie przez nerki w drodze filtracji i wydzielania kanalikowego, więc spadek filtracji prowadzi do ich kumulacji. Część z nich sama uszkadza nerki – acyklowir podany dożylnie może wytrącać się w kanalikach, a cydofowir uszkadza kanaliki proksymalne – dlatego działanie nefrotoksyczne obu grup się sumuje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich ogólnoustrojowych NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i wszystkich wymienionych leków przeciwwirusowych, a różni się jedynie nasileniem.
Monitorować
- stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie
- ilość oddawanego moczu i stan nawodnienia
- białko i glukoza w moczu przy cydofowirze
- objawy neurologiczne (splątanie, drżenie, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze
- morfologia krwi przy walgancyklowirze
- potas w surowicy u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (żel, plaster, maść)postać · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko maleje | NLPZ stosowane na skórę osiągają bardzo małe stężenie we krwi i praktycznie nie wpływają na czynność nerek, o ile nie stosuje się ich na dużą powierzchnię ciała. |
| Miejscowa (krem, maść do oczu)postać · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko maleje | Acyklowir w kremie lub maści do oczu nie osiąga stężeń ogólnoustrojowych istotnych dla nerek, więc interakcja nie ma znaczenia. |
| Dożylnadroga podania · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Dożylny acyklowir może wytrącać się w kanalikach nerkowych, a NLPZ dodatkowo zmniejszają filtrację, dlatego w czasie wlewów należy unikać NLPZ, nawadniać pacjenta i codziennie kontrolować kreatyninę. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy obniżonym eGFR ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i kumulacji leku przeciwwirusowego wyraźnie rośnie, dlatego należy unikać NLPZ i dostosować dawkę leku przeciwwirusowego do klirensu kreatyniny. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych czynność nerek jest często obniżona mimo prawidłowej kreatyniny, a neurotoksyczność acyklowiru i walacyklowiru występuje częściej, dlatego preferuje się paracetamol. |
| Kilka dniczas leczenia · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko maleje | Krótkie stosowanie NLPZ u młodej, dobrze nawodnionej osoby z prawidłową czynnością nerek wiąże się z małym ryzykiem, ale nie dotyczy to cydofowiru. |
| odstep ≥ 7 dni przed cydofowiremNLPZ – pochodne kwasu octowego | inne zalecenie | Przed rozpoczęciem leczenia cydofowirem ogólnoustrojowe NLPZ odstawia się z odpowiednim wyprzedzeniem i nie wraca się do nich w trakcie terapii. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu propionowego (np. ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen)+ Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i przeciwwirusowego nukleozydu lub nukleotydu ogranicz NLPZ do najmniejszej skutecznej dawki i najkrótszego czasu, zadbaj o dobre nawodnienie i kontroluj czynność nerek u pacjentów z grup ryzyka.Jeśli przyjmujesz lek przeciwwirusowy z tej grupy, bierz lek przeciwbólowy z grupy NLPZ tylko wtedy, gdy jest potrzebny, w najmniejszej dawce i jak najkrócej, pij odpowiednio dużo płynów i powiedz lekarzowi lub farmaceucie, że stosujesz oba leki.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwwirusowy z tej grupy, bierz lek przeciwbólowy z grupy NLPZ tylko wtedy, gdy jest potrzebny, w najmniejszej dawce i jak najkrócej, pij odpowiednio dużo płynów i powiedz lekarzowi lub farmaceucie, że stosujesz oba leki.
Leki przeciwbólowe, takie jak ibuprofen, ketoprofen czy naproksen, mogą na pewien czas osłabić pracę nerek. Leki przeciwwirusowe, takie jak acyklowir, walacyklowir czy walgancyklowir, są usuwane z organizmu przez nerki, więc przy słabszej pracy nerek gromadzą się we krwi i mogą częściej dawać działania niepożądane. Ryzyko jest większe u osób starszych, odwodnionych i chorujących na nerki. Krótkie przyjęcie leku przeciwbólowego przez młodą, zdrową osobę zwykle nie jest groźne.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej oddawanego moczu albo ciemny mocz
- obrzęki nóg lub wokół oczu
- splątanie, nadmierna senność, drżenie rąk albo widzenie lub słyszenie rzeczy, których nie ma
- silne osłabienie, nudności lub wymioty
- gorączka, częste infekcje, łatwe siniaczenie lub krwawienia przy walgancyklowirze
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – wydalanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i przeciwwirusowego nukleozydu lub nukleotydu ogranicz NLPZ do najmniejszej skutecznej dawki i najkrótszego czasu, zadbaj o dobre nawodnienie i kontroluj czynność nerek u pacjentów z grup ryzyka. Gdy wystarczy działanie przeciwbólowe lub przeciwgorączkowe, preferuj paracetamol. Przy dożylnym acyklowirze w dużych dawkach oraz przy walgancyklowirze oznacz kreatyninę przed leczeniem i w jego trakcie, a dawkę leku przeciwwirusowego dostosuj do aktualnej czynności nerek. U osób starszych przyjmujących walacyklowir lub acyklowir na półpasiec unikaj dłuższego stosowania NLPZ, bo pogorszenie czynności nerek sprzyja objawom neurotoksycznym. Remdesiwir podaje się krótko w szpitalu przy kontroli czynności nerek, więc wystarczy standardowe monitorowanie. Cydofowiru nie łączy się z NLPZ, a NLPZ należy odstawić z wyprzedzeniem przed rozpoczęciem leczenia cydofowirem.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i kumulacji leku przeciwwirusowego. Nagromadzenie acyklowiru, także po walacyklowirze, może dawać objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, senność, drżenia, zaburzenia mowy i omamy, zwłaszcza u osób starszych. Nagromadzenie gancyklowiru po walgancyklowirze nasila jego toksyczność wobec szpiku, czyli neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. W skojarzeniu z cydofowirem może dojść do ciężkiego, czasem nieodwracalnego uszkodzenia nerek z białkomoczem i cechami zespołu Fanconiego. Przy krótkim stosowaniu doustnych dawek przeciwbólowych NLPZ u osoby z prawidłową czynnością nerek i dobrym nawodnieniem ryzyko jest małe.
Mechanizm
NLPZ hamują cyklooksygenazę i zmniejszają syntezę prostaglandyn, które rozszerzają tętniczki doprowadzające kłębuszków nerkowych, przez co obniżają przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową. Ma to szczególne znaczenie przy odwodnieniu, niewydolności serca, marskości wątroby i u osób starszych. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki, a część z nich sama uszkadza nerki. Cydofowir uszkadza kanalik proksymalny. Acyklowir w dużych dawkach dożylnych może wytrącać się w kanalikach w postaci kryształów. Pogorszenie czynności nerek przez NLPZ zmniejsza klirens leku przeciwwirusowego, zwiększa jego stężenie i sumuje się z jego własnym działaniem nefrotoksycznym. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego, także dla deksketoprofenu i deksibuprofenu, mimo braku danych o ich parach. Nasilenie interakcji zależy od leku przeciwwirusowego. Najsilniejsza jest z cydofowirem, umiarkowana z dożylnym acyklowirem oraz z walacyklowirem i walgancyklowirem u osób z osłabioną czynnością nerek, a najsłabsza i głównie teoretyczna z remdesiwirem.
Monitorować
- stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie, zwłaszcza przy podaniu dożylnym, u osób starszych i z chorobą nerek
- stan nawodnienia i ilość oddawanego moczu
- białkomocz i glikozuria przed każdą dawką cydofowiru
- morfologia krwi z rozmazem przy walgancyklowirze
- objawy neurotoksyczne (splątanie, senność, drżenia, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze u osób starszych lub z osłabioną czynnością nerek
- ciśnienie tętnicze i obrzęki przy dłuższym stosowaniu NLPZ
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (żel, krem, plaster)postać · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko maleje | Po zastosowaniu NLPZ na skórę stężenia we krwi są niewielkie i nie wpływają istotnie na czynność nerek, o ile preparat stosuje się na ograniczonej powierzchni i nie przez długi czas. |
| Miejscowa (krem, maść do oczu)postać · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | interakcja nie dotyczy | Acyklowir stosowany na skórę, wargi lub do oka nie osiąga stężeń ogólnoustrojowych istotnych dla nerek, więc interakcja nie występuje. |
| Dożylnadroga podania · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Dożylny acyklowir w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach nerkowych, a zmniejszenie filtracji przez NLPZ sprzyja temu zjawisku. Wymagane jest dobre nawodnienie, kontrola kreatyniny i unikanie NLPZ, jeśli to możliwe. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy osłabionej czynności nerek NLPZ łatwiej wywołują ostre uszkodzenie nerek, a lek przeciwwirusowy szybciej się kumuluje. Należy unikać NLPZ, dostosować dawkę leku przeciwwirusowego do eGFR i kontrolować kreatyninę. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje ukryte osłabienie czynności nerek i odwodnienie, co zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek oraz neurotoksyczności acyklowiru i walacyklowiru. Preferowany jest paracetamol. |
| Doraźnie, kilka dniczas leczenia · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko maleje | Krótkie, doraźne stosowanie doustnych NLPZ w dawkach przeciwbólowych u osoby z prawidłową czynnością nerek, dobrze nawodnionej i przyjmującej doustny lek przeciwwirusowy, ma małe znaczenie kliniczne. |
Niekorzystna interakcjaAminochinoliny (np. hydroksychlorochina, chlorochina)+ Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. remdesiwir) klasaNie należy stosować chlorochiny ani hydroksychlorochiny jednocześnie z remdesiwirem, ponieważ mogą osłabiać jego działanie przeciwwirusowe.Jeśli przyjmujesz chlorochinę lub hydroksychlorochinę i masz dostać remdesiwir, powiedz o tym lekarzowi i nie odstawiaj leku samodzielnie.szybki (godziny)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz chlorochinę lub hydroksychlorochinę i masz dostać remdesiwir, powiedz o tym lekarzowi i nie odstawiaj leku samodzielnie.
Chlorochina i hydroksychlorochina mogą osłabiać działanie remdesiwiru, leku podawanego w szpitalu przy COVID-19. Przez to leczenie zakażenia może być mniej skuteczne. Nie dotyczy to innych leków przeciwwirusowych, takich jak acyklowir, walacyklowir, walgancyklowir czy cydofowir.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- brak poprawy lub nasilanie się objawów COVID-19 mimo leczenia
- narastająca duszność
- utrzymująca się wysoka gorączka
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy stosować chlorochiny ani hydroksychlorochiny jednocześnie z remdesiwirem, ponieważ mogą osłabiać jego działanie przeciwwirusowe. U pacjenta przewlekle leczonego hydroksychlorochyną z powodu choroby reumatycznej lekarz prowadzący leczenie COVID-19 powinien rozważyć czasowe wstrzymanie aminochinoliny na okres podawania remdesiwiru albo wybór innego leku przeciwwirusowego. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania aminochinolin ich działanie może utrzymywać się jeszcze długo po odstawieniu. Połączenia aminochinolin z acyklowirem, walacyklowirem, walgancyklowirem i cydofowirem nie wymagają postępowania z powodu tej interakcji.
Skutek kliniczny
Jednoczesne stosowanie może zmniejszyć skuteczność remdesiwiru w leczeniu COVID-19. Nie opisano nasilenia działań niepożądanych któregokolwiek z leków, a ryzyko dotyczy niepowodzenia terapii przeciwwirusowej.
Mechanizm
Chlorochina i hydroksychlorochina hamują wewnątrzkomórkową aktywację remdesiwiru do czynnego trifosforanu i osłabiają jego działanie przeciwwirusowe, co wykazano w badaniach in vitro. Prawdopodobnie ma w tym udział zaburzenie przemian proleku w komórce oraz zmiana pH w przedziałach wewnątrzkomórkowych. Interakcja jest wspólna dla obu aminochinolin, ale po stronie leków przeciwwirusowych dotyczy tylko remdesiwiru – pozostałe leki z tej grupy są aktywowane innymi szlakami i nie wykazano dla nich antagonizmu.
Monitorować
- przebieg kliniczny COVID-19 i odpowiedź na leczenie remdesiwirem
- aktualne i niedawne stosowanie chlorochiny lub hydroksychlorochiny w wywiadzie lekowym przed rozpoczęciem remdesiwiru
- aktywność choroby podstawowej po czasowym wstrzymaniu hydroksychlorochiny
Kiedy ocena się zmienia
| Niedawne odstawienie aminochinolinyodstep · aminochinoliny | inne zalecenie | Ze względu na bardzo długi okres półtrwania i duży rozkład tkankowy chlorochiny i hydroksychlorochiny ich wpływ na remdesiwir może utrzymywać się długo po odstawieniu. Niedawne stosowanie aminochinoliny należy uwzględnić przy wyborze leczenia przeciwwirusowego. |
Niekorzystna interakcjaAminoglikozydy (np. gentamycyna, amikacyna)+ Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu aminoglikozydu i nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego oceń czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie, dawkuj oba leki według aktualnego klirensu kreatyniny i oznaczaj stężenia aminoglikozydu.Jeśli dostajesz jednocześnie antybiotyk aminoglikozydowy i lek przeciwwirusowy z tej grupy, pij tyle płynów, ile zaleci lekarz, wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj zmniejszenie ilości moczu, szum w uszach lub zawroty głowy.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli dostajesz jednocześnie antybiotyk aminoglikozydowy i lek przeciwwirusowy z tej grupy, pij tyle płynów, ile zaleci lekarz, wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj zmniejszenie ilości moczu, szum w uszach lub zawroty głowy.
Antybiotyki aminoglikozydowe, takie jak gentamycyna i amikacyna, oraz niektóre leki przeciwwirusowe, np. acyklowir, walacyklowir, walgancyklowir czy cydofowir, mogą obciążać nerki. Gdy przyjmujesz je razem, ryzyko uszkodzenia nerek rośnie, a leki mogą gromadzić się w organizmie i silniej działać na słuch, równowagę lub krew. Takie połączenie stosuje się zwykle w szpitalu, pod kontrolą badań krwi. Gentamycyna w kroplach do oczu lub maści nie stwarza tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej oddawanego moczu
- obrzęki nóg lub wokół oczu
- szum lub dzwonienie w uszach
- pogorszenie słuchu
- zawroty głowy lub chwiejność przy chodzeniu
- splątanie, drżenie rąk lub nietypowa senność
- nietypowe zmęczenie, siniaki lub częste infekcje
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – wydalanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu aminoglikozydu i nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego oceń czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie, dawkuj oba leki według aktualnego klirensu kreatyniny i oznaczaj stężenia aminoglikozydu. Cydofowiru nie łączy się z aminoglikozydami, a aminoglikozyd odstawia się co najmniej 7 dni przed podaniem cydofowiru. Acyklowir dożylny podawaj we wlewie powolnym przy dobrym nawodnieniu pacjenta. Przy walgancyklowirze, oprócz czynności nerek, kontroluj morfologię krwi. Unikaj dodatkowych leków nefrotoksycznych i odwodnienia, a gdy pozwala na to wrażliwość drobnoustroju, rozważ antybiotyk z innej grupy lub skrócenie aminoglikozydoterapii do minimum.
Skutek kliniczny
Głównym ryzykiem jest ostre uszkodzenie nerek, objawiające się wzrostem stężenia kreatyniny i zmniejszeniem diurezy. Kumulacja aminoglikozydu zwiększa ryzyko trwałego uszkodzenia słuchu i narządu równowagi. Kumulacja acyklowiru lub acyklowiru z walacyklowiru może wywołać objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, drżenia i zaburzenia świadomości. Kumulacja gancyklowiru nasila zahamowanie czynności szpiku. Przy cydofowirze uszkodzenie nerek może być ciężkie i nieodwracalne.
Mechanizm
Aminoglikozydy gromadzą się w komórkach kanalika proksymalnego i uszkadzają je, a acyklowir podawany dożylnie może wytrącać się w kanalikach w postaci kryształów. Cydofowir, gancyklowir uwalniany z walgancyklowiru oraz w mniejszym stopniu remdesiwir również mogą obciążać nerki, przez co działanie nefrotoksyczne się sumuje. Obie grupy są wydalane głównie przez nerki, więc pogorszenie ich czynności zmniejsza eliminację zarówno aminoglikozydu, jak i leku przeciwwirusowego lub jego aktywnego metabolitu. Prowadzi to do kumulacji obu leków i nasilenia ich działań niepożądanych.
Monitorować
- stężenie kreatyniny i eGFR lub klirens kreatyniny
- diureza i bilans płynów
- stężenia minimalne aminoglikozydu
- słuch i równowaga (szum w uszach, zawroty głowy)
- elektrolity, w tym potas i magnez
- objawy neurotoksyczności przy acyklowirze i walacyklowirze (splątanie, drżenia)
- morfologia krwi przy walgancyklowirze
- białkomocz i glukozuria przy cydofowirze
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (krople do oczu, maść, krem)postać · aminoglikozydy | interakcja nie dotyczy | Gentamycyna stosowana miejscowo osiąga znikome stężenia we krwi i nie zwiększa nefrotoksyczności leków przeciwwirusowych. |
| Dożylnadroga podania · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Acyklowir podawany dożylnie może wytrącać się w kanalikach nerkowych, co wyraźnie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek w skojarzeniu z aminoglikozydem. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy obniżonym eGFR oba leki szybciej się kumulują, co wymaga zmniejszenia dawek i częstszej kontroli kreatyniny oraz stężeń aminoglikozydu. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częstsze są ukryte zaburzenia czynności nerek i odwodnienie, co sprzyja kumulacji obu leków. |
| Leczenie przedłużone ponad kilka dniczas leczenia · aminoglikozydy | ryzyko rośnie | Nefrotoksyczność aminoglikozydów narasta z czasem leczenia, dlatego przy dłuższej terapii skojarzonej ryzyko uszkodzenia nerek i słuchu rośnie. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.