Interakcje / Androgeny / Androgeny i inhibitory proteasomu
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu androgenu i inhibitora proteasomu oceń ryzyko zakrzepowo-zatorowe i sercowo-naczyniowe chorego oraz zastanów się, czy leczenie androgenem jest w tym okresie niezbędne.
Jeśli przyjmujesz testosteron i lek na szpiczaka z grupy inhibitorów proteasomu, powiedz o tym hematologowi i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.
Interakcja klasy Androgeny + inhibitory proteasomu
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Androgeny
- testosteron
- Inhibitory proteasomu
- bortezomib, karfilzomib, iksazomib
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- bortezomib – Bortezomib w monoterapii nie wiąże się z wyraźnym wzrostem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Często wywołuje małopłytkowość i niedociśnienie, a nie nadciśnienie. Jego działanie kardiotoksyczne jest znacznie słabsze niż karfilzomibu, więc sumowanie z działaniem testosteronu jest mało prawdopodobne i ogranicza się do zwykłej czujności.
- iksazomib – Iksazomib nie ma wyraźnego sygnału zwiększonego ryzyka zakrzepicy ani istotnej kardiotoksyczności. Nie nasila więc w znaczący sposób prozakrzepowego i obciążającego układ krążenia działania testosteronu.
Niekorzystna interakcjaAndrogeny (np. testosteron)+ Inhibitory proteasomu (np. karfilzomib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu androgenu i inhibitora proteasomu oceń ryzyko zakrzepowo-zatorowe i sercowo-naczyniowe chorego oraz zastanów się, czy leczenie androgenem jest w tym okresie niezbędne.Jeśli przyjmujesz testosteron i lek na szpiczaka z grupy inhibitorów proteasomu, powiedz o tym hematologowi i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz testosteron i lek na szpiczaka z grupy inhibitorów proteasomu, powiedz o tym hematologowi i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.
Testosteron i niektóre leki na szpiczaka, zwłaszcza karfilzomib, mogą zagęszczać krew i zwiększać ryzyko powstania zakrzepów. Oba leki mogą też podnosić ciśnienie krwi i obciążać serce. Gdy przyjmujesz je razem, te działania mogą się nasilać. Bortezomib i iksazomib działają w ten sposób w znacznie mniejszym stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- obrzęk, ból lub zaczerwienienie jednej nogi
- nagła duszność lub ból w klatce piersiowej
- szybkie przybieranie na wadze i obrzęki kostek
- silny ból głowy lub zawroty głowy przy wysokim ciśnieniu
- kaszel z krwią
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu androgenu i inhibitora proteasomu oceń ryzyko zakrzepowo-zatorowe i sercowo-naczyniowe chorego oraz zastanów się, czy leczenie androgenem jest w tym okresie niezbędne. Dotyczy to przede wszystkim karfilzomibu. Jeśli testosteron jest konieczny, ustal z hematologiem profilaktykę przeciwzakrzepową i regularnie kontroluj hematokryt oraz ciśnienie tętnicze. Gdy hematokryt wyraźnie rośnie albo pojawia się trudne do opanowania nadciśnienie lub objawy niewydolności serca, rozważ zmniejszenie dawki lub przerwanie testosteronu. U chorych z przebytą zakrzepicą lub chorobą serca rozważ odstawienie androgenu na czas leczenia karfilzomibem. Przy bortezomibie i iksazomibie wystarczy zwykła kontrola stosowana przy leczeniu testosteronem.
Skutek kliniczny
Połączenie może zwiększać ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Może też nasilać nadciśnienie tętnicze, obrzęki i objawy niewydolności serca. Ryzyko rośnie u chorych na szpiczaka, którzy już z powodu choroby mają skłonność do zakrzepicy. Rośnie też, gdy karfilzomib podaje się razem z deksametazonem lub lekami immunomodulującymi, przy unieruchomieniu i przebytej zakrzepicy.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działań niepożądanych obu leków na krew i układ krążenia. Testosteron zwiększa hematokryt i lepkość krwi, sprzyja zatrzymywaniu sodu i wody oraz może podnosić ciśnienie tętnicze. Zwiększa też ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Karfilzomib sam zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej i może wywołać nadciśnienie, niewydolność serca i niedokrwienie mięśnia sercowego. Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznej, ponieważ testosteron nie zmienia w istotny sposób metabolizmu inhibitorów proteasomu. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy inhibitorów proteasomu. Dotyczy głównie karfilzomibu, a bortezomib i iksazomib nie mają takiego profilu działań na układ krążenia i krzepnięcie.
Monitorować
- hematokryt i stężenie hemoglobiny
- ciśnienie tętnicze
- objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
- masa ciała, obrzęki i duszność jako objawy niewydolności serca
- stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej
Kiedy ocena się zmienia
| Domięśniowadroga podania · androgeny | ryzyko rośnie | Testosteron we wstrzyknięciach domięśniowych częściej i silniej podnosi hematokryt niż postacie przezskórne, co zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowych przy jednoczesnym stosowaniu karfilzomibu. |
| Żel przezskórnypostać · androgeny | ryzyko maleje | Postacie przezskórne testosteronu dają bardziej wyrównane stężenia i słabiej podnoszą hematokryt, ale nadal wymagają kontroli krwi i ciśnienia przy leczeniu karfilzomibem. |
Alkohol przy tych lekach
Androgeny a alkohol: brak opisu w bazie.
Inhibitory proteasomu a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 30
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Inhibitory proteasomu (np. bortezomib, karfilzomib, iksazomib) klasaJednoczesne stosowanie selektywnego leku immunosupresyjnego i inhibitora proteasomu należy ograniczyć do sytuacji, w których jest niezbędne, i prowadzić pod ścisłą kontrolą morfologii krwi oraz objawów zakażenia.Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność i jednocześnie jesteś leczony lekiem na szpiczaka z tej grupy, poinformuj o tym obu lekarzy, wykonuj zlecone badania krwi i przy gorączce lub innych objawach zakażenia niezwłocznie skontaktuj się z lekarzem.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność i jednocześnie jesteś leczony lekiem na szpiczaka z tej grupy, poinformuj o tym obu lekarzy, wykonuj zlecone badania krwi i przy gorączce lub innych objawach zakażenia niezwłocznie skontaktuj się z lekarzem.
Leki obniżające odporność stosowane w chorobach autoimmunologicznych, takie jak leflunomid, fingolimod, tofacytynib czy natalizumab, oraz leki na szpiczaka, takie jak bortezomib, karfilzomib i iksazomib, osłabiają układ odpornościowy. Przyjmowane razem mogą bardzo obniżyć odporność i liczbę krwinek. Zwiększa to ryzyko poważnych zakażeń, półpaśca, a także krwawień. Lekarz może zdecydować o przerwie w jednym z leków, zalecić leki chroniące przed zakażeniami i częstsze badania krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub ogólne złe samopoczucie
- kaszel, duszność lub ból przy oddychaniu
- bolesna wysypka z pęcherzykami (półpasiec)
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienie z nosa lub dziąseł
- pieczenie w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi, osłabienie ręki lub nogi albo zmiana zachowania
- drętwienie, mrowienie lub pieczenie dłoni i stóp
- zawroty głowy, omdlenie lub wyraźnie wolne bicie serca
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Jednoczesne stosowanie selektywnego leku immunosupresyjnego i inhibitora proteasomu należy ograniczyć do sytuacji, w których jest niezbędne, i prowadzić pod ścisłą kontrolą morfologii krwi oraz objawów zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem proteasomu warto ocenić z lekarzem prowadzącym chorobę autoimmunologiczną, czy lek z grupy A można odstawić lub zawiesić. Trzeba przy tym pamiętać o długim utrzymywaniu się działania leflunomidu i teriflunomidu, które bez procedury przyspieszonej eliminacji z kolestyraminą lub węglem aktywnym działają jeszcze przez wiele miesięcy po odstawieniu. Także natalizumab, inebilizumab, rawulizumab, abatacept i belatacept działają długo po ostatniej dawce, a po odstawieniu fingolimodu, ozanimodu i ponesimodu liczba limfocytów wraca do normy dopiero po kilku tygodniach. Gdy skojarzenia nie da się uniknąć, należy stosować profilaktykę przeciwwirusową (acyklowir lub walacyklowir) zalecaną przy inhibitorach proteasomu i rozważyć profilaktykę pneumocystozy[1]. Przed leczeniem trzeba wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i gruźlicy oraz sprawdzić stan szczepień. Szczepionek żywych nie należy podawać. Przy natalizumabie skojarzenie z lekiem cytotoksycznym jest niewskazane ze względu na ryzyko PML i zwykle wymaga przerwania natalizumabu. Przy rawulizumabie trzeba upewnić się, że pacjent jest zaszczepiony przeciw meningokokom lub otrzymuje profilaktykę antybiotykową. Przy ciężkiej neutropenii, małopłytkowości lub zakażeniu należy wstrzymać lek z grupy A i postępować zgodnie z zasadami modyfikacji dawki inhibitora proteasomu.
Skutek kliniczny
Zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym oportunistycznych, takich jak półpasiec, zakażenia wirusem cytomegalii, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, pneumocystozowe zapalenie płuc i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), szczególnie przy natalizumabie. Możliwe pogłębienie neutropenii, limfopenii i małopłytkowości z ryzykiem krwawień. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie z bortezomibem możliwe nasilenie neuropatii obwodowej, a przy modulatorach receptora S1P z karfilzomibem nasilenie bradykardii i zaburzeń przewodzenia.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z sumowania się działania obu grup na układ odpornościowy. Selektywne leki immunosupresyjne hamują aktywację, proliferację lub migrację limfocytów. Część z nich obniża też liczbę limfocytów we krwi obwodowej (modulatory receptora S1P – fingolimod, ozanimod, ponesimod), zmniejsza stężenie immunoglobulin (efgartigimod alfa, imlifidaza) albo uszkadza linie komórkowe szpiku (mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy, leflunomid, immunoglobulina przeciw limfocytom T). Inhibitory proteasomu (bortezomib, karfilzomib, iksazomib) działają cytotoksycznie na komórki plazmatyczne i limfocyty, wywołują małopłytkowość, neutropenię i limfopenię oraz upośledzają odporność komórkową, czego wyrazem jest między innymi reaktywacja wirusa ospy wietrznej i półpaśca[2]. Łączne działanie pogłębia niedobór odporności i supresję szpiku. Mechanizm dotyczy całej klasy i nie zależy od metabolizmu konkretnych substancji, a jego nasilenie zależy od siły immunosupresji danego leku z grupy A. Istotne interakcje farmakokinetyczne między grupami nie są opisane. Dodatkowo leflunomid i teriflunomid mogą sumować się z bortezomibem w wywoływaniu neuropatii obwodowej, a modulatory receptora S1P mogą nasilać bradykardię i zaburzenia rytmu, które rzadko występują przy karfilzomibie i bortezomibie.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów, limfocytów i płytek krwi, przed każdym cyklem inhibitora proteasomu
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne sugerujące półpaśca
- nowe lub nasilające się objawy neurologiczne (podejrzenie PML), szczególnie przy natalizumabie, fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie
- aktywność aminotransferaz i bilirubina, szczególnie przy leflunomidzie i teriflunomidzie
- objawy neuropatii obwodowej przy skojarzeniu bortezomibu z leflunomidem lub teriflunomidem
- częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy skojarzeniu modulatorów receptora S1P z karfilzomibem lub bortezomibem
- markery wirusowego zapalenia wątroby typu B u nosicieli oraz w razie potrzeby wiremia CMV
- stężenie immunoglobulin przy nawracających zakażeniach, szczególnie przy efgartigimodzie alfa i imlifidazie
Kiedy ocena się zmienia
| Okres po odstawieniu leflunomidu lub teriflunomidu bez przeprowadzonej procedury przyspieszonej eliminacjiodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Leflunomid i teriflunomid mają bardzo długi okres eliminacji z powodu krążenia jelitowo-wątrobowego. Po samym odstawieniu ich działanie utrzymuje się przez wiele miesięcy, dlatego ryzyko interakcji trwa mimo zaprzestania przyjmowania leku. Gdy planowane jest leczenie inhibitorem proteasomu, należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji z kolestyraminą lub węglem aktywnym. |
| Długotrwałe stosowanie natalizumabu, szczególnie u osób z przeciwciałami przeciw wirusowi JC lub po wcześniejszym leczenczas leczenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Ryzyko PML przy natalizumabie rośnie z czasem leczenia, przy obecności przeciwciał przeciw wirusowi JC i po wcześniejszej immunosupresji. Skojarzenie z lekiem cytotoksycznym, takim jak inhibitor proteasomu, jest wtedy niewskazane i wymaga przerwania natalizumabu. |
| Włączenie inhibitora proteasomu u pacjenta z utrzymującą się limfopenią po fingolimodzie, ozanimodzie lub ponesimodziekolejność włączenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują limfopenię, która po odstawieniu ustępuje stopniowo przez kilka tygodni. Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem proteasomu należy sprawdzić bezwzględną liczbę limfocytów i, jeśli to możliwe, odczekać do jej poprawy. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują ciężkie zakażenia, półpasiec, cytopenie i neuropatia, a rezerwa szpiku jest mniejsza. Wymagają one częstszej kontroli morfologii i szczególnej czujności w kierunku zakażeń. |
Źródła
- Sandherr M, Hentrich M, von Lilienfeld-Toal M, Massenkeil G, Neumann S, Penack O, et al. Antiviral prophylaxis in patients with solid tumours and haematological malignancies--update of the Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2015;94(9):1441-50. doi: 10.1007/s00277-015-2447-3. PMID: 26193852.
- Zheng G, Guan F, Han X, Yang L, Zhao Y, Yang Y, et al. Efficacy of Intermittent, Oral Famciclovir Prophylaxis for Bortezomib-Induced Herpes Zoster in Multiple Myeloma Patients. Front Oncol. 2022;12:843032. doi: 10.3389/fonc.2022.843032. PMID: 35372089.
Połączenie przeciwwskazaneInhibitory proteasomu (np. bortezomib, karfilzomib, iksazomib)+ Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (np. siponimod, etrasymod) klasaInhibitora proteasomu nie łączy się z modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu.Jeśli masz przyjmować lek na szpiczaka lub chłoniaka z tej grupy razem z lekiem na stwardnienie rozsiane albo zapalenie jelita z tej grupy, nie zaczynaj i nie przerywaj żadnego z nich samodzielnie, tylko od razu powiedz o obu lekach hematologowi i lekarzowi, który przepisał drugi lek.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli masz przyjmować lek na szpiczaka lub chłoniaka z tej grupy razem z lekiem na stwardnienie rozsiane albo zapalenie jelita z tej grupy, nie zaczynaj i nie przerywaj żadnego z nich samodzielnie, tylko od razu powiedz o obu lekach hematologowi i lekarzowi, który przepisał drugi lek.
Leki na szpiczaka i niektóre chłoniaki, takie jak bortezomib, karfilzomib i iksazomib, oraz leki na stwardnienie rozsiane i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, takie jak siponimod i etrasymod, osłabiają odporność. Razem mogą ją osłabić tak bardzo, że łatwo dochodzi do groźnych zakażeń, na przykład półpaśca. Oba rodzaje leków mogą też wpływać na pracę serca. Z tego powodu tych leków nie stosuje się razem, a lekarze ustalają, który lek trzeba odstawić.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze, kaszel albo inne objawy zakażenia
- bolesna wysypka z pęcherzykami na skórze
- nowe osłabienie kończyn, zaburzenia mowy, widzenia albo myślenia
- bardzo wolne bicie serca, zawroty głowy albo omdlenie
- duszność, obrzęki nóg albo nagły spadek wydolności
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Inhibitora proteasomu nie łączy się z modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu. Czynny nowotwór wymagający leczenia bortezomibem, karfilzomibem albo iksazomibem jest przeciwwskazaniem do stosowania siponimodu i etrasymodu, dlatego modulator S1P należy odstawić, a dalsze leczenie choroby podstawowej ustalić z neurologiem albo gastroenterologiem. Działanie modulatora S1P na limfocyty utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu, więc przed rozpoczęciem terapii inhibitorem proteasomu warto sprawdzić liczbę limfocytów i rozważyć profilaktykę przeciwwirusową oraz przeciwbakteryjną zgodnie z zasadami onkohematologii. Jeśli skojarzenie zdarzy się mimo to, wymaga ono ścisłego nadzoru hematologicznego i kardiologicznego.
Skutek kliniczny
Zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym półpaśca, zakażeń grzybiczych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Możliwe nasilenie bradykardii, zaburzeń przewodzenia i innych powikłań sercowo-naczyniowych. Leczenie onkologiczne może wymagać przerw z powodu powikłań infekcyjnych.
Mechanizm
Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i trwale obniżają ich liczbę we krwi. Inhibitory proteasomu działają mielosupresyjnie, wywołują limfopenię, trombocytopenię i neutropenię oraz osłabiają odporność komórkową, co sprzyja między innymi reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Oba efekty sumują się i prowadzą do głębokiej immunosupresji. Leki obu grup wpływają też na układ krążenia. Modulatory S1P zwalniają rytm serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, szczególnie na początku leczenia. Inhibitory proteasomu, zwłaszcza karfilzomib, mogą wywołać niewydolność serca, zaburzenia rytmu, nadciśnienie albo niedociśnienie. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie opisano. Etrasymod nie odstaje od siponimodu farmakologicznie, więc brak danych dla jego par wynika z braku opisu, a nie z odmiennego działania. Dodatkowo modulatorów S1P nie stosuje się u chorych z czynnym nowotworem złośliwym, a inhibitory proteasomu podaje się właśnie w czynnym szpiczaku plazmocytowym i chłoniakach.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
- objawy zakażenia, zwłaszcza półpaśca i zakażeń oportunistycznych
- nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
- tętno i EKG, zwłaszcza przy włączaniu modulatora S1P
- ciśnienie tętnicze i objawy niewydolności serca
Kiedy ocena się zmienia
| Powrót liczby limfocytów do normy po odstawieniu modulatora S1Podstep · modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu | ryzyko maleje | Działanie modulatora S1P na limfocyty ustępuje stopniowo po odstawieniu leku. Rozpoczęcie leczenia inhibitorem proteasomu po powrocie limfocytów do normy zmniejsza ryzyko sumowania się immunosupresji, ale nadal wymaga kontroli morfologii i objawów zakażenia. |
| Włączanie modulatora S1P u pacjenta leczonego albo niedawno leczonego inhibitorem proteasomukolejność włączenia · modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu | ryzyko rośnie | Bradykardia i zaburzenia przewodzenia po modulatorach S1P są najsilniejsze w pierwszych dniach leczenia. U pacjenta z powikłaniami kardiologicznymi po inhibitorze proteasomu, zwłaszcza po karfilzomibie, ryzyko jest większe i wymaga oceny kardiologicznej przed włączeniem. |
Połączenie przeciwwskazaneSzczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze)+ Inhibitory proteasomu (np. bortezomib, karfilzomib, iksazomib) klasaW trakcie leczenia inhibitorem proteasomu nie podaje się szczepionki przeciw żółtej febrze, a połączenie jest przeciwwskazane.Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia lekiem z tej grupy i przed planowaną podróżą zapytaj hematologa, kiedy szczepienie będzie bezpieczne.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia lekiem z tej grupy i przed planowaną podróżą zapytaj hematologa, kiedy szczepienie będzie bezpieczne.
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, osłabionego wirusa. Leki takie jak bortezomib, karfilzomib czy iksazomib osłabiają odporność, więc wirus ze szczepionki może wywołać ciężką chorobę zamiast cię chronić. Takie szczepienie w czasie leczenia może być groźne dla życia, a do tego często nie daje ochrony.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze i bóle mięśni w ciągu kilku tygodni po szczepieniu
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- silny ból głowy, sztywność karku, splątanie lub drgawki
- krwawienia, siniaki bez przyczyny
- wyraźne zmniejszenie ilości oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
W trakcie leczenia inhibitorem proteasomu nie podaje się szczepionki przeciw żółtej febrze, a połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to jednakowo bortezomibu, karfilzomibu i iksazomibu niezależnie od drogi podania. Szczepienie rozważa się dopiero po zakończeniu leczenia i odbudowie odporności, w terminie ustalonym z hematologiem prowadzącym, a u osób po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych według odrębnych zasad szczepień po przeszczepieniu. Jeśli podróż do strefy występowania żółtej febry jest konieczna w czasie terapii, wystawia się zaświadczenie o przeciwwskazaniu do szczepienia i zaleca ścisłą ochronę przed komarami. Gdy szczepionkę podano przypadkowo, pacjenta obserwuje się w kierunku gorączki, żółtaczki i objawów neurologicznych przez kilka tygodni i w razie ich wystąpienia pilnie hospitalizuje.
Skutek kliniczny
Główne zagrożenie to uogólnione zakażenie wirusem szczepionkowym w postaci choroby trzewnej przypominającej żółtą febrę lub choroby neurotropowej, które mogą przebiegać z niewydolnością wielonarządową i zakończyć się zgonem. Dodatkowo odpowiedź na szczepienie może być słaba lub żadna, przez co pacjent nie uzyskuje ochrony przed zakażeniem w czasie podróży.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który po podaniu namnaża się w organizmie i jest kontrolowany przez sprawną odpowiedź odpornościową. Inhibitory proteasomu hamują proliferację i funkcję limfocytów oraz komórek plazmatycznych, a u chorych na szpiczaka plazmocytowego lub chłoniaka nakłada się na to niedobór odporności wynikający z samej choroby. Upośledzona odpowiedź komórkowa i humoralna sprzyja niekontrolowanemu namnażaniu wirusa szczepionkowego i zmniejsza wytwarzanie przeciwciał ochronnych. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, ponieważ wynika z działania immunosupresyjnego całej klasy, a nie z właściwości pojedynczej substancji.
Monitorować
- przed planowanym szczepieniem – ustalenie, czy pacjent jest w trakcie lub niedawno po leczeniu inhibitorem proteasomu
- po przypadkowym szczepieniu – temperatura ciała i objawy ogólne w kolejnych tygodniach
- po przypadkowym szczepieniu – enzymy wątrobowe, bilirubina, kreatynina, morfologia z płytkami krwi przy pojawieniu się objawów
- po przypadkowym szczepieniu – objawy neurologiczne (ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki)
Kiedy ocena się zmienia
| Szczepienie przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem proteasomukolejność włączenia · szczepionki przeciw żółtej febrze | inne zalecenie | Jeśli szczepienie jest konieczne, a stan chorego na to pozwala, podaje się je przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem proteasomu, z odstępem zwykle co najmniej 4 tygodni przed włączeniem terapii. U chorych na szpiczaka sama choroba może już stanowić przeciwwskazanie, dlatego decyzję podejmuje hematolog. |
| odstep ≥ 3 miesiące od zakończenia leczeniainhibitory proteasomu | inne zalecenie | Po zakończeniu leczenia inhibitorem proteasomu szczepienie można rozważyć zwykle nie wcześniej niż po 3 miesiącach i tylko po potwierdzeniu odbudowy odporności. Po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych obowiązują dłuższe odstępy dla szczepionek żywych. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory proteasomu (np. bortezomib, karfilzomib, iksazomib) klasaPrzy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora proteasomu należy unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, prowadzić je wyłącznie pod nadzorem hematoonkologa z częstą kontrolą morfologii krwi i profilaktyką zakażeń.Jeśli przyjmujesz lub niedawno przyjmowałeś lek z jednej z tych grup, a lekarz chce włączyć lek z drugiej, powiedz mu o tym, nie łącz ich bez jego wyraźnej decyzji i regularnie rób zlecone badania krwi.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lub niedawno przyjmowałeś lek z jednej z tych grup, a lekarz chce włączyć lek z drugiej, powiedz mu o tym, nie łącz ich bez jego wyraźnej decyzji i regularnie rób zlecone badania krwi.
Leki z obu tych grup osłabiają szpik kostny i odporność, a przyjmowane razem lub krótko po sobie działają na nie jeszcze silniej. Dotyczy to na przykład kladrybiny, fludarabiny czy merkaptopuryny w połączeniu z bortezomibem, karfilzomibem lub iksazomibem. Może to prowadzić do groźnych zakażeń, krwawień i dużego osłabienia. Działanie kladrybiny i fludarabiny na odporność utrzymuje się wiele miesięcy po zakończeniu leczenia, więc powiedz lekarzowi, jeśli kiedykolwiek je przyjmowałeś.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub ogólne złe samopoczucie
- bolesna wysypka z pęcherzykami na jednej stronie ciała
- kaszel lub duszność
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienie z nosa lub dziąseł
- skrajne zmęczenie i bladość
- drętwienie, mrowienie lub pieczenie dłoni i stóp
- splątanie, senność lub zaburzenia chodu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora proteasomu należy unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, prowadzić je wyłącznie pod nadzorem hematoonkologa z częstą kontrolą morfologii krwi i profilaktyką zakażeń. Przed włączeniem inhibitora proteasomu u pacjenta po leczeniu kladrybiną, fludarabiną lub klofarabiną należy sprawdzić, czy liczba limfocytów i neutrofilów wróciła do bezpiecznego poziomu. Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u pacjentów otrzymujących leczenie mielosupresyjne lub immunosupresyjne, więc w tej sytuacji należy wybrać inny lek na stwardnienie rozsiane. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową przeciw półpaścowi oraz profilaktykę pneumocystozy zgodnie ze standardami ośrodka. Przy łączeniu nelarabiny lub fludarabiny z bortezomibem trzeba regularnie oceniać objawy neuropatii, a przy karfilzomibie kontrolować czynność nerek. Nie należy podawać szczepionek żywych.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii, małopłytkowości z krwawieniami, niedokrwistości oraz ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca, zakażeń grzybiczych, pneumocystozowego zapalenia płuc i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy nelarabinie i fludarabinie z bortezomibem możliwe jest nasilenie neuropatii i innych objawów neurotoksyczności.
Mechanizm
Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Analogi puryn uszkadzają szpik kostny i silnie zmniejszają liczbę limfocytów, a inhibitory proteasomu same powodują małopłytkowość, neutropenię i limfopenię oraz osłabiają odporność komórkową. Działania te sumują się, co nasila zahamowanie czynności szpiku i immunosupresję. Limfopenia po kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie utrzymuje się wiele miesięcy, dlatego ryzyko dotyczy także stosowania kolejnego, a nie tylko jednoczesnego. Dodatkowo nelarabina i fludarabina są neurotoksyczne, a bortezomib wywołuje neuropatię obwodową, co może nasilać uszkodzenie układu nerwowego. Karfilzomib może powodować ostre uszkodzenie nerek, co teoretycznie zwiększa ekspozycję na analogi puryn wydalane przez nerki (kladrybina, fludarabina, klofarabina). Brak pary z merkaptopuryną w bazie oznacza brak danych, a nie odmienny mechanizm, ponieważ merkaptopuryna również hamuje czynność szpiku.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów, limfocytów i płytek
- objawy zakażenia, gorączka, zmiany skórne typowe dla półpaśca
- objawy krwawienia
- kreatynina i eGFR, zwłaszcza przy karfilzomibie
- objawy neuropatii obwodowej i neurotoksyczności ośrodkowej przy nelarabinie i fludarabinie
- aktywność aminotransferaz przy merkaptopurynie i tioguaninie
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Kladrybina w tabletkach jest przeciwwskazana u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym otrzymujących leczenie mielosupresyjne lub immunosupresyjne, do którego należą inhibitory proteasomu. W razie potrzeby leczenia szpiczaka należy zmienić terapię stwardnienia rozsianego. |
| Do czasu odnowy liczby limfocytów i neutrofilów po kladrybinie, fludarabinie lub klofarabinieodstep · analogi puryn | inne zalecenie | Interakcja dotyczy także leczenia sekwencyjnego. Przed włączeniem inhibitora proteasomu po analogu puryn należy ocenić morfologię i rozważyć profilaktykę zakażeń, jeśli limfopenia się utrzymuje. |
| Obniżony eGFR lub ostre uszkodzenie nerekeGFR · pacjent | ryzyko rośnie | Upośledzona czynność nerek, także wywołana karfilzomibem, zwiększa ekspozycję na kladrybinę, fludarabinę i klofarabinę oraz ich toksyczność szpikową i neurologiczną. Wymaga to kontroli kreatyniny i dostosowania dawki analogu puryn. |
Niekorzystna interakcjaAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Androgeny (np. testosteron) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i androgenu częściej kontroluj INR, zwłaszcza po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu androgenu, i w razie potrzeby zmodyfikuj dawkę antykoagulantu.Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K i zaczynasz, zmieniasz dawkę albo przerywasz leczenie testosteronem lub innym androgenem, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu leczenie przeciwzakrzepowe i częściej badaj INR.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K i zaczynasz, zmieniasz dawkę albo przerywasz leczenie testosteronem lub innym androgenem, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu leczenie przeciwzakrzepowe i częściej badaj INR.
Testosteron może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych takich jak acenokumarol i warfaryna. Krew krzepnie wtedy wolniej niż powinna, a wynik INR rośnie, co zwiększa ryzyko krwawień. Dotyczy to także testosteronu w postaci żelu na skórę. Po odstawieniu testosteronu INR może z kolei spaść, a wtedy rośnie ryzyko zakrzepów.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- siniaki bez wyraźnej przyczyny
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które trudno zatamować
- różowy, czerwony lub brunatny mocz
- czarne, smoliste stolce lub krew w stolcu
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy kawy
- silny ból głowy, zawroty głowy lub nagłe osłabienie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – synergizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i androgenu częściej kontroluj INR, zwłaszcza po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu androgenu, i w razie potrzeby zmodyfikuj dawkę antykoagulantu. U pacjenta ustabilizowanego na acenokumarolu lub warfarynie wykonaj oznaczenie INR w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia testosteronem, a następnie kontroluj je regularnie do ponownej stabilizacji. Zwykle konieczne jest zmniejszenie dawki antykoagulantu. Po odstawieniu testosteronu INR może spadać przez kolejne tygodnie, dlatego kontrolę należy kontynuować i stopniowo przywrócić wcześniejszą dawkę. Zasada dotyczy również testosteronu w żelu przezskórnym.
Skutek kliniczny
Wzrost INR ponad zakres terapeutyczny i zwiększone ryzyko krwawień, od siniaków i krwawień z dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych. Po odstawieniu androgenu INR może spaść poniżej zakresu terapeutycznego, co zwiększa ryzyko zakrzepicy i zatorowości.
Mechanizm
Androgeny nasilają działanie przeciwzakrzepowe antagonistów witaminy K, prawdopodobnie przez zmniejszenie syntezy czynników krzepnięcia w wątrobie, zwiększenie aktywności fibrynolitycznej i wzrost stężenia antytrombiny III. Możliwy jest też wzrost wrażliwości receptora na antagonistę witaminy K. Jest to interakcja farmakodynamiczna, niezależna od metabolizmu antykoagulantu. Dlatego dotyczy jednakowo acenokumarolu i warfaryny oraz testosteronu niezależnie od postaci podania – zarówno w zastrzykach, jak i w żelu przezskórnym.
Monitorować
- INR na początku leczenia androgenem, po każdej zmianie dawki i po jego odstawieniu, do czasu stabilizacji
- objawy krwawienia (siniaki, krwawienia z dziąseł i nosa, krew w moczu lub stolcu)
- morfologia krwi (hemoglobina, hematokryt) – testosteron może zwiększać hematokryt, a ukryte krwawienie może obniżać hemoglobinę
Kiedy ocena się zmienia
| Androgen włączany lub odstawiany u pacjenta ze stabilnym INR na antagoniście witaminy Kkolejność włączenia · androgeny | inne zalecenie | Największe ryzyko wahań INR występuje w okresie włączania, zmiany dawki i odstawiania androgenu u pacjenta już ustabilizowanego na antagoniście witaminy K. Po włączeniu należy spodziewać się wzrostu INR i potrzeby zmniejszenia dawki antykoagulantu, a po odstawieniu – spadku INR i potrzeby powrotu do wcześniejszej dawki. Gdy antagonistę witaminy K włącza się u pacjenta już leczonego testosteronem, dawkę ustala się na podstawie INR jak zwykle, a interakcja ujawni się dopiero przy zmianach leczenia androgenem. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Inhibitory proteasomu (np. bortezomib, iksazomib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora proteasomu należy sprawdzić, czy antyandrogen jest silnym induktorem CYP3A4, a inhibitor proteasomu jest metabolizowany przez CYP3A4, i w takim przypadku unikać tego połączenia.Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy na raka prostaty i jednocześnie leczysz się inhibitorem proteasomu, powiedz o obu lekach każdemu lekarzowi prowadzącemu i nie zmieniaj samodzielnie dawek.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek antyandrogenowy na raka prostaty i jednocześnie leczysz się inhibitorem proteasomu, powiedz o obu lekach każdemu lekarzowi prowadzącemu i nie zmieniaj samodzielnie dawek.
Niektóre leki na raka prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na szpiczaka, takich jak bortezomib i iksazomib. Przez to lek na szpiczaka może działać słabiej. Inne leki z tych grup, na przykład darolutamid, bikalutamid czy karfilzomib, nie wchodzą w to połączenie. Jeśli lekarz odstawi lek na prostatę, przez kilka tygodni działanie leku na szpiczaka może się zmieniać.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilający się ból kości
- narastające zmęczenie i osłabienie
- częstsze infekcje
- mrowienie, drętwienie lub pieczenie dłoni i stóp
- nowe siniaki, krwawienia z nosa lub dziąseł
- uporczywa biegunka
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora proteasomu należy sprawdzić, czy antyandrogen jest silnym induktorem CYP3A4, a inhibitor proteasomu jest metabolizowany przez CYP3A4, i w takim przypadku unikać tego połączenia. Dotyczy to par enzalutamidu lub apalutamidu z bortezomibem lub iksazomibem, dla których charakterystyki produktów leczniczych zalecają unikanie silnych induktorów CYP3A4. Jeśli leczenie raka gruczołu krokowego na to pozwala, onkolog może rozważyć darolutamid, a hematolog karfilzomib, które nie wchodzą w tę interakcję. Gdy połączenia nie da się uniknąć, należy ściśle monitorować odpowiedź na leczenie hematologiczne, a o ewentualnej modyfikacji dawki decyduje lekarz prowadzący. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu trzeba pamiętać, że efekt indukcji utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężeń bortezomibu lub iksazomibu może zmniejszyć skuteczność leczenia szpiczaka plazmocytowego lub amyloidozy AL i sprzyjać progresji choroby. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja stopniowo wygasa, a ekspozycja na inhibitor proteasomu wraca do wyjściowej, co przy wcześniej zwiększonej dawce może nasilić toksyczność, zwłaszcza neuropatię obwodową, małopłytkowość i biegunkę.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 (a także innych enzymów, m.in. CYP2C19). Bortezomib i iksazomib są w istotnym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, dlatego indukcja enzymu przyspiesza ich eliminację i obniża ekspozycję ogólnoustrojową. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy bikalutamidu, flutamidu i darolutamidu (brak silnej indukcji CYP3A4) ani karfilzomibu (metabolizm niezależny od CYP).
Monitorować
- markery odpowiedzi w szpiczaku (białko monoklonalne, wolne łańcuchy lekkie w surowicy)
- objawy progresji choroby hematologicznej
- morfologia krwi z liczbą płytek, zwłaszcza po odstawieniu induktora
- objawy neuropatii obwodowej i biegunki po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia enzalutamidu lub apalutamiduodstep · antyandrogeny | inne zalecenie | Indukcja CYP3A4 wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu. W tym okresie ekspozycja na bortezomib lub iksazomib rośnie, dlatego trzeba monitorować toksyczność, a jeśli dawkę inhibitora proteasomu wcześniej zwiększono, lekarz powinien rozważyć powrót do dawki standardowej. |
Niekorzystna interakcjaAntyestrogeny (np. tamoksyfen, toremifen)+ Inhibitory proteasomu (np. karfilzomib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu selektywnego modulatora receptora estrogenowego i karfilzomibu oceń ryzyko zakrzepowe chorego i rozważ profilaktykę przeciwzakrzepową oraz ścisłe monitorowanie objawów zakrzepicy.Jeśli przyjmujesz tamoksyfen lub toremifen razem z karfilzomibem, upewnij się, że obaj lekarze o tym wiedzą, nie odstawiaj leków samodzielnie i od razu zgłoś się do lekarza przy objawach zakrzepicy.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz tamoksyfen lub toremifen razem z karfilzomibem, upewnij się, że obaj lekarze o tym wiedzą, nie odstawiaj leków samodzielnie i od razu zgłoś się do lekarza przy objawach zakrzepicy.
Tamoksyfen i toremifen, stosowane w leczeniu raka piersi, mogą zwiększać skłonność do tworzenia się zakrzepów w żyłach. Karfilzomib, lek stosowany w szpiczaku, ma podobne działanie, więc razem to ryzyko rośnie. Nie dotyczy to w takim stopniu fulwestrantu, elacestrantu, bortezomibu ani iksazomibu. Lekarz może zalecić lek przeciwzakrzepowy albo zmienić jeden z leków.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- obrzęk, ból lub zaczerwienienie jednej nogi, zwłaszcza łydki
- nagła duszność lub ból w klatce piersiowej
- kaszel z krwią
- kołatanie serca, zawroty głowy lub omdlenie
- nagłe osłabienie jednej strony ciała lub zaburzenia mowy
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu selektywnego modulatora receptora estrogenowego i karfilzomibu oceń ryzyko zakrzepowe chorego i rozważ profilaktykę przeciwzakrzepową oraz ścisłe monitorowanie objawów zakrzepicy. Jeśli to możliwe, rozważ zamianę tamoksyfenu lub toremifenu na lek hormonalny o mniejszym ryzyku zakrzepowym, np. inhibitor aromatazy u kobiet po menopauzie lub fulwestrant, po konsultacji z onkologiem. Alternatywnie rozważ inhibitor proteasomu o mniejszym działaniu prozakrzepowym, np. bortezomib, jeśli pozwala na to schemat leczenia szpiczaka. Przy toremifenie wykonaj EKG przed leczeniem i w jego trakcie oraz koryguj zaburzenia potasu i magnezu. Fulwestrant, elacestrant, bortezomib i iksazomib nie wykazują tej interakcji w istotnym stopniu.
Skutek kliniczny
Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i innych powikłań zakrzepowo-zatorowych, szczególnie u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak unieruchomienie, przebyta zakrzepica, zabieg operacyjny czy jednoczesne stosowanie deksametazonu lub lenalidomidu. Przy toremifenie możliwe jest także nasilenie zaburzeń rytmu serca u chorych z kardiotoksycznością związaną z karfilzomibem.
Mechanizm
Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy i dotyczy połączenia selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (tamoksyfen, toremifen) z karfilzomibem. Tamoksyfen i toremifen działają estrogenopodobnie na wątrobę, zmieniając syntezę czynników krzepnięcia i obniżając stężenie naturalnych inhibitorów krzepnięcia, co zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej. Karfilzomib sam zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz działa kardiotoksycznie, a efekty prozakrzepowe obu leków się sumują. Toremifen wydłuża dodatkowo odstęp QT, co przy kardiotoksyczności karfilzomibu może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej.
Monitorować
- objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
- ocena indywidualnego ryzyka zakrzepowego przed włączeniem i w trakcie leczenia
- EKG z oceną odstępu QT przy stosowaniu toremifenu
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy niewydolności serca i zaburzeń rytmu
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory proteasomu (np. bortezomib, iksazomib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora proteasomu metabolizowanego przez CYP3A4.Jeśli przyjmujesz barbituran i masz zacząć leczenie inhibitorem proteasomu, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu leczenie nowotworu, ale nie odstawiaj sam leku przeciwpadaczkowego, bo może to wywołać napad drgawek.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i masz zacząć leczenie inhibitorem proteasomu, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu leczenie nowotworu, ale nie odstawiaj sam leku przeciwpadaczkowego, bo może to wywołać napad drgawek.
Fenobarbital i prymidon przyspieszają usuwanie z organizmu niektórych leków na szpiczaka, takich jak bortezomib i iksazomib. Lek przeciwnowotworowy może wtedy działać słabiej. Ten efekt utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Karfilzomib nie wchodzi w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- mrowienie, drętwienie lub ból dłoni i stóp
- łatwe siniaczenie, krwawienie z nosa lub dziąseł
- nasilone nudności, wymioty lub biegunka
- napady drgawek po zmianie leku przeciwpadaczkowego
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora proteasomu metabolizowanego przez CYP3A4. Przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem lub iksazomibem warto rozważyć zamianę fenobarbitalu albo prymidonu na lek przeciwpadaczkowy, który nie indukuje enzymów, co zawsze trzeba uzgodnić z neurologiem. Gdy zamiana barbituranu nie jest możliwa, można rozważyć karfilzomib jako inhibitor proteasomu, na który indukcja nie wpływa. Jeśli połączenia nie da się uniknąć, trzeba ściśle monitorować odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe. Przy odstawianiu barbituranu w trakcie terapii należy pamiętać, że indukcja wygasa przez kilka tygodni, a toksyczność inhibitora proteasomu może w tym czasie narastać.
Skutek kliniczny
Spadek stężenia bortezomibu lub iksazomibu może osłabić działanie przeciwnowotworowe i zwiększyć ryzyko niepowodzenia leczenia szpiczaka lub chłoniaka. Po odstawieniu barbituranu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie inhibitora proteasomu rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane, zwłaszcza neuropatię obwodową, małopłytkowość i objawy żołądkowo-jelitowe.
Mechanizm
Barbiturany są silnymi induktorami CYP3A4 i innych enzymów wątrobowych. Prymidon działa tak samo jak fenobarbital, bo w znacznej części przekształca się w fenobarbital. Bortezomib i iksazomib są metabolizowane przez CYP3A4 (bortezomib także przez CYP2C19 i CYP1A2), więc ich eliminacja przyspiesza, a ekspozycja na lek wyraźnie spada. Karfilzomib jest wyjątkiem, bo rozkłada się głównie poza układem cytochromu P450.
Monitorować
- odpowiedź na leczenie szpiczaka (białko monoklonalne, wolne łańcuchy lekkie)
- morfologia krwi z liczbą płytek, zwłaszcza po odstawieniu barbituranu
- objawy neuropatii obwodowej po odstawieniu barbituranu
- kontrola napadów padaczkowych przy zamianie barbituranu na inny lek
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia inhibitorem proteasomukolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów wygasa przez kilka tygodni, a ekspozycja na bortezomib lub iksazomib stopniowo rośnie. W tym okresie należy częściej kontrolować morfologię i objawy neuropatii. |
| Kilka tygodni od odstawienia barbituranuodstep · barbiturany | inne zalecenie | Jeśli barbituran odstawiono niedawno przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem lub iksazomibem, indukcja może się jeszcze utrzymywać. Należy wtedy uważniej oceniać odpowiedź na pierwsze cykle leczenia. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.