Skutek kliniczny

Można oczekiwać zwiększenia ekspozycji na rimegepant i większego ryzyka jego działań niepożądanych, zwłaszcza przy częstym przyjmowaniu kolejnych dawek. Pojedyncza dawka doraźna nie powinna istotnie zwiększać stężenia maksymalnego, co sugeruje dane dla flukonazolu^[1]. Kumulacja dotyczy głównie powtarzania dawek w krótkich odstępach.

Mechanizm

Berotralstat zwiększa ekspozycję na rimegepant, głównie przez umiarkowane hamowanie CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez słabe hamowanie glikoproteiny P. Berotralstat jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa AUC doustnego midazolamu o 124% i AUC amlodypiny o 77%, a jako słaby inhibitor P-gp zwiększa AUC digoksyny o 48%^[2]. Rimegepant jest substratem CYP3A4, P-gp i BCRP, a umiarkowany inhibitor CYP3A4 flukonazol zwiększał jego AUC 1,8-krotnie bez istotnej zmiany Cmax^[1]. Rimegepant nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę berotralstatu.

Monitorować

• odstęp między dawkami rimegepantu (co najmniej 48 godzin)
• działania niepożądane rimegepantu, np. nudności
• skuteczność leczenia napadów migreny

Bezpieczniejsze alternatywy

sumatryptanryzatryptannaratryptan

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie stężenia larotrektynibu i osłabienie leczenia przeciwnowotworowego. Możliwa jest też zmiana stężenia bozentanu oraz sumowanie się działania uszkadzającego wątrobę.

Mechanizm

Bozentan indukuje CYP3A4 oraz CYP2C9, przez co zmniejsza stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy.^[2] Larotrektynib jest substratem CYP3A, a łączenia go z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A należy unikać, ponieważ zmniejszają one jego ekspozycję.^[1] Silny induktor zmniejszał AUC larotrektynibu o 81%, a przy umiarkowanych induktorach również oczekuje się spadku ekspozycji.^[1] W drugą stronę larotrektynib słabo hamuje CYP3A i hamuje OATP1B1, a jednocześnie słabo indukuje enzymy z rodziny CYP2C.^[1] Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, a hamowanie jego wychwytu przez hepatocyty z udziałem białek transportujących silnie zwiększa jego stężenie.^[2] Wypadkowy wpływ larotrektynibu na stężenie bozentanu jest więc trudny do przewidzenia. Dodatkowo oba leki mogą zwiększać aktywność aminotransferaz.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie larotrektynibem
• aktywność AlAT i AspAT oraz bilirubina
• tolerancja bozentanu (obrzęki, niedociśnienie, objawy uszkodzenia wątroby)

Bezpieczniejsze alternatywy

ambrysentanmacytentan

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów, takich jak objawy zespołu Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy^[1]. Ryzyko jest największe przy długotrwałym stosowaniu i przy doustnych postaciach budezonidu, a mniejsze przy podaniu donosowym lub wziewnym w małych dawkach. Zahamowanie czynności nadnerczy może dawać fałszywie ujemny wynik testu stymulacji ACTH^[1].

Mechanizm

Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[1]. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na substraty tego enzymu – AUC doustnego midazolamu wzrasta o 124%, a amlodypiny o 77%^[2]. Zahamowanie metabolizmu budezonidu, w tym efektu pierwszego przejścia, może zwiększyć jego stężenie w osoczu i ogólnoustrojowe działanie glikokortykosteroidowe.

Monitorować

• objawy hiperkortycyzmu (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy, łatwe powstawanie siniaków)
• ciśnienie tętnicze
• glikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę
• objawy niewydolności nadnerczy przy odstawianiu budezonidu
• u dzieci tempo wzrastania przy długotrwałym leczeniu

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, takich jak objawy zespołu Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, hiperglikemia czy nadciśnienie tętnicze. Ryzyko jest największe przy doustnym budezonidzie i długotrwałym leczeniu, a przy podaniu donosowym lub wziewnym przez krótki czas jest niewielkie.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje izoenzym CYP3A, co podczas jego stosowania zwiększało ekspozycję na doustny midazolam 1,7-krotnie.^[2] Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jego stężenie w osoczu i ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.^[1] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na budezonid, mniejszego niż przy silnych inhibitorach.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu budezonidu

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie buprenorfiny może nasilić jej działania niepożądane, przede wszystkim senność, zawroty głowy, zaparcia i nudności. W skrajnych przypadkach, zwłaszcza przy innych lekach hamujących OUN lub alkoholu, może dojść do depresji oddechowej. Znaczenie hamowania CYP3A dla działania buprenorfiny nie zostało wyjaśnione.^[1]

Mechanizm

Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym mogą zwalniać jej metabolizm.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A – podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na buprenorfinę. Buprenorfina nie wpływa istotnie na enzymy i transportery, od których zależy larotrektynib.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• zawroty głowy i ryzyko upadków
• kontrola bólu lub objawów odstawiennych po zmianach dawkowania

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon