Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QT z możliwością częstoskurczu typu torsade de pointes i innych groźnych arytmii, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Równolegle indukcja enzymów przez dabrafenib może osłabiać działanie cytalopramu i prowadzić do nawrotu objawów depresji lub lęku, a po odstawieniu dabrafenibu stężenie cytalopramu stopniowo rośnie.

Mechanizm

Cytalopram wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki i nie łączy się go z innymi lekami wydłużającymi QT, a dabrafenib również może wydłużać odstęp QT, więc działanie obu leków na repolaryzację komór może się sumować. Cytalopramu nie stosuje się jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT^[3]. Dodatkowo dabrafenib indukuje CYP3A4, CYP2C19 i inne enzymy metabolizujące leki, co obniża stężenie w osoczu leków przez nie metabolizowanych^[4]. Cytalopram jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2C19 i CYP3A4, dlatego jego stężenie i skuteczność przeciwdepresyjna mogą się zmniejszyć.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem dabrafenibu i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy depresji i lęku (ryzyko osłabienia działania cytalopramu)
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaparoksetyna

Skutek kliniczny

Należy oczekiwać znacznego zmniejszenia stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów, a w konsekwencji osłabienia lub utraty działania przeciwpsychotycznego i ryzyka nawrotu schizofrenii. Leki przeciwpsychotyczne należą do grup, których stężenie dabrafenib może zmniejszać^[2]. Metabolity kariprazyny mają długi okres półtrwania, dlatego zmiany ekspozycji po włączeniu albo odstawieniu leku wpływającego na CYP3A4 w pełni ujawniają się dopiero po kilku tygodniach^[1]. Po odstawieniu dabrafenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie kariprazyny rośnie.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach, a także CYP2B6, CYP2C i UGT^[2]. Podczas wielokrotnego podawania dabrafenibu AUC doustnego midazolamu zmniejszało się o 65%, a Cmax o 47%^[2]. Taki spadek odpowiada co najmniej umiarkowanej indukcji CYP3A4. Kariprazyna i jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a CYP2D6 ma niewielki udział^[1]. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1].

Monitorować

• nawrót objawów psychotycznych po włączeniu dabrafenibu
• akatyzja, objawy pozapiramidowe i nadmierna sedacja przez kilka tygodni po odstawieniu dabrafenibu
• stan psychiczny przez kilka tygodni po zmianie leku przeciwpsychotycznego

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydsulpiryd

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest zbyt małe stężenie lefamuliny i niepowodzenie leczenia zakażenia, w tym pozaszpitalnego zapalenia płuc.^[1] Dodatkowo możliwe jest umiarkowane zwiększenie ekspozycji na dabrafenib i jego aktywne metabolity z nasileniem działań niepożądanych, choć efekt ten jest częściowo równoważony przez autoindukcję dabrafenibu.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach oraz P-gp, a przy dawkach wielokrotnych zmniejsza AUC midazolamu podanego doustnie o 65%, co odpowiada co najmniej umiarkowanemu induktorowi CYP3A.^[2] Lefamulina jest metabolizowana przez CYP3A i transportowana przez P-gp, a umiarkowane i silne induktory CYP3A mogą znacząco zmniejszać jej stężenie w osoczu i działanie terapeutyczne.^[1] W kierunku odwrotnym lefamulina jako umiarkowany inhibitor CYP3A i inhibitor CYP2C8 może zwiększać ekspozycję na dabrafenib, który jest substratem obu tych enzymów.^[1][2]

Monitorować

• skuteczność leczenia zakażenia (temperatura, objawy oddechowe, parametry stanu zapalnego) w przypadku podania mimo przeciwwskazania
• działania niepożądane dabrafenibu przy jednoczesnym stosowaniu

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymcefuroksymceftriaksonazytromycyna

Skutek kliniczny

Ryzyko pobudzenia wzrostu lub nawrotu nowotworu leczonego dabrafenibem, w tym guzów wewnątrzczaszkowych u dzieci. Możliwe teoretyczne obniżenie ekspozycji na dabrafenib i jego aktywne metabolity oraz nasilenie hiperglikemii.

Mechanizm

Somapacitanu nie wolno stosować w czynnej chorobie nowotworowej, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed jego rozpoczęciem. Guzy wewnątrzczaszkowe muszą być nieaktywne^[1]. Dabrafenib jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w czynnej chorobie nowotworowej, więc jego stosowanie oznacza trwające leczenie onkologiczne. Hormon wzrostu działa pobudzająco na wzrost tkanek i może sprzyjać progresji nowotworu, co jest przeciwne celowi leczenia dabrafenibem. Dodatkowo hormon wzrostu może zwiększać klirens leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, co obniża ich stężenie w osoczu, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1]. Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4, a jego aktywne metabolity są substratami CYP3A4^[2]. Somapacitan zmniejsza wrażliwość na insulinę^[1], a dabrafenib może powodować hiperglikemię, co może sumować się w zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Indukcja enzymów przez dabrafenib nie powinna wpływać na somapacitan, który jako białko nie jest eliminowany przez cytochrom P450.

Monitorować

• aktywność choroby nowotworowej w badaniach obrazowych
• objawy wzrostu guza wewnątrzczaszkowego u dzieci
• glikemia

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia grazoprewiru (oraz elbaswiru w leku złożonym) może prowadzić do osłabienia działania przeciwwirusowego i niepowodzenia leczenia zakażenia HCV.^[1] Dabrafenib w badaniu klinicznym zmniejszył AUC midazolamu, substratu CYP3A4, o 65%.^[2]

Mechanizm

Dabrafenib indukuje enzymy metabolizujące leki, w tym CYP3A w wątrobie i jelitach, oraz białko transportujące P-gp.^[2] Grazoprewir jest substratem CYP3A i P-gp, a jednoczesne podawanie induktorów CYP3A lub P-gp z lekiem złożonym zawierającym grazoprewir i elbaswir jest przeciwwskazane, ponieważ zmniejsza stężenia obu substancji w osoczu.^[1] W kierunku odwrotnym grazoprewir jest tylko słabym inhibitorem CYP3A i nie powoduje klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji na substraty CYP3A, więc istotny wzrost stężenia dabrafenibu jest mało prawdopodobny.^[1]

Monitorować

• wiremia HCV (HCV RNA) w trakcie i po leczeniu przeciwwirusowym
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Spadek stężenia ibrutynibu w osoczu może prowadzić do utraty skuteczności leczenia nowotworu B-komórkowego i jego progresji^[1]. Dabrafenib może zmniejszać stężenie wielu leków przeciwnowotworowych metabolizowanych przez CYP3A4 i osłabiać ich działanie^[2].

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach, a ibrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest jego wrażliwym substratem. Dabrafenib w dawkach wielokrotnych zmniejszał AUC midazolamu, modelowego substratu CYP3A4, o 65%^[2]. Silny induktor CYP3A4 zmniejszał ekspozycję na ibrutynib o około 90%, dlatego także umiarkowany induktor, jakim jest dabrafenib, może istotnie obniżyć stężenie ibrutynibu^[1].

Monitorować

• odpowiedź na leczenie nowotworu B-komórkowego (morfologia krwi z rozmazem, liczba limfocytów)
• wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• objawy ogólne progresji choroby (gorączka, nocne poty, utrata masy ciała)

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addytywne osłabienie odporności i zwiększone ryzyko ciężkich oraz oportunistycznych zakażeń u pacjenta z aktywną chorobą nowotworową.^[1] Dodatkowo spadek ekspozycji na aktywne metabolity ozanimodu może osłabić kontrolę stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.^[1]

Mechanizm

Ozanimodu nie stosuje się u pacjentów z aktywnym nowotworem złośliwym ani razem z lekami przeciwnowotworowymi, ponieważ ich działanie na układ odpornościowy może się sumować.^[1] Dabrafenib jest lekiem przeciwnowotworowym i induktorem enzymów, w tym CYP2C8 i CYP3A.^[2] Główne aktywne metabolity ozanimodu powstają z udziałem CYP2C8, a indukcja tego enzymu przez ryfampicynę zmniejszała ich AUC o około 60%.^[1] Induktorów CYP2C8 nie łączy się z ozanimodem.^[1] Szlak CYP3A4 ma dla ozanimodu znaczenie drugorzędne, a o sile interakcji farmakokinetycznej decyduje indukcja CYP2C8.

Monitorować

• morfologia krwi z bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• aktywność choroby podstawowej (SM lub WZJG) po odstawieniu ozanimodu

Skutek kliniczny

Stosowanie ponesimodu u chorego z czynnym nowotworem leczonym dabrafenibem jest przeciwwskazane z powodu ryzyka nakładania się działania immunologicznego i zwiększonej podatności na zakażenia. Spadek ekspozycji na ponesimod wywołany indukcją enzymów przez dabrafenib nie ma znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Ponesimodu nie stosuje się u chorych z czynnym nowotworem złośliwym, a dabrafenib podaje się wyłącznie w leczeniu nowotworów złośliwych z mutacją BRAF, więc samo wskazanie do dabrafenibu wyklucza ponesimod^[1]. Ponesimod jako modulator receptora S1P zmniejsza liczbę krążących limfocytów, a przy łączeniu z lekami przeciwnowotworowymi istnieje ryzyko dodatkowego działania immunologicznego w trakcie leczenia i w tygodniach po jego zakończeniu^[1]. Dabrafenib jest induktorem CYP3A4 i UGT^[2], ale nawet silny induktor karbamazepina zmniejszał AUC ponesimodu tylko o 25,7% i Cmax o 19,6%, co nie ma znaczenia klinicznego^[1]. Komponent farmakokinetyczny jest więc pomijalny, a o klasie decyduje przeciwwskazanie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów po odstawieniu ponesimodu
• objawy zakażeń w okresie kilku tygodni po odstawieniu ponesimodu

Bezpieczniejsze alternatywy

glatiramerinterferon beta