Skutek kliniczny

Przy nadużywaniu alkoholu rośnie ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej, która może przebiegać z prawidłowym lub tylko nieznacznie podwyższonym stężeniem glukozy i dlatego łatwo ją przeoczyć. Możliwe jest też odwodnienie z hipotensją i zawrotami głowy. Przy jednoczesnym stosowaniu insuliny lub sulfonylomocznika może dojść do hipoglikemii. Okazjonalne, niewielkie spożycie u pacjenta z dobrą kontrolą cukrzycy jest mało prawdopodobnym źródłem poważnych zdarzeń.

Mechanizm

Alkohol nie zmienia farmakokinetyki dapagliflozyny, a ChPL nie opisuje takiego badania. Ryzyko wynika z addycji działań farmakodynamicznych. Nadużywanie alkoholu zwiększa zapotrzebowanie na insulinę i ogranicza przyjmowanie pokarmów, co sprzyja kwasicy ketonowej w trakcie leczenia inhibitorem SGLT2. Dapagliflozyna działa moczopędnie przez wydalanie glukozy z moczem, a alkohol nasila diurezę i odwodnienie, więc razem mogą pogłębić hipowolemię i hipotensję. U chorych leczonych insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika alkohol dodatkowo zwiększa ryzyko hipoglikemii.

Monitorować

• objawy kwasicy ketonowej (nudności, wymioty, ból brzucha, męczliwość, głęboki oddech) także przy prawidłowej glikemii
• stan nawodnienia i ciśnienie tętnicze
• glikemia, zwłaszcza przy jednoczesnej insulinie lub sulfonylomocznikach
• ketony we krwi lub w moczu przy podejrzeniu kwasicy

Skutek kliniczny

Alkohol może nasilać podrażnienie żołądka, zgagę i ryzyko owrzodzeń z krwawieniem z przewodu pokarmowego. U pacjentów z niewydolnością nadnerczy zwiększa ryzyko niedocukrzenia, zwłaszcza u dzieci i przy przyjmowaniu alkoholu na czczo. Wymioty lub odwodnienie po alkoholu mogą uniemożliwić przyjęcie dawki i sprzyjać przełomowi nadnerczowemu. Przy krótkotrwałym leczeniu małą dawką i okazjonalnym piciu ryzyko jest niewielkie.

Mechanizm

Alkohol i glikokortykosteroidy działają drażniąco na błonę śluzową przewodu pokarmowego, więc ich działanie na żołądek się sumuje. U osób z niedoborem kortyzolu (niewydolność nadnerczy) alkohol dodatkowo hamuje glukoneogenezę w wątrobie, a brak własnego kortyzolu osłabia obronę przed hipoglikemią. Alkohol sprzyja też odwodnieniu, wymiotom i zaburzeniom przyjmowania leku, a to są czynniki wyzwalające przełom nadnerczowy. Charakterystyka produktu Alkindi nie wspomina o alkoholu ani etanolu, a hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4 i alkohol nie figuruje wśród wymienionych tam inhibitorów ani induktorów tego enzymu.^[1]

Monitorować

• objawy ze strony przewodu pokarmowego (ból w nadbrzuszu, zgaga, smoliste stolce)
• objawy niedocukrzenia
• objawy przełomu nadnerczowego (osłabienie, wymioty, spadek ciśnienia, senność)
• u dzieci i młodzieży ścisły nadzór opiekuna nad dostępem do alkoholu

Skutek kliniczny

U chorego na cukrzycę typu 2 deksametazon może znacznie pogorszyć kontrolę glikemii mimo stosowania dapagliflozyny^[1]. Hiperglikemia posteroidowa najsilniej wyraża się po południu i wieczorem przy dawkowaniu porannym. Ostre stany, w których podaje się deksametazon (zakażenie, zabieg, chemioterapia z wymiotami, małe przyjmowanie płynów), są jednocześnie czynnikami ryzyka kwasicy ketonowej związanej z inhibitorami SGLT2, także przy prawidłowej lub umiarkowanie podwyższonej glikemii. Możliwe jest też częstsze występowanie zakażeń układu moczowo-płciowego.

Mechanizm

Deksametazon podnosi glikemię, bo nasila glukoneogenezę w wątrobie i zwiększa insulinooporność tkanek obwodowych. W ten sposób działa przeciwstawnie do leków hipoglikemizujących, w tym dapagliflozyny^[1]. Dodatkowo oba leki sprzyjają zakażeniom – glikokortykosteroid hamuje odporność, a dapagliflozyna przez cukromocz ułatwia zakażenia narządów płciowych i dróg moczowych. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ dapagliflozyna jest sprzęgana głównie przez UGT1A9 i nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4, który metabolizuje deksametazon^[2].

Monitorować

• glikemia, w tym pomiary popołudniowe i wieczorne
• ciała ketonowe we krwi lub w moczu przy nudnościach, wymiotach, bólu brzucha lub złym samopoczuciu
• objawy odwodnienia i ciśnienie tętnicze
• objawy zakażenia dróg moczowych i narządów płciowych

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie diklofenaku i kortykosteroidów może zwiększać częstość działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, w tym owrzodzeń, krwawień i perforacji.^[1] Ryzyko rośnie u osób starszych, przy chorobie wrzodowej w wywiadzie, przy dłuższym leczeniu i przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, przeciwpłytkowych lub SSRI. Możliwe jest też nasilenie obrzęków i wzrost ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Diklofenak hamuje cyklooksygenazę i zmniejsza wytwarzanie prostaglandyn chroniących błonę śluzową żołądka, a hydrokortyzon jako kortykosteroid upośledza procesy gojenia i odnowy nabłonka. Oba leki niezależnie uszkadzają przewód pokarmowy, więc ich działania niepożądane się sumują. Dodatkowo oba sprzyjają zatrzymywaniu sodu i wody, co może nasilać obrzęki i podwyższać ciśnienie tętnicze. Nie występuje istotna interakcja farmakokinetyczna, ponieważ diklofenak nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4, przez który metabolizowany jest hydrokortyzon.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty krwią, bóle w nadbrzuszu)
• morfologia krwi przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• czynność nerek u osób starszych i odwodnionych

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest większe ryzyko choroby wrzodowej, krwawienia i perforacji przewodu pokarmowego, które może przebiegać skąpoobjawowo. Przy dłuższym stosowaniu możliwe jest także nasilenie obrzęków i wzrost ciśnienia tętniczego. Ryzyko rośnie z dawką i czasem stosowania obu leków, z wiekiem pacjenta oraz przy przebytej chorobie wrzodowej.

Mechanizm

Hydrokortyzon i ibuprofen sumują swoje niekorzystne działanie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, co zwiększa ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. ChPL ibuprofenu wymienia kortykosteroidy wśród leków, z którymi ibuprofen należy stosować ostrożnie ze względu na zwiększone ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego^[1]. Ibuprofen hamuje cyklooksygenazę i zmniejsza wytwarzanie prostaglandyn chroniących śluzówkę, a glikokortykosteroid dodatkowo upośledza procesy gojenia nabłonka. Oba leki mogą też sprzyjać zatrzymywaniu sodu i wody. Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznej, ponieważ hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4^[2], a ibuprofen nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem tego enzymu.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty, ból w nadbrzuszu)
• hemoglobina przy dłuższym leczeniu skojarzonym
• ciśnienie tętnicze i obrzęki

Bezpieczniejsze alternatywy

paracetamol

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko napadu drgawkowego, zwłaszcza przy dużych dawkach steroidu i u osób z innymi czynnikami ryzyka drgawek. Przy dawkach substytucyjnych hydrokortyzonu w niedoczynności kory nadnerczy ryzyko jest niewielkie.

Mechanizm

Bupropion zależnie od dawki obniża próg drgawkowy, a glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo również mogą go obniżać, więc oba działania się sumują. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4^[2], a bupropion nie należy do wymienianych tam inhibitorów ani induktorów tego enzymu. Bupropion hamuje CYP2D6^[1], który nie odgrywa istotnej roli w metabolizmie hydrokortyzonu.

Monitorować

• objawy neurologiczne – drgawki, nagłe zaburzenia świadomości
• dawka bupropionu względem dawki maksymalnej
• czynniki ryzyka drgawek – alkohol, urazy głowy, cukrzyca leczona insuliną lub lekami doustnymi, inne leki obniżające próg drgawkowy

Skutek kliniczny

Główny skutek to hiperglikemia i pogorszenie kontroli cukrzycy w czasie stosowania hydrokortyzonu, zwłaszcza w dawkach przekraczających dawki substytucyjne. Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu hydrokortyzonu przy niezmienionej, wcześniej zwiększonej dawce insuliny pojawia się ryzyko hipoglikemii. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy i cukrzycą typu 1 wahania glikemii mogą też wynikać z niedoboru kortyzolu, co utrudnia ustalenie dawki insuliny.

Mechanizm

Hydrokortyzon osłabia działanie insuliny ludzkiej, dlatego przy wdrażaniu, zmianie dawki lub odstawianiu glikokortykosteroidu trzeba liczyć się z koniecznością korekty dawki insuliny. Charakterystyka insuliny ludzkiej wymienia kortykosteroidy wśród substancji, które mogą zmniejszać jej działanie hipoglikemizujące.^[1] Glikokortykosteroidy nasilają glukoneogenezę w wątrobie, zmniejszają obwodowy wychwyt glukozy i zwiększają insulinooporność, co prowadzi do antagonizmu farmakodynamicznego wobec insuliny. Charakterystyki hydrokortyzonu nie wymieniają insuliny ludzkiej.^[2]

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach, ze szczególnym uwzględnieniem godzin popołudniowych i wieczornych
• odsetek hemoglobiny glikowanej przy dłuższym leczeniu
• objawy hipoglikemii po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu hydrokortyzonu
• ciała ketonowe przy znacznej hiperglikemii u chorych na cukrzycę typu 1

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii i hiperglikemia, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia hydrokortyzonem lub po zwiększeniu jego dawki. Po odstawieniu albo zmniejszeniu dawki hydrokortyzonu glikemia może się obniżyć, co ma znaczenie, jeśli wcześniej zwiększono dawkę metforminy lub pacjent przyjmuje też inne leki przeciwcukrzycowe.

Mechanizm

Hydrokortyzon jako glikokortykosteroid ma wewnętrzne działanie hiperglikemizujące, ponieważ nasila glukoneogenezę w wątrobie i zmniejsza wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę, co osłabia działanie przeciwcukrzycowe metforminy. ChPL metforminy wymienia glikokortykosteroidy do stosowania ogólnego i miejscowego wśród leków o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej, które wymagają środków ostrożności przy łączeniu z metforminą^[1]. Nie ma tu interakcji farmakokinetycznej – hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4, a metformina nie hamuje ani nie indukuje tego enzymu i jest wydalana przez nerki z udziałem transporterów OCT.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa, częściej na początku leczenia hydrokortyzonem i po zmianie jego dawki
• HbA1c przy dłuższym leczeniu skojarzonym
• objawy hipoglikemii po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki hydrokortyzonu, jeśli zwiększano leczenie przeciwcukrzycowe

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to częstsze i cięższe zakażenia, w tym reaktywacja wirusa ospy wietrznej i półpaśca z możliwością postaci rozsianej. Przy hydrokortyzonie stosowanym w dawkach substytucyjnych w niedoczynności kory nadnerczy dodatkowe ryzyko jest małe, natomiast rośnie przy dawkach przeciwzapalnych i długotrwałym leczeniu.

Mechanizm

Połączenie można stosować, ale trzeba pilnować objawów zakażenia, bo oba leki osłabiają odporność i ich działanie immunosupresyjne się sumuje. Hydrokortyzon w dawkach przeciwzapalnych hamuje odpowiedź zapalną i komórkową, a metotreksat hamuje reduktazę kwasu dihydrofoliowego i działa antyproliferacyjnie na limfocyty oraz szpik. ChPL metotreksatu podaje, że w pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów pacjentom otrzymującym metotreksat, u których występował półpasiec lub neuralgia popółpaścowa, prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca.^[1] Hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4, a metotreksat nie wpływa na ten enzym, więc interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana. ChPL hydrokortyzonu nie wymienia metotreksatu.^[2]

Monitorować

• objawy zakażenia, w tym półpaśca
• morfologia krwi z rozmazem
• temperatura ciała
• zmiany w jamie ustnej

Skutek kliniczny

Możliwe słabsze działanie hipotensyjne ramiprylu z gorszą kontrolą ciśnienia tętniczego i obrzękami, zwłaszcza przy dawkach przeciwzapalnych hydrokortyzonu. Rzadko mogą wystąpić zaburzenia morfologii krwi, na które wskazuje charakterystyka produktu ramiprylu^[1].

Mechanizm

Hydrokortyzon ma wyraźne działanie mineralokortykosteroidowe, więc zatrzymuje sód i wodę w organizmie, co przeciwdziała obniżaniu ciśnienia tętniczego przez ramipryl. Charakterystyka produktu ramiprylu wymienia kortykosteroidy wśród leków, które razem z inhibitorem ACE podwyższają ryzyko reakcji hematologicznych^[1]. Wpływ obu leków na stężenie potasu jest przeciwstawny – ramipryl może je podwyższać, a hydrokortyzon obniżać – dlatego wynik netto u konkretnego pacjenta jest trudny do przewidzenia. Interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana, ponieważ ramipryl nie wpływa na metabolizm hydrokortyzonu przez CYP3A4.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• masa ciała i obrzęki
• morfologia krwi z rozmazem
• stężenie potasu w surowicy