Bupropion i hydrokortyzon

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym możliwym skutkiem jest napad drgawkowy, którego ryzyko rośnie przy większych dawkach bupropionu, piciu dużych ilości alkoholu, a zwłaszcza przy nagłym przerwaniu picia przez osobę uzależnioną. Ryzyko napadu drgawkowego podczas stosowania bupropionu szacuje się na około 0,1% i zależy ono od dawki. Opisywano także niepożądane objawy neuropsychiatryczne oraz zmniejszoną tolerancję alkoholu u pacjentów pijących w czasie leczenia.^[1] Alkohol może ponadto nasilać objawy depresji, co utrudnia ocenę skuteczności terapii.

Mechanizm

Bupropion obniża próg drgawkowy zależnie od dawki. Alkohol działa na ośrodkowy układ nerwowy, a jego nagłe odstawienie u osób pijących przewlekle samo może wywołać napady drgawkowe, dlatego oba czynniki sumują ryzyko napadu. ChPL bupropionu podaje, że brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej z alkoholem, ale odnotowano nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol u pacjentów pijących w trakcie leczenia.^[1] W badaniach in vitro w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%) bupropion uwalniał się szybciej z tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, co teoretycznie może zwiększać szczytowe stężenie leku. Charakterystyki wszystkich ocenianych produktów bupropionu zgodnie zalecają unikanie lub ograniczenie do minimum picia alkoholu.^[1] W przeciwwskazaniach wymieniają nagłe odstawienie alkoholu w dowolnym momencie leczenia, co dotyczy osób pijących przewlekle lub uzależnionych, a nie samego spożycia alkoholu.^[1]

Monitorować

• ilość i regularność spożywania alkoholu oraz jego nagłe zmiany w trakcie terapii
• objawy odstawienia alkoholu – drżenie, potliwość, niepokój, bezsenność
• niepożądane objawy neuropsychiatryczne – pobudzenie, lęk, splątanie, zmiany nastroju
• nadmierna reakcja na alkohol i zmniejszona jego tolerancja
• nasilenie depresji i myśli samobójcze

Skutek kliniczny

Alkohol może nasilać podrażnienie żołądka, zgagę i ryzyko owrzodzeń z krwawieniem z przewodu pokarmowego. U pacjentów z niewydolnością nadnerczy zwiększa ryzyko niedocukrzenia, zwłaszcza u dzieci i przy przyjmowaniu alkoholu na czczo. Wymioty lub odwodnienie po alkoholu mogą uniemożliwić przyjęcie dawki i sprzyjać przełomowi nadnerczowemu. Przy krótkotrwałym leczeniu małą dawką i okazjonalnym piciu ryzyko jest niewielkie.

Mechanizm

Alkohol i glikokortykosteroidy działają drażniąco na błonę śluzową przewodu pokarmowego, więc ich działanie na żołądek się sumuje. U osób z niedoborem kortyzolu (niewydolność nadnerczy) alkohol dodatkowo hamuje glukoneogenezę w wątrobie, a brak własnego kortyzolu osłabia obronę przed hipoglikemią. Alkohol sprzyja też odwodnieniu, wymiotom i zaburzeniom przyjmowania leku, a to są czynniki wyzwalające przełom nadnerczowy. Charakterystyka produktu Alkindi nie wspomina o alkoholu ani etanolu, a hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4 i alkohol nie figuruje wśród wymienionych tam inhibitorów ani induktorów tego enzymu.^[1]

Monitorować

• objawy ze strony przewodu pokarmowego (ból w nadbrzuszu, zgaga, smoliste stolce)
• objawy niedocukrzenia
• objawy przełomu nadnerczowego (osłabienie, wymioty, spadek ciśnienia, senność)
• u dzieci i młodzieży ścisły nadzór opiekuna nad dostępem do alkoholu

Skutek kliniczny

Bupropion może zwiększać stężenie arypiprazolu we krwi i nasilać jego działania niepożądane, przede wszystkim akatyzję, niepokój, objawy pozapiramidowe, senność i zawroty głowy. Jednocześnie sumuje się ryzyko napadów drgawkowych, które dla bupropionu jest zależne od dawki.^[2] Rzadko możliwy jest zespół serotoninowy, ponieważ ChPL arypiprazolu wymienia leki zwiększające jego stężenie jako czynnik sprzyjający.^[1]

Mechanizm

Bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion hamują CYP2D6, a zahamowanie utrzymuje się co najmniej 7 dni po ostatniej dawce bupropionu.^[2] Arypiprazol jest metabolizowany między innymi przez CYP2D6, a silny inhibitor tego enzymu (chinidyna) zwiększył AUC arypiprazolu o 107% przy zmniejszeniu AUC dehydroarypiprazolu o 32%.^[1] Dodatkowo oba leki obniżają próg drgawkowy, a ChPL obu leków opisuje przypadki zespołu serotoninowego przy łączeniu z lekami serotoninergicznymi lub zwiększającymi stężenie arypiprazolu.^[1]

Monitorować

• akatyzja i niepokój ruchowy
• objawy pozapiramidowe (drżenie, sztywność)
• nadmierna senność i zawroty głowy
• napady drgawkowe i czynniki je ułatwiające
• objawy zespołu serotoninowego
• odpowiedź kliniczna po zmianie dawki lub odstawieniu bupropionu

Bezpieczniejsze alternatywy

kwetiapinalurazydon

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to napad drgawkowy wynikający z addycji działania obu leków obniżających próg drgawkowy^[2]. Możliwy jest wzrost stężenia escytalopramu i nasilenie jego działań niepożądanych zależnych od dawki, co sugeruje analogia z cytalopramem^[1]. Rzadko może wystąpić zespół serotoninowy, stan potencjalnie zagrażający życiu^[1]. Baza DDInter klasyfikuje tę parę jako interakcję o poważnym znaczeniu.

Mechanizm

Połączenie wymaga ostrożnego dawkowania i obserwacji pacjenta, bo nakładają się na siebie trzy mechanizmy. Bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion hamują CYP2D6, a zahamowanie utrzymuje się co najmniej 7 dni po ostatniej dawce bupropionu^[1]. Escytalopram jest metabolizowany głównie przez CYP2C19, ale CYP2D6 również przyczynia się do jego metabolizmu, a metabolizm głównego metabolitu S-DCT jest częściowo katalizowany przez CYP2D6^[2]. W badaniu z racemicznym cytalopramem bupropion zwiększył Cmax o 30% i AUC o 40%, mimo że cytalopram nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6^[1]. Farmakodynamicznie oba leki obniżają próg drgawkowy, a ChPL escytalopramu wymienia bupropion wśród leków, przy których łączeniu należy zachować ostrożność z tego powodu^[2]. Ponadto po wprowadzeniu bupropionu do obrotu zgłaszano zespół serotoninowy przy jednoczesnym stosowaniu z lekami z grupy SSRI^[1].

Monitorować

• Objawy zespołu serotoninowego, takie jak pobudzenie, drżenie, gorączka, wzmożona potliwość i biegunka.
• Czynniki ryzyka napadów drgawkowych oraz ewentualne napady w trakcie leczenia.
• Nasilenie działań niepożądanych escytalopramu po dołączeniu bupropionu lub zwiększeniu jego dawki.

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest zwiększone ryzyko napadu drgawkowego, szczególnie przy dużych dawkach bupropionu i u pacjentów z innymi czynnikami obniżającymi próg drgawkowy. Możliwe są także nasilone objawy neuropsychiatryczne, takie jak niepokój, bezsenność, pobudzenie lub splątanie. Połączenie bywa stosowane celowo, ponieważ kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu była badana jako leczenie wspomagające u pacjentów z depresją przyjmujących między innymi bupropion^[2].

Mechanizm

Połączenie jest dopuszczalne, ale wymaga kontroli, ponieważ oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy i mogą obniżać próg drgawkowy. Ryzyko napadów drgawkowych po bupropionie zależy od dawki^[1]. Kwetiapina jako lek przeciwpsychotyczny również może obniżać próg drgawkowy, a jej charakterystyka zaleca ostrożność przy łączeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy^[2]. Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[2], a bupropion hamuje przede wszystkim CYP2D6^[1]. Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się znacząco nawet przy jednoczesnym stosowaniu innych inhibitorów CYP2D6, takich jak imipramina czy fluoksetyna^[2].

Monitorować

• objawy neurologiczne – drgawki, mioklonie, zaburzenia świadomości
• objawy neuropsychiatryczne – pobudzenie, bezsenność, splątanie, myśli samobójcze
• dawka dobowa bupropionu w odniesieniu do maksymalnej dawki zalecanej
• spożycie alkoholu i odstawianie benzodiazepin

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie diklofenaku i kortykosteroidów może zwiększać częstość działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, w tym owrzodzeń, krwawień i perforacji.^[1] Ryzyko rośnie u osób starszych, przy chorobie wrzodowej w wywiadzie, przy dłuższym leczeniu i przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, przeciwpłytkowych lub SSRI. Możliwe jest też nasilenie obrzęków i wzrost ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Diklofenak hamuje cyklooksygenazę i zmniejsza wytwarzanie prostaglandyn chroniących błonę śluzową żołądka, a hydrokortyzon jako kortykosteroid upośledza procesy gojenia i odnowy nabłonka. Oba leki niezależnie uszkadzają przewód pokarmowy, więc ich działania niepożądane się sumują. Dodatkowo oba sprzyjają zatrzymywaniu sodu i wody, co może nasilać obrzęki i podwyższać ciśnienie tętnicze. Nie występuje istotna interakcja farmakokinetyczna, ponieważ diklofenak nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4, przez który metabolizowany jest hydrokortyzon.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty krwią, bóle w nadbrzuszu)
• morfologia krwi przy dłuższym leczeniu
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• czynność nerek u osób starszych i odwodnionych

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest większe ryzyko choroby wrzodowej, krwawienia i perforacji przewodu pokarmowego, które może przebiegać skąpoobjawowo. Przy dłuższym stosowaniu możliwe jest także nasilenie obrzęków i wzrost ciśnienia tętniczego. Ryzyko rośnie z dawką i czasem stosowania obu leków, z wiekiem pacjenta oraz przy przebytej chorobie wrzodowej.

Mechanizm

Hydrokortyzon i ibuprofen sumują swoje niekorzystne działanie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, co zwiększa ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. ChPL ibuprofenu wymienia kortykosteroidy wśród leków, z którymi ibuprofen należy stosować ostrożnie ze względu na zwiększone ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego^[1]. Ibuprofen hamuje cyklooksygenazę i zmniejsza wytwarzanie prostaglandyn chroniących śluzówkę, a glikokortykosteroid dodatkowo upośledza procesy gojenia nabłonka. Oba leki mogą też sprzyjać zatrzymywaniu sodu i wody. Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznej, ponieważ hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4^[2], a ibuprofen nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem tego enzymu.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty, ból w nadbrzuszu)
• hemoglobina przy dłuższym leczeniu skojarzonym
• ciśnienie tętnicze i obrzęki

Bezpieczniejsze alternatywy

paracetamol

Skutek kliniczny

Główny skutek to hiperglikemia i pogorszenie kontroli cukrzycy w czasie stosowania hydrokortyzonu, zwłaszcza w dawkach przekraczających dawki substytucyjne. Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu hydrokortyzonu przy niezmienionej, wcześniej zwiększonej dawce insuliny pojawia się ryzyko hipoglikemii. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy i cukrzycą typu 1 wahania glikemii mogą też wynikać z niedoboru kortyzolu, co utrudnia ustalenie dawki insuliny.

Mechanizm

Hydrokortyzon osłabia działanie insuliny ludzkiej, dlatego przy wdrażaniu, zmianie dawki lub odstawianiu glikokortykosteroidu trzeba liczyć się z koniecznością korekty dawki insuliny. Charakterystyka insuliny ludzkiej wymienia kortykosteroidy wśród substancji, które mogą zmniejszać jej działanie hipoglikemizujące.^[1] Glikokortykosteroidy nasilają glukoneogenezę w wątrobie, zmniejszają obwodowy wychwyt glukozy i zwiększają insulinooporność, co prowadzi do antagonizmu farmakodynamicznego wobec insuliny. Charakterystyki hydrokortyzonu nie wymieniają insuliny ludzkiej.^[2]

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach, ze szczególnym uwzględnieniem godzin popołudniowych i wieczornych
• odsetek hemoglobiny glikowanej przy dłuższym leczeniu
• objawy hipoglikemii po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu hydrokortyzonu
• ciała ketonowe przy znacznej hiperglikemii u chorych na cukrzycę typu 1

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii i hiperglikemia, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia hydrokortyzonem lub po zwiększeniu jego dawki. Po odstawieniu albo zmniejszeniu dawki hydrokortyzonu glikemia może się obniżyć, co ma znaczenie, jeśli wcześniej zwiększono dawkę metforminy lub pacjent przyjmuje też inne leki przeciwcukrzycowe.

Mechanizm

Hydrokortyzon jako glikokortykosteroid ma wewnętrzne działanie hiperglikemizujące, ponieważ nasila glukoneogenezę w wątrobie i zmniejsza wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę, co osłabia działanie przeciwcukrzycowe metforminy. ChPL metforminy wymienia glikokortykosteroidy do stosowania ogólnego i miejscowego wśród leków o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej, które wymagają środków ostrożności przy łączeniu z metforminą^[1]. Nie ma tu interakcji farmakokinetycznej – hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4, a metformina nie hamuje ani nie indukuje tego enzymu i jest wydalana przez nerki z udziałem transporterów OCT.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa, częściej na początku leczenia hydrokortyzonem i po zmianie jego dawki
• HbA1c przy dłuższym leczeniu skojarzonym
• objawy hipoglikemii po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki hydrokortyzonu, jeśli zwiększano leczenie przeciwcukrzycowe