Inhibitory monoaminooksydazy typu B i opioidy anestetyczne

Skutek kliniczny

Połączenie może wywołać głęboką sedację, depresję oddechową z bezdechem, niedotlenienie, sztywność mięśni klatki piersiowej, spadek ciśnienia tętniczego i bradykardię, a w skrajnych przypadkach śpiączkę i zgon. Ryzyko jest największe przy szybkim podaniu dożylnym, w okresie indukcji znieczulenia oraz po zabiegu, gdy pacjent opuszcza salę operacyjną, a działanie długo działającej benzodiazepiny lub jej czynnych metabolitów jeszcze się utrzymuje. U pacjentów przewlekle przyjmujących benzodiazepiny może dodatkowo wystąpić zmieniona wrażliwość na leki znieczulające, a nagłe odstawienie benzodiazepiny przed zabiegiem grozi zespołem odstawiennym.

Mechanizm

Benzodiazepiny nasilają hamujące działanie GABA przez receptor GABA-A, a sufentanyl i remifentanyl pobudzają receptory opioidowe mi w ośrodkowym układzie nerwowym, także w ośrodku oddechowym pnia mózgu. Oba mechanizmy działają różnymi drogami, a ich skutki depresyjne na oddychanie, świadomość i układ krążenia nakładają się w sposób ponadaddycyjny. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich benzodiazepin i obu opioidów anestetycznych. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ benzodiazepiny z tej listy nie hamują w istotnym stopniu CYP3A4, czyli szlaku metabolizmu sufentanylu, a remifentanyl jest rozkładany przez niespecyficzne esterazy osocza i tkanek. Brak niektórych par w bazach danych, na przykład z bromazepamem, klorazepatem czy medazepamem, wynika z braku opracowania, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• Pulsoksymetria w sposób ciągły
• Częstość i głębokość oddechów, w miarę możliwości kapnografia
• Stopień sedacji według skali sedacji
• Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• Obserwacja w okresie pooperacyjnym, dłuższa po długo działających benzodiazepinach i po sufentanylu
• Objawy odstawienia benzodiazepiny u pacjentów leczonych przewlekle

Skutek kliniczny

Połączenie powoduje nasiloną sedację, głęboką depresję oddechową z bezdechem, niedrożność górnych dróg oddechowych, spadek ciśnienia tętniczego i bradykardię, a w skrajnych przypadkach śpiączkę i zgon. Ryzyko jest największe przy szybkim podaniu dożylnym, u osób starszych i wyniszczonych oraz u chorych z chorobami płuc lub obturacyjnym bezdechem sennym. Po zabiegu senność i osłabienie oddychania mogą się utrzymywać dłużej, zwłaszcza gdy pacjent przyjmuje doustną benzodiazepinę nasenną o długim działaniu, taką jak nitrazepam lub estazolam.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Benzodiazepiny nasilają hamujące działanie GABA przez receptor GABA-A, a opioidy anestetyczne pobudzają receptory μ w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w ośrodku oddechowym pnia mózgu. Oba mechanizmy hamują napęd oddechowy, odpowiedź na hiperkapnię i hipoksję oraz napięcie układu współczulnego, a ich połączenie działa synergistycznie, czyli silniej niż suma działań pojedynczych leków. Różnice w metabolizmie między lekami nie zmieniają tej interakcji – remimazolam i remifentanyl są rozkładane przez esterazy, a midazolam, estazolam i sufentanyl głównie przez CYP3A4, natomiast znaczenie kliniczne ma wspólne działanie ośrodkowe. Brak danych w bazie dla nitrazepamu i lormetazepamu wynika z braku opisanych par, a nie z innej farmakologii, dlatego dotyczy ich to samo ryzyko.

Monitorować

• pulsoksymetria ciągła
• częstość i głębokość oddechów
• kapnografia przy sedacji i w okresie pooperacyjnym
• poziom świadomości w skali sedacji
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• drożność dróg oddechowych

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest nasilona senność, splątanie, zawroty głowy i hipotensja ortostatyczna, które u pacjentów z chorobą Parkinsona znacząco zwiększają ryzyko upadków i złamań. Możliwa jest depresja oddechowa, zwłaszcza na początku leczenia opioidem, po zwiększeniu jego dawki albo przy podaniu pozajelitowym. Rzadko opisywano objawy toksyczności serotoninowej, takie jak pobudzenie, drżenie, mioklonie, gorączka, poty i niestabilność ciśnienia. Do takich reakcji dochodzi głównie wtedy, gdy pacjent przyjmuje jednocześnie inne leki serotoninergiczne. Opisywano też reakcje typowe dla połączeń opioidów z nieselektywnymi inhibitorami MAO, w tym śpiączkę i znaczne wahania ciśnienia.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, czyli wszystkich naturalnych alkaloidów opium w połączeniu z każdym inhibitorem MAO-B. Opioidy z tej grupy działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, obniżają ciśnienie tętnicze i mogą nasilać przekaźnictwo serotoninergiczne w niewielkim stopniu. Inhibitory MAO-B hamują rozkład dopaminy, a w mniejszym stopniu także innych amin biogennych, i same wywołują hipotensję ortostatyczną, senność oraz zaburzenia świadomości. Efekty obu grup sumują się, a przy dodatkowych czynnikach serotoninergicznych możliwy jest synergizm prowadzący do toksyczności serotoninowej. Morfina, oksykodon i dihydrokodeina mają znacznie słabsze działanie serotoninergiczne niż petydyna, tramadol, metadon czy fentanyl, dlatego ryzyko zespołu serotoninowego jest u nich mniejsze, ale nie zerowe. Selektywność inhibitorów MAO-B zależy od dawki i przy dawkach wyższych niż zalecane zanika, co upodabnia je do nieselektywnych inhibitorów MAO. Selegilina i rasagilina hamują enzym nieodwracalnie, więc ich wpływ utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu, natomiast safinamid hamuje go odwracalnie, co nie zmienia jednak oceny interakcji.

Monitorować

• stopień sedacji i stan świadomości, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia i po zmianie dawki
• częstość i głębokość oddechów
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• objawy toksyczności serotoninowej: pobudzenie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, gorączka, poty, tachykardia
• upadki i zaburzenia równowagi
• pełna lista leków pacjenta pod kątem innych leków serotoninergicznych i depresyjnych dla OUN

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilać i wydłużać sedację, depresję oddechową i niedotlenienie, a także powodować niedociśnienie, zwłaszcza przy indukcji znieczulenia i w okresie pooperacyjnym. Możliwe jest opóźnione wybudzenie, przedłużona potrzeba wspomagania oddechu oraz nasilenie majaczenia pooperacyjnego. U pacjentów leczonych klozapiną lub olanzapiną opioidy podawane po zabiegu mogą nasilać zaparcia aż do niedrożności porażennej jelit.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Opioidy anestetyczne silnie hamują ośrodkowy układ nerwowy i ośrodek oddechowy, a neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin działają sedacyjnie przez blokadę receptorów histaminowych H1, cholinergicznych i dopaminowych. Ich działania depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy sumują się. Blokada receptorów alfa-1-adrenergicznych przez te neuroleptyki, najsilniejsza przy klozapinie, kwetiapinie i olanzapinie, nasila spadek ciśnienia tętniczego i bradykardię wywoływane przez opioidy i leki stosowane w znieczuleniu. Działanie cholinolityczne klozapiny i olanzapiny dodatkowo sumuje się z hamującym wpływem opioidów na perystaltykę jelit. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ remifentanyl jest rozkładany przez niespecyficzne esterazy osocza i tkanek, a neuroleptyki z tej grupy nie hamują w istotnym stopniu metabolizmu sufentanylu.

Monitorować

• częstość i głębokość oddechów
• saturacja krwi tętniczej (pulsoksymetria) i w razie potrzeby kapnografia
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• poziom sedacji i świadomości w okresie pooperacyjnym
• objawy majaczenia pooperacyjnego
• perystaltyka jelit i oddawanie stolca u pacjentów leczonych klozapiną lub olanzapiną

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, niedotlenienia, bezdechu, niedociśnienia, przedłużonego wybudzania po znieczuleniu, a w skrajnych przypadkach śpiączki i zgonu. Największe zagrożenie dotyczy okresu okołozabiegowego, gdy lek nasenny przyjęty przed zabiegiem lub wieczorem po zabiegu nakłada się na resztkowe działanie opioidu. Dotyczy to wszystkich leków obu grup, choć czas zagrożenia zależy od opioidu – po remifentanylu działanie ustępuje szybko, po sufentanylu, zwłaszcza po długim wlewie lub podaniu do kanału kręgowego, może utrzymywać się dłużej.

Mechanizm

Niebenzodiazepinowe leki nasenne nasilają działanie GABA przez miejsce benzodiazepinowe receptora GABA typu A, a opioidy anestetyczne pobudzają receptory opioidowe mi w mózgu i pniu mózgu. Oba mechanizmy hamują ośrodkowy układ nerwowy i ośrodek oddechowy, więc ich działanie sumuje się, a w odniesieniu do depresji oddechowej może być silniejsze niż suma działań, jak opisano dla połączeń opioidów z benzodiazepinami. Istotna interakcja farmakokinetyczna między grupami nie występuje. Sufentanyl oraz zolpidem, zopiklon i eszopiklon są metabolizowane przez CYP3A4, ale żaden z nich nie hamuje tego enzymu w stopniu klinicznie istotnym, a remifentanyl jest rozkładany przez niespecyficzne esterazy krwi i tkanek. Interakcja ma charakter wspólny dla wszystkich leków obu grup, a brak części par w bazach wynika z braku danych, a nie z innej farmakologii.

Monitorować

• częstość i głębokość oddechów
• saturacja krwi tętniczej (pulsoksymetria)
• kapnografia u pacjentów z grupy ryzyka
• poziom sedacji w skali sedacji
• ciśnienie tętnicze i tętno
• stan świadomości i zdolność do wybudzenia w okresie pozabiegowym

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić i wydłużyć sedację, depresję oddechową oraz niedociśnienie, zwłaszcza we wczesnym okresie pooperacyjnym, po ekstubacji i po przeniesieniu pacjenta z sali pooperacyjnej. Możliwe są także opóźnione wybudzanie, bradykardia i u pacjentów z wydłużonym odstępem QT zaburzenia rytmu serca. W skrajnych przypadkach depresja oddechowa może prowadzić do niedotlenienia i zagrażać życiu.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Opioidy anestetyczne silnie hamują ośrodkowy układ nerwowy i ośrodek oddechowy przez receptory opioidowe μ. Przeciwpsychotyczne pochodne indolu działają uspokajająco przez blokadę receptorów dopaminowych, histaminowych i α1-adrenergicznych. Te dwa działania sumują się, co pogłębia sedację i depresję oddechową, a blokada receptorów α1 nasila spadek ciśnienia tętniczego wywołany przez opioid. Zyprazydon i sertindol wydłużają odstęp QT, a bradykardia wywołana przez sufentanyl lub remifentanyl może dodatkowo zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja farmakokinetyczna nie ma istotnego znaczenia, ponieważ lurazydon, zyprazydon i sertindol nie hamują w istotnym stopniu CYP3A4, przez który metabolizowany jest sufentanyl, a remifentanyl jest rozkładany przez esterazy niezależnie od cytochromu P450. Brak par z sertindolem w bazie oznacza brak danych, a nie brak interakcji, i sertindol należy traktować tak samo jak pozostałe leki grupy.

Monitorować

• częstość i głębokość oddechów oraz saturacja krwi
• stopień sedacji i czas wybudzania
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• EKG z oceną odstępu QT u pacjentów przyjmujących zyprazydon lub sertindol
• stężenie potasu i magnezu w surowicy