Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia netupitantu może osłabić jego działanie przeciwwymiotne, szczególnie w fazie opóźnionej nudności i wymiotów po chemioterapii.^[1] Działanie składnika palonosetronowego leku złożonego powinno zostać zachowane.

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i zmniejsza AUC substratów tego enzymu, np. midazolamu o 86%.^[2] Netupitant jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem CYP3A4, a silny induktor CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszał jego AUC 5,2-krotnie i Cmax 2,6-krotnie.^[1] Należy więc oczekiwać znacznego obniżenia stężenia netupitantu. Odwrotny kierunek nie ma znaczenia – netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu i nawet silny inhibitor tego enzymu nie wymaga zmiany dawki enzalutamidu.^[2] Palonosetron obecny w leku złożonym nie jest objęty tą interakcją, ponieważ ryfampicyna nie zmieniała jego farmakokinetyki.^[1]

Monitorować

• nasilenie i częstość nudności oraz wymiotów w ciągu kilku dni po chemioterapii
• zużycie leków przeciwwymiotnych ratunkowych
• objawy odwodnienia przy uporczywych wymiotach

Skutek kliniczny

Możliwe niewielkie zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon przez kilka dni po każdej dawce netupitantu i teoretycznie większe ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, w tym zahamowania czynności kory nadnerczy i objawów zespołu Cushinga^[1]. Przy pojedynczej dawce netupitantu na cykl i typowych dawkach wziewnych istotny klinicznie skutek jest mało prawdopodobny, a ryzyko rośnie przy dużych dawkach flutykazonu, wielu kolejnych cyklach i jednoczesnym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu, który sumuje działania glikokortykosteroidów.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Zwiększenie ekspozycji na substraty CYP3A4 jest zależne od czasu i utrzymuje się przez kilka dni po jednorazowym podaniu – AUC deksametazonu i midazolamu wzrastało około 2,4-krotnie^[2]. Flutykazonu propionian po inhalacji ma małe stężenie w osoczu dzięki nasilonemu metabolizmowi pierwszego przejścia i dużemu klirensowi zależnemu od CYP3A4 w jelicie i wątrobie^[1]. Zahamowanie CYP3A4 może więc zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na flutykazon. Umiarkowany inhibitor CYP3A4 erytromycyna zwiększał ekspozycję na flutykazon w stopniu pomijalnym, a silne inhibitory, takie jak ketokonazol czy rytonawir, zwiększały ją wyraźnie i obniżały stężenie kortyzolu^[1].

Monitorować

• objawy zahamowania czynności kory nadnerczy (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności niezwiązane z chemioterapią)
• objawy zespołu Cushinga przy wielu cyklach
• glikemia u pacjentów z cukrzycą
• kandydoza jamy ustnej i chrypka

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Niższe stężenie netupitantu może osłabić ochronę przed nudnościami i wymiotami wywołanymi chemioterapią, zwłaszcza w fazie późnej^[1]. Skutkiem może być konieczność sięgania po leki ratunkowe, odwodnienie i gorsza tolerancja kolejnych cykli leczenia.

Mechanizm

Netupitantu nie łączy się z dziurawcem, bo dziurawiec przyspiesza jego rozkład w wątrobie. Netupitant jest wydalany głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem CYP3A4, a nerki nie mają w jego eliminacji znaczenia^[1]. Systematyczne przyjmowanie dziurawca aktywuje cytochrom P450 i osłabia działanie leków przez niego metabolizowanych^[2]. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają stężenie netupitantu w osoczu – ryfampicyna zmniejszyła AUC netupitantu 5,2-krotnie, a Cmax 2,6-krotnie, bez wpływu na farmakokinetykę palonosetronu^[1]. Dziurawiec jest induktorem CYP3A4, więc należy się spodziewać podobnego kierunku zmian, choć skali dla tej pary nie zbadano.

Monitorować

• nasilenie nudności i liczba epizodów wymiotów w ciągu kilku dni po chemioterapii
• zużycie leków przeciwwymiotnych doraźnych
• objawy odwodnienia

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na budezonid i nasilenie działań glikokortykosteroidów, takich jak objawy hiperkortycyzmu i zahamowanie czynności nadnerczy^[1]. Ryzyko jest największe przy doustnym budezonidzie i długotrwałym leczeniu, a małe przy postaciach wziewnych i donosowych stosowanych krótko. Netupitant podaje się zwykle jednorazowo w cyklu chemioterapii, często razem z deksametazonem, co dodatkowo sumuje działania glikokortykosteroidów.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym. Dotyczy to leku złożonego netupitantu z palonosetronem jako całości, przy czym za hamowanie CYP3A4 odpowiada netupitant^[2]. Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Netupitant zwiększał 2,4-krotnie ekspozycję na deksametazon, inny glikokortykosteroid metabolizowany przez CYP3A4, w sposób zależny od czasu i dawki^[2].

Monitorować

• objawy hiperkortycyzmu (obrzęki, zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• kandydoza jamy ustnej przy postaciach wziewnych
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu przy długotrwałym leczeniu

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Można oczekiwać nasilenia ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidu – hiperglikemii, wzrostu ciśnienia tętniczego, zatrzymania płynów, hipokaliemii, zaburzeń snu i nastroju oraz większej podatności na zakażenia. Netupitant podaje się jednorazowo w cyklu chemioterapii, więc wzrost ekspozycji na prednizolon jest przejściowy i dotyczy kilku dni po podaniu.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Wzrost stężenia substratów CYP3A4 opisano dla całego leku złożonego z palonosetronem, ale odpowiada za niego netupitant, bo palonosetron nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie^[2]. Leki hamujące CYP3A4 nasilają działanie prednizolonu i zwiększają ryzyko jego ogólnoustrojowych działań niepożądanych^[1]. U innego glikokortykosteroidu, deksametazonu, netupitant zwiększał AUC 2,4-krotnie w sposób zależny od czasu i dawki^[2]. Wielkość tego efektu dla prednizolonu nie została określona w badaniach.

Monitorować

• glikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu
• obrzęki i masa ciała
• objawy zakażenia
• sen i stan psychiczny

Skutek kliniczny

Można oczekiwać większej ekspozycji na metyloprednizolon przez kilka dni po podaniu netupitantu i nasilenia działań niepożądanych glikokortykosteroidu, takich jak hiperglikemia, zatrzymanie płynów, wzrost ciśnienia tętniczego, hipokaliemia, zaburzenia snu i nastroju oraz większa podatność na zakażenia. Ryzyko rośnie przy dużych dawkach metyloprednizolonu i u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością serca. Bezpośrednich danych farmakokinetycznych dla tej pary brak, a wielkość efektu przyjmuje się przez analogię do deksametazonu.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Metyloprednizolon jest substratem CYP3A4, a inhibitory CYP3A nasilają jego działanie i zwiększają ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów^[1]. Dla deksametazonu, innego glikokortykosteroidu metabolizowanego przez CYP3A4, pojedyncza dawka 300 mg netupitantu zwiększała ekspozycję 2,4-krotnie, a efekt utrzymywał się do 4. dnia i zależał od czasu i dawki^[2]. Metyloprednizolon nie zmienia farmakokinetyki netupitantu w stopniu, który miałby znaczenie kliniczne.

Monitorować

• glikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• stężenie potasu
• objawy zakażenia
• zaburzenia snu i nastroju

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie skuteczności zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią, szczególnie w fazie opóźnionej^[1]. Rzadziej i przejściowo może dojść do wzrostu stężenia karbamazepiny z objawami takimi jak zawroty głowy, senność, ataksja i podwójne widzenie^[2].

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4^[2]. Netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym z udziałem CYP3A4, a silny induktor tego enzymu (ryfampicyna) zmniejszał AUC netupitantu 5,2-krotnie i Cmax 2,6-krotnie^[1]. Podobnego, znacznego spadku ekspozycji na netupitant należy oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny. W mniejszym stopniu działa mechanizm odwrotny – netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4^[1], a inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie karbamazepiny w surowicy^[2]. Palonosetron nie jest przedmiotem tego rekordu.

Monitorować

• nasilenie nudności i wymiotów po chemioterapii, także w kolejnych dobach
• potrzeba stosowania leków przeciwwymiotnych doraźnie
• objawy toksyczności karbamazepiny – zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie
• stężenie karbamazepiny w surowicy przy podejrzeniu toksyczności

Bezpieczniejsze alternatywy

palonosetron

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie netupitantu może osłabić ochronę przed nudnościami i wymiotami wywołanymi chemioterapią, zwłaszcza w fazie opóźnionej. Netupitant przyjęty z induktorem CYP3A4 może działać słabiej^[1].

Mechanizm

Netupitantu nie łączy się z fenobarbitalem, bo fenobarbital jako silny induktor CYP3A4 przyspiesza jego rozkład. Netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym z udziałem CYP3A4, a leki indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać jego stężenie w osoczu^[1]. Fenobarbital indukuje mikrosomalne enzymy wątroby i przyspiesza metabolizm wielu leków, osłabiając ich działanie^[2]. Silny induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejszał AUC netupitantu 5,2-krotnie, a Cmax 2,6-krotnie^[1]. Bezpośrednich danych dla fenobarbitalu brak, ale mechanizm jest ten sam. Palonosetron z tego samego leku złożonego nie zmieniał farmakokinetyki pod wpływem ryfampicyny, więc interakcja dotyczy netupitantu^[1].

Monitorować

• nasilenie nudności i wymiotów w dobie podania chemioterapii
• nudności i wymioty opóźnione w kolejnych dniach po chemioterapii
• zapotrzebowanie na leki przeciwwymiotne ratunkowe
• objawy odwodnienia przy uporczywych wymiotach

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia netupitantu może osłabić skuteczność profilaktyki nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią, zwłaszcza w fazie opóźnionej^[1]. Działanie palonosetronu nie powinno być osłabione^[1].

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4, a netupitant jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem CYP3A4, przy czym wydalanie nerkowe nie ma znaczenia^[1]. Indukcja CYP3A4 przyspiesza metabolizm netupitantu i obniża jego stężenie w osoczu. Silny induktor CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszał AUC netupitantu 5,2-krotnie i Cmax 2,6-krotnie, bez wpływu na farmakokinetykę palonosetronu^[1]. Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4^[1], ale fenytoina jest metabolizowana głównie przez CYP2C9 i CYP2C19, więc istotny wpływ netupitantu na jej stężenie jest mało prawdopodobny.

Monitorować

• skuteczność profilaktyki przeciwwymiotnej w dniach 1–5 po chemioterapii
• liczba epizodów wymiotów i zapotrzebowanie na leki ratunkowe
• nawodnienie i przyjmowanie płynów
• kontrola napadów padaczkowych przy nasilonych wymiotach utrudniających przyjęcie fenytoiny

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych glikokortykosteroidu w dniach po podaniu netupitantu – hiperglikemii, wzrostu ciśnienia tętniczego, zatrzymania płynów, bezsenności, zaburzeń nastroju i zwiększonej podatności na zakażenia. Skuteczność netupitantu nie jest osłabiana.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Prednizon po przekształceniu do prednizolonu jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory CYP3A zwiększają ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów^[1]. Netupitant zwiększał ekspozycję na deksametazon 2,4-krotnie w sposób zależny od czasu i dawki^[2]. Dla prednizonu nie ma badania, a udział CYP3A4 w jego eliminacji jest mniejszy niż w przypadku deksametazonu, dlatego wzrostu ekspozycji można się spodziewać, ale prawdopodobnie mniejszego.

Monitorować

• glikemia, szczególnie u chorych na cukrzycę
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• objawy zakażenia
• sen i nastrój

Skutek kliniczny

Spadek stężenia netupitantu może zmniejszyć skuteczność zapobiegania nudnościom i wymiotom po chemioterapii^[1]. Wymioty mogą z kolei utrudnić wchłanianie prymidonu i zwiększyć ryzyko napadu padaczkowego.

Mechanizm

Prymidon, częściowo przekształcany w fenobarbital, silnie indukuje wątrobowe enzymy mikrosomalne i może osłabiać działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[2]. Netupitant jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem CYP3A4, a silny induktor tego enzymu (ryfampicyna) zmniejszał AUC netupitantu 5,2-krotnie i Cmax 2,6-krotnie^[1]. U pacjenta przewlekle leczonego prymidonem należy spodziewać się podobnego, choć niezbadanego bezpośrednio, obniżenia ekspozycji na netupitant.

Monitorować

• nasilenie nudności i liczba epizodów wymiotów po chemioterapii
• zużycie leków przeciwwymiotnych ratunkowych
• kontrola napadów padaczkowych przy wymiotach
• stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Znaczne zmniejszenie stężenia netupitantu może osłabić zapobieganie nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią, zwłaszcza w fazie opóźnionej, za którą odpowiada głównie składnik działający na receptor NK1^[1].

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm leków rozkładanych przez ten enzym^[2]. Netupitant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a jego wydalanie przez nerki nie ma znaczenia^[1]. Ryfampicyna zmniejszała AUC netupitantu 5,2-krotnie, a Cmax 2,6-krotnie, i nie zmieniała farmakokinetyki palonosetronu, czyli drugiego składnika leku złożonego^[1].

Monitorować

• częstość i nasilenie nudności i wymiotów w dniach 1–5 po chemioterapii
• potrzeba stosowania leków przeciwwymiotnych doraźnie
• nawodnienie i masa ciała przy nawracających wymiotach

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia netupitantu może zmniejszyć skuteczność zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią, zwłaszcza w fazie opóźnionej.^[1] Nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych apalutamidu.

Mechanizm

Netupitant jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem CYP3A4, a wydalanie przez nerki nie ma znaczenia.^[1] Apalutamid jest u ludzi silnym induktorem CYP3A4 i zmniejszał AUC midazolamu o 92%.^[2] Indukcja CYP3A4 przez apalutamid przyspiesza więc rozkład netupitantu i obniża jego stężenie w osoczu. Silny induktor CYP3A4 ryfampicyna zmniejszał AUC netupitantu 5,2-krotnie, a Cmax 2,6-krotnie.^[1] Działanie w drugą stronę nie ma znaczenia, bo nawet silne inhibitory CYP3A4 nie zmieniały AUC apalutamidu ani czynnych frakcji, a netupitant jest inhibitorem umiarkowanym.^[2]

Monitorować

• skuteczność przeciwwymiotna w dniach 1–5 po chemioterapii
• konieczność użycia leków ratunkowych przeciw nudnościom
• nawodnienie i przyjmowanie pokarmów przy nasilonych wymiotach

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia awaprytynibu w osoczu może zwiększać częstość i nasilenie jego działań niepożądanych^[1]. Wpływ awaprytynibu na stężenie netupitantu jest mało prawdopodobny jako istotny klinicznie.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Awaprytynib jest metabolizowany przez CYP3A, a silny inhibitor tego enzymu (itrakonazol) zwiększał AUC awaprytynibu 4,2-krotnie i Cmax 1,4-krotnie^[1]. Przy umiarkowanym inhibitorze, takim jak netupitant, należy się spodziewać mniejszego, ale klinicznie istotnego wzrostu ekspozycji na awaprytynib. Kierunek odwrotny ma niewielkie znaczenie – awaprytynib w dawce 300 mg raz na dobę jest jedynie słabym inhibitorem CYP3A, a w dawkach 200 mg i mniejszych nie powinien hamować tego enzymu^[1].

Monitorować

• działania niepożądane awaprytynibu w dniach po podaniu netupitantu
• obrzęki
• objawy neurologiczne i zaburzenia funkcji poznawczych
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Zwiększona ekspozycja na bosutynib może nasilać jego działania niepożądane, zwłaszcza biegunkę, nudności, wymioty, uszkodzenie wątroby, mielosupresję i wydłużenie odstępu QT. Bosutynib nie wpływa istotnie klinicznie na metabolizm netupitantu.^[1]

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym.^[2] Bosutynib jest metabolizowany przez CYP3A, a inhibitory CYP3A o średniej sile działania zwiększają jego stężenie w osoczu.^[1] Aprepitant, inny antagonista receptora NK1 o średniej sile hamowania CYP3A, zwiększał Cmax bosutynibu 1,5-krotnie, a AUC 2,0-krotnie.^[1] Bezpośredniego badania z netupitantem brak, a ocena opiera się na mechanizmie i analogii do aprepitantu.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• morfologia krwi
• EKG – odstęp QT
• elektrolity (potas, magnez) przy biegunce lub wymiotach
• nasilenie biegunki i objawów żołądkowo-jelitowych

Bezpieczniejsze alternatywy

granisetronpalonosetron (lek jednoskładnikowy)

Skutek kliniczny

Główny skutek to większe i dłużej utrzymujące się stężenie netupitantu, co może nasilić jego działania niepożądane. Netupitant podaje się jednorazowo na cykl chemioterapii, więc wpływ na kobicystat i wzmacniany lek przeciwretrowirusowy jest krótkotrwały i najpewniej niewielki. Dodatkowym problemem jest deksametazon ze schematu przeciwwymiotnego, bo jego ekspozycję zwiększa netupitant (AUC 2,4-krotnie)^[1], a kobicystat jako silny inhibitor CYP3A może ją dalej podnosić.

Mechanizm

Netupitant łączy się z kobicystatem ostrożnie, bo kobicystat silnie hamuje CYP3A, a netupitant jest wydalany głównie dzięki metabolizmowi wątrobowemu przez CYP3A4. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i substratem CYP3A, a jego połączenie z lekami hamującymi CYP3A może zwiększać jego stężenie w osoczu.^[2] Netupitant w dawce 300 mg jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększał AUC netupitantu 1,8-krotnie i Cmax 1,3-krotnie.^[1] Należy się więc spodziewać wzrostu ekspozycji na netupitant oraz możliwego, umiarkowanego wzrostu stężenia kobicystatu i wzmacnianego przez niego atazanawiru lub darunawiru.

Monitorować

• działania niepożądane netupitantu w dniach po podaniu
• działania niepożądane deksametazonu (glikemia, bezsenność, pobudzenie)
• tolerancja atazanawiru lub darunawiru wzmacnianego kobicystatem

Skutek kliniczny

U pacjentów o IM lub EM przewiduje się około 3-krotne zwiększenie ekspozycji na eliglustat, a u pacjentów o PM zwiększenie Cmax 2,4-krotne i AUC0-12 3,0-krotne^[1]. Wysokie stężenia eliglustatu wiążą się z ryzykiem zaburzeń przewodzenia w sercu (wydłużenie odstępów PR, QRS i QT) oraz zaburzeń rytmu, szczególnie u osób z chorobą serca lub przyjmujących inne leki wpływające na przewodzenie. Gdy pacjent o IM lub EM przyjmuje dodatkowo silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6, ekspozycja może wzrosnąć do 17-krotnie (Cmax) i 25-krotnie (AUC), a takie skojarzenie jest przeciwwskazane^[1].

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Eliglustat jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, dlatego hamowanie CYP3A4 zwiększa jego ekspozycję – najsilniej u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6, u których szlak CYP3A4 staje się główną drogą eliminacji^[1]. Hamowanie CYP3A4 przez netupitant jest zależne od czasu i utrzymuje się kilka dni po pojedynczej dawce, co pokazuje zwiększenie ekspozycji na deksametazon jeszcze w 4. dniu^[2].

Monitorować

• EKG (PR, QRS, QTc) u pacjentów z chorobą serca lub przyjmujących inne leki wpływające na przewodzenie
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy w dniach po podaniu netupitantu
• pełna lista leków pod kątem inhibitorów CYP2D6 i CYP3A

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest osłabienie działania przeciwwymiotnego netupitantu z powodu przyspieszonego metabolizmu, co może skutkować gorszą kontrolą nudności i wymiotów po chemioterapii.^[1] Drugim, mniejszym ryzykiem jest przejściowe zwiększenie ekspozycji na enkorafenib i nasilenie jego działań toksycznych w dniach po podaniu netupitantu.^[2]

Mechanizm

Netupitantu nie należy łączyć z silnymi induktorami CYP3A4, a enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4.^[1][2] Netupitant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a silny induktor tego enzymu (ryfampicyna) zmniejszał jego AUC 5,2-krotnie i Cmax 2,6-krotnie.^[1] Jednocześnie netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym.^[1] Enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a umiarkowany inhibitor CYP3A4 (diltiazem) zwiększał jego AUC dwukrotnie.^[2] Wzajemny wpływ obu leków nie był badany bezpośrednio, a jego wielkość wynika z ekstrapolacji tych danych.

Monitorować

• skuteczność profilaktyki przeciwwymiotnej (liczba epizodów wymiotów i nasilenie nudności w fazie ostrej i opóźnionej)
• działania niepożądane enkorafenibu (zmiany skórne, bóle stawów, zmęczenie, dolegliwości żołądkowo-jelitowe)
• EKG z oceną odstępu QT u pacjentów z czynnikami ryzyka

Skutek kliniczny

Spodziewany jest wzrost ekspozycji na entrektynib i jego aktywny metabolit, a przez to większe ryzyko działań niepożądanych entrektynibu, w tym zawrotów głowy, zaburzeń poznawczych, zaburzeń równowagi i wydłużenia odstępu QT. Netupitant podaje się jednorazowo na cykl chemioterapii, ale ze względu na długi okres półtrwania hamowanie CYP3A4 może utrzymywać się przez kilka dni po dawce. Wielkość efektu dla tej pary nie została zbadana bezpośrednio.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym.^[2] Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 powstają i są eliminowane głównie przez CYP3A4, a silny inhibitor tego enzymu zwiększał AUC entrektynibu o 600% i Cmax o 173%.^[1] Entrektynib jest tylko słabym inhibitorem CYP3A4, więc jego wpływ na stężenie netupitantu nie powinien mieć znaczenia klinicznego.^[1]

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc w dniach po podaniu netupitantu
• elektrolity – potas i magnez
• zawroty głowy, zaburzenia równowagi i funkcji poznawczych
• omdlenia i upadki
• obrzęki i masa ciała

Bezpieczniejsze alternatywy

granisetronondansetronolanzapina

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na lurbinektedynę może nasilać jej toksyczność, przede wszystkim mielosupresję (neutropenia, małopłytkowość) i hepatotoksyczność. Netupitant zwiększał też ekspozycję na inne cytostatyki metabolizowane przez CYP3A4 – na docetaksel o 37%, a na etopozyd o 21%^[2].

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Lurbinektedyna jest substratem CYP3A4 – silny inhibitor tego enzymu (itrakonazol) zwiększył ekspozycję na nią około 2,7-krotnie i zmniejszył jej klirens o 63%^[1]. Dlatego netupitant może zwiększać ekspozycję na lurbinektedynę, choć wielkość tego efektu dla samego netupitantu nie została zbadana.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi) przed każdym cyklem i w jego trakcie
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia i gorączka neutropeniczna

Bezpieczniejsze alternatywy

palonosetrongranisetronondansetron

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia netupitantu w osoczu może osłabić skuteczność profilaktyki nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią, zwłaszcza w fazie opóźnionej^[1]. Działanie palonosetronu powinno zostać zachowane, ale pełna ochrona przewidziana dla leku złożonego nie jest zapewniona.

Mechanizm

Mitotan indukuje enzymy cytochromu P-450, w tym CYP3A4, i może zmieniać stężenia leków metabolizowanych tą drogą^[2]. Netupitant jest wydalany głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem CYP3A4, a silny induktor tego enzymu (ryfampicyna) zmniejszył AUC netupitantu 5,2-krotnie i Cmax 2,6-krotnie^[1]. Mitotan jest silnym induktorem CYP3A4, dlatego należy oczekiwać podobnego, znacznego spadku ekspozycji na netupitant. Ryfampicyna nie wpływała na farmakokinetykę palonosetronu, drugiego składnika leku złożonego^[1]. Indukcja enzymów prawdopodobnie utrzymuje się po zakończeniu leczenia mitotanem^[2].

Monitorować

• nudności i wymioty w ciągu kilku dni po chemioterapii
• zapotrzebowanie na leki przeciwwymiotne ratunkowe
• nawodnienie i elektrolity przy nasilonych wymiotach

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie neratynibu może nasilić jego działania niepożądane, przede wszystkim biegunkę z ryzykiem odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych, a także uszkodzenie wątroby. Działania te mogą się nasilać przez kilka dni po podaniu netupitantu.

Mechanizm

Netupitant zwiększa stężenie neratynibu, bo hamuje jego metabolizm. W dawce 300 mg netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Neratynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a umiarkowane inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają narażenie na neratynib^[1]. Hamowanie CYP3A4 po pojedynczej dawce netupitantu utrzymuje się kilka dni – zwiększoną ekspozycję na deksametazon stwierdzano jeszcze w 4. dniu^[2].

Monitorować

• częstość i nasilenie biegunki
• objawy odwodnienia, sód, potas, kreatynina
• ALT, AspAT, bilirubina
• tolerancja neratynibu w ciągu kilku dni po podaniu netupitantu

Bezpieczniejsze alternatywy

palonosetrongranisetronondansetron

Skutek kliniczny

Netupitant może zwiększyć ekspozycję na olaparyb, co nasila jego działania niepożądane zależne od dawki – mielosupresję (zwłaszcza niedokrwistość i neutropenię), nudności i zmęczenie. Efekt nie wynika z badania tej konkretnej pary, lecz z siły hamowania CYP3A4 przez netupitant i wrażliwości olaparybu na inhibitory CYP3A. Ponieważ netupitant długo pozostaje w organizmie, hamowanie może utrzymywać się dłużej niż dzień przyjęcia kapsułki.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie leków metabolizowanych tą drogą, np. ekspozycję na midazolam 2,4-krotnie, a na deksametazon 2,4-krotnie^[2]. Zapis o zwiększaniu stężenia substratów CYP3A4 dotyczy całego leku złożonego z netupitantem i palonosetronem, ale za hamowanie CYP3A4 odpowiada netupitant, bo palonosetron nie hamuje enzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie^[2]. Klirens metaboliczny olaparybu zależy głównie od CYP3A4/5, a silny inhibitor CYP3A (itrakonazol) zwiększał AUC olaparybu o 170%, a Cmax o 42%^[1]. Olaparyb jest tylko łagodnym inhibitorem CYP3A in vivo, więc jego wpływ na netupitant nie ma znaczenia praktycznego^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (hemoglobina, neutrofile, płytki krwi)
• nasilenie nudności, wymiotów i zmęczenia
• objawy infekcji i gorączka

Bezpieczniejsze alternatywy

rolapitantondansetrongranisetronpalonosetron

Skutek kliniczny

Spodziewany przejściowy wzrost ekspozycji na pralsetynib przez kilka dni po każdej dawce netupitantu, z możliwym nasileniem działań niepożądanych pralsetynibu. Wielkość efektu nie była badana bezpośrednio, dla umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 połączonych z inhibicją P-gp wzrost AUC pralsetynibu sięgał od 81% do 251%^[1].

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Pralsetynib jest substratem CYP3A4, a jednoczesne podawanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć jego stężenie w osoczu i ryzyko działań niepożądanych^[1]. Hamowanie CYP3A4 przez netupitant narasta w czasie i utrzymuje się kilka dni po jednorazowej dawce, co pokazuje 2,4-krotny wzrost AUC deksametazonu jeszcze w 4. dniu^[2]. Wpływ pralsetynibu na netupitant jest mało prawdopodobny w stopniu istotnym, bo netupitant nie jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność)
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Można spodziewać się zwiększenia stężenia selumetynibu i nasilenia jego działań niepożądanych, takich jak biegunka, wymioty, wysypka czy zmiany skórne. Wielkość efektu dla netupitantu nie została zbadana bezpośrednio i jest przewidywana na podstawie innych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Selumetynib jest metabolizowany m.in. przez CYP3A4, a umiarkowane inhibitory tego enzymu zwiększają jego ekspozycję – dla erytromycyny przewiduje się wzrost AUC o około 30–40% i Cmax o około 20%^[1]. Działanie hamujące netupitantu utrzymuje się kilka dni po pojedynczej dawce, bo ekspozycja na deksametazon była zwiększona jeszcze w 4. dniu^[2].

Monitorować

• biegunka i odwodnienie
• nudności i wymioty
• wysypka i zmiany skórne
• inne działania niepożądane selumetynibu w dniach po podaniu netupitantu

Bezpieczniejsze alternatywy

palonosetrongranisetronondansetron

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na syrolimus może nasilać toksyczność temsyrolimusu, zwłaszcza przy dawkach większych niż 25 mg stosowanych w chłoniaku z komórek płaszcza^[1]. Do spodziewanych działań należą zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, mielosupresja, zakażenia, hiperglikemia, hiperlipidemia i nieinfekcyjne zapalenie płuc.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Zapis o zwiększaniu stężeń substratów CYP3A4 dotyczy całego leku złożonego, ale za hamowanie CYP3A4 odpowiada netupitant, bo palonosetron nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie^[2]. Temsyrolimus i jego czynny metabolit syrolimus są metabolizowane przez CYP3A4/5. Po silnym inhibitorze CYP3A4 (ketokonazol) Cmax i AUC temsyrolimusu podanego dożylnie nie zmieniły się istotnie, ale AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, a sumaryczne AUC obu substancji 2,3-krotnie^[1]. Po umiarkowanym inhibitorze, jakim jest netupitant, należy oczekiwać zwiększenia ekspozycji na syrolimus, prawdopodobnie mniejszego niż po ketokonazolu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• glikemia
• lipidogram
• objawy zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i wysypki
• objawy ze strony układu oddechowego (duszność, kaszel)
• objawy zakażenia

Bezpieczniejsze alternatywy

palonosetrongranisetronondansetron

Skutek kliniczny

Możliwe przejściowe zwiększenie ekspozycji na hydrokortyzon w dniach po podaniu netupitantu, z nasileniem działań glikokortykosteroidowych, takich jak hiperglikemia, zatrzymanie płynów, wzrost ciśnienia tętniczego czy zaburzenia snu i nastroju. Ze względu na jednorazowe podanie netupitantu na cykl chemioterapii skutek jest zwykle ograniczony w czasie. U pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy większym zagrożeniem niż sama interakcja jest zbyt małe stężenie kortyzolu, np. przy wymiotach lub po pochopnym zmniejszeniu dawki.

Mechanizm

Netupitant może zwiększać stężenie hydrokortyzonu, bo hamuje enzym, który rozkłada hydrokortyzon. Hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jego stężenie w surowicy^[1]. Netupitant w dawce 300 mg jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Dla innego glikokortykosteroidu, deksametazonu, netupitant zwiększał AUC 2,4-krotnie w sposób zależny od czasu i dawki^[2]. Wpływu na hydrokortyzon nie badano, a dotyczy on wyłącznie netupitantu – palonosetron nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP w stopniu istotnym klinicznie^[2].

Monitorować

• glikemia, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, w dniach po podaniu netupitantu
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• objawy niedoboru kortyzolu przy wymiotach lub biegunce u pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy
• zaburzenia snu i nastroju

Skutek kliniczny

Większe stężenie syldenafilu może nasilać jego działania zależne od dawki – spadek ciśnienia tętniczego, zawroty głowy, ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia widzenia oraz rzadko przedłużoną erekcję. Umiarkowany inhibitor CYP3A4 erytromycyna zwiększał AUC syldenafilu o 182%, dlatego podobnego rzędu wzrostu można oczekiwać po netupitancie^[1]. Bezpośrednich badań tego połączenia nie przeprowadzono.

Mechanizm

Netupitant hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie syldenafilu, który jest metabolizowany głównie przez ten izoenzym. Syldenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9, dlatego inhibitory CYP3A4 zmniejszają jego klirens^[1]. Netupitant w dawce 300 mg jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4^[2]. Lek złożony netupitantu z palonosetronem może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez CYP3A4 – zapis dotyczy całego leku złożonego, a za hamowanie CYP3A4 odpowiada netupitant^[2]. Przy jednoczesnym stosowaniu netupitantu ekspozycja na midazolam, wrażliwy substrat CYP3A4, zwiększyła się 2,4-krotnie^[2]. Syldenafil nie wpływa istotnie na klirens substratów CYP3A4, więc nie należy oczekiwać zmiany stężenia netupitantu^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia ortostatycznego
• ból głowy, zawroty głowy, zaczerwienienie twarzy
• zaburzenia widzenia
• erekcja trwająca ponad 4 godziny

Skutek kliniczny

Większe stężenie tadalafilu może nasilać jego działania niepożądane, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niestrawność, bóle mięśni i pleców, zawroty głowy oraz spadek ciśnienia tętniczego. Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać częstość działań niepożądanych tadalafilu^[1]. Ryzyko jest większe przy dużych dawkach tadalafilu i u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki obniżające ciśnienie, zwłaszcza alfa-adrenolityki.

Mechanizm

Netupitant hamuje CYP3A4, a tadalafil jest metabolizowany głównie przez ten enzym, więc można oczekiwać wzrostu stężenia tadalafilu w osoczu. Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu zwiększają jego stężenie w osoczu^[1]. Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Silny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol – zwiększał AUC tadalafilu dwukrotnie (200 mg na dobę) i czterokrotnie (400 mg na dobę)^[1]. Netupitant jako inhibitor umiarkowany powinien działać słabiej, ale bezpośrednich badań tej pary nie przeprowadzono. Netupitant nie wpływa na szlak tlenek azotu/cGMP, więc nie należy oczekiwać interakcji farmakodynamicznej.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• zawroty głowy i omdlenia
• ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niestrawność, bóle mięśni i pleców
• zaburzenia widzenia i słuchu
• przedłużony, bolesny wzwód

Skutek kliniczny

Przy ogólnoustrojowym podaniu betametazonu możliwe jest nasilenie działań glikokortykosteroidu – hiperglikemia, wzrost ciśnienia tętniczego, zatrzymanie płynów, bezsenność i pobudzenie, a przy dłuższym stosowaniu większe ryzyko zakażeń. Ponieważ netupitant podaje się zwykle jednorazowo przed cyklem chemioterapii, wpływ jest przejściowy i obejmuje kilka dni po podaniu. Przy stosowaniu betametazonu na skórę istotny klinicznie wpływ jest mało prawdopodobny.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym.^[1] Betametazon jest glikokortykosteroidem metabolizowanym w wątrobie z udziałem CYP3A4, więc przy podaniu ogólnoustrojowym można oczekiwać wzrostu jego ekspozycji. Dla deksametazonu, steroidu o zbliżonej budowie i drodze metabolizmu, netupitant zwiększał AUC około 2,4 razy w sposób zależny od czasu i dawki, a dawkę doustną deksametazonu zmniejsza się o około 50%.^[1] Betametazon nie wpływa na farmakokinetykę netupitantu w stopniu znaczącym klinicznie.

Monitorować

• glikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• bezsenność, pobudzenie, wahania nastroju
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Przy niezmienionej dawce deksametazon osiąga około 2,4-krotnie większą ekspozycję, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych glikokortykosteroidu, takich jak hiperglikemia, bezsenność, pobudzenie, wzrost ciśnienia tętniczego i dolegliwości żołądkowe.^[1] Połączenie jest jednocześnie celowym, standardowym schematem zapobiegania ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom po chemioterapii o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym.^[1]

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje metabolizm deksametazonu, który jest substratem tego enzymu.^[1] Pojedyncza dawka 300 mg netupitantu zwiększała ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki – AUC deksametazonu w dniach 1, 2 i 4 wzrosło 2,4-krotnie.^[1] Deksametazon nie zmieniał farmakokinetyki netupitantu.^[1] Za interakcję odpowiada netupitant, a nie palonosetron, który nie hamuje enzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie.^[1]

Monitorować

• dawka deksametazonu w zleceniu (czy zredukowana o około 50%)
• glikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę
• ciśnienie tętnicze
• bezsenność, pobudzenie, zmiany nastroju
• dolegliwości żołądkowe

Skutek kliniczny

Zwiększone i wydłużone działanie triamcynolonu może nasilać działania niepożądane glikokortykosteroidu, takie jak hiperglikemia, wzrost ciśnienia tętniczego, zatrzymanie sodu i obrzęki, hipokaliemia, zaburzenia nastroju i snu oraz zwiększona podatność na zakażenia. Ryzyko jest większe przy dużych dawkach triamcynolonu, u chorych z cukrzycą, nadciśnieniem lub niewydolnością serca oraz gdy w tym samym schemacie przeciwwymiotnym podaje się dodatkowo deksametazon.

Mechanizm

Netupitant może zwiększać ekspozycję na triamcynolon przez hamowanie jego rozkładu w wątrobie. W dawce 300 mg netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym^[1]. Netupitant zwiększał ekspozycję na deksametazon 2,4-krotnie w sposób zależny od czasu i dawki^[1]. Triamcynolon jest glikokortykosteroidem metabolizowanym w wątrobie z udziałem CYP3A4, dlatego można oczekiwać podobnego kierunku zmian, choć wielkość wzrostu jego stężenia nie została zbadana. Nie oczekuje się istotnego wpływu triamcynolonu na stężenie netupitantu.

Monitorować

• glikemia, zwłaszcza u chorych z cukrzycą, przez kilka dni po podaniu netupitantu
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• stężenie potasu w surowicy
• objawy nasilonego działania glikokortykosteroidu (bezsenność, pobudzenie, wahania nastroju)
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia tretynoiny i nasilenie jej działań niepożądanych, w tym objawów przypominających hiperwitaminozę A, takich jak silny ból głowy, nudności, wymioty i zaburzenia widzenia. Interakcji nie potwierdzono w badaniach klinicznych, a wniosek wynika z mechanizmu działania obu leków.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym.^[2] Tretynoina jest metabolizowana w wątrobie przez układ cytochromu P450, a leki hamujące ten układ mogą zmieniać jej farmakokinetykę i zwiększać jej toksyczność.^[1] Udział CYP3A4 w metabolizmie tretynoiny jest tylko częściowy, dlatego skala wzrostu ekspozycji jest niepewna.

Monitorować

• objawy toksyczności tretynoiny (ból głowy, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia)
• objawy nadciśnienia śródczaszkowego
• enzymy wątrobowe
• stan kliniczny w pierwszych dniach po podaniu netupitantu

Bezpieczniejsze alternatywy

palonosetrongranisetronondansetron

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia takrolimusu we krwi, a w konsekwencji większe ryzyko nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT.^[1] Wpływ inhibitorów CYP3A4 na stężenie takrolimusu może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu jednoczesnego podawania.^[1]

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym, np. ekspozycja na midazolam i deksametazon zwiększała się 2,4-krotnie.^[2] Takrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie i w ścianie jelita, a wzrost jego stężenia przy inhibitorach CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej po podaniu doustnym.^[1]

Monitorować

• stężenie minimalne takrolimusu we krwi
• czynność nerek (kreatynina)
• EKG – odstęp QT
• objawy neurotoksyczności (drżenie, bóle głowy, zaburzenia świadomości)
• czynność przeszczepu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia cyklosporyny może nasilić jej działania niepożądane, przede wszystkim toksyczne działanie na nerki. Netupitant działa przez kilka dni, więc ryzyko obejmuje cały okres po podaniu leku przeciwwymiotnego, a nie tylko dzień chemioterapii.

Mechanizm

Netupitant hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie cyklosporyny, która jest metabolizowana głównie przez ten enzym i ma wąski indeks terapeutyczny. W dawce 300 mg netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4^[1]. Wszystkie inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie cyklosporyny^[2]. Siłę hamowania przez netupitant pokazuje 2,4-krotne zwiększenie ekspozycji na midazolam i na doustny deksametazon. Wpływ na deksametazon utrzymywał się do 4. doby po pojedynczej dawce netupitantu^[1]. Cyklosporyna sama hamuje CYP3A4, więc może też zwiększać stężenie netupitantu, ale przy jednorazowym podaniu leku przeciwwymiotnego ma to mniejsze znaczenie kliniczne.

Monitorować

• stężenie minimalne cyklosporyny we krwi pełnej u biorców przeszczepu
• stężenie kreatyniny w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• objawy toksyczności cyklosporyny (drżenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego)

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia syrolimusa we krwi z ryzykiem nasilenia jego działań niepożądanych, takich jak zahamowanie czynności szpiku, zakażenia, zaburzenia lipidowe, owrzodzenia jamy ustnej i obrzęki. Syrolimus ma wąski indeks terapeutyczny, dlatego nawet umiarkowany wzrost ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne. Wielkości wzrostu stężenia syrolimusa przy netupitancie nie określono w badaniach.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a inhibitory CYP3A4 zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi^[2]. Siłę hamowania przez netupitant pokazuje około 2,4-krotny wzrost ekspozycji na deksametazon i midazolam^[1]. Palonosetron nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie, więc nie wnosi udziału w tej interakcji^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po podaniu netupitantu
• morfologia krwi
• objawy zakażenia
• owrzodzenia jamy ustnej i obrzęki
• czynność nerek

Bezpieczniejsze alternatywy

palonosetrongranisetronondansetron

Skutek kliniczny

Można spodziewać się zwiększenia stężenia i wydłużenia działania awanafilu, a w konsekwencji nasilenia jego działań niepożądanych, zwłaszcza objawowego spadku ciśnienia tętniczego z zawrotami głowy, zamroczeniem lub omdleniem.^[1] Ryzyko rośnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki obniżające ciśnienie, alfa-blokery lub alkohol.^[1]

Mechanizm

Awanafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a leki hamujące ten enzym zwiększają ekspozycję na awanafil.^[1] Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym.^[2] Hamowanie CYP3A4 przez netupitant utrzymuje się kilka dni po pojedynczej dawce – ekspozycja na deksametazon była zwiększona jeszcze w 4. dniu po podaniu netupitantu.^[2] Opis dotyczy netupitantu, palonosetron nie hamuje istotnie izoenzymów cytochromu P450.^[2]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza ortostatyczne
• zawroty głowy, zamroczenie, omdlenia
• bóle głowy i uderzenia gorąca
• przedłużona, bolesna erekcja

Skutek kliniczny

Mogą nasilić się działania niepożądane bromokryptyny, zwłaszcza nudności, zawroty głowy, spadek ciśnienia przy wstawaniu, senność i zaburzenia psychiczne. Ryzyko ogranicza fakt, że netupitant podaje się zwykle jednorazowo na cykl chemioterapii, ale jego działanie hamujące może utrzymywać się kilka dni.

Mechanizm

Netupitant może zwiększać stężenie bromokryptyny we krwi, bo hamuje jej rozkład w wątrobie. Bromokryptyna jest substratem i inhibitorem CYP3A4, dlatego przy lekach hamujących lub metabolizowanych przez ten enzym należy zachować ostrożność^[1]. Leki hamujące CYP3A4, np. erytromycyna, zwiększają stężenie bromokryptyny w osoczu^[1]. Netupitant w dawce 300 mg jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4^[2]. Lek złożony z netupitantem i palonosetronem może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP3A4 – zapis dotyczy całego leku złożonego, a za hamowanie CYP3A4 odpowiada netupitant^[2]. Netupitant zwiększał ekspozycję na midazolam 2,4-krotnie, a na erytromycynę 1,3-krotnie^[2]. Wpływ netupitantu na bromokryptynę nie był badany bezpośrednio.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym ortostatyczne
• zawroty głowy i omdlenia
• nudności i wymioty
• senność i nagłe zasypianie
• objawy psychiczne – splątanie, omamy

Skutek kliniczny

Można oczekiwać zwiększenia stężenia daryfenacyny i nasilenia jej działań przeciwmuskarynowych, takich jak suchość w ustach, zaparcie, niewyraźne widzenie i zatrzymanie moczu. Netupitant podawany jednorazowo hamuje CYP3A4 przez kilka dni, ponieważ zwiększona ekspozycja na deksametazon utrzymywała się jeszcze w 4. dniu po podaniu^[2]. Połączenie nie jest przeciwwskazane, bo przeciwwskazanie dotyczy wyłącznie silnych inhibitorów CYP3A4^[1].

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Daryfenacyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6 i CYP3A4, a jej ekspozycja rośnie pod wpływem inhibitorów CYP3A4^[1]. Umiarkowany inhibitor CYP3A4 erytromycyna zwiększał AUC24 daryfenacyny o 95%, a Cmax o 128%^[1]. Udział CYP3A4 w eliminacji daryfenacyny rośnie przy większych dawkach, więc przy 15 mg na dobę wpływ inhibitora może być silniejszy^[1].

Monitorować

• zaparcie i rzadkie wypróżnienia
• trudności w oddawaniu moczu lub zatrzymanie moczu
• suchość w ustach
• niewyraźne widzenie
• senność i zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

chlorek trospiowy

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań antycholinergicznych oksybutyniny – suchości w ustach, zaparć, zatrzymania moczu, zaburzeń widzenia, tachykardii, senności i splątania. Ryzyko jest największe u osób starszych i u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym. Netupitant podaje się jednorazowo w cyklu chemioterapii, więc wzrost ekspozycji na oksybutyninę jest przejściowy.

Mechanizm

Netupitant hamuje CYP3A4, a oksybutynina jest metabolizowana przez ten izoenzym, więc jej stężenie we krwi może wzrosnąć. Oksybutynina jest metabolizowana przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu mogą zahamować jej metabolizm i nasilić jej działanie^[1]. Netupitant w dawce 300 mg jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Oksybutynina nie wpływa istotnie na metabolizm netupitantu, ponieważ nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4.

Monitorować

• zatrzymanie moczu i trudności w oddawaniu moczu
• zaparcia
• suchość w ustach
• zaburzenia widzenia
• senność i splątanie, zwłaszcza u osób starszych
• częstość akcji serca

Bezpieczniejsze alternatywy

chlorek trospiowy

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na tamsulosynę może nasilać jej działania wynikające z blokady receptorów alfa1, przede wszystkim niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy i ryzyko omdlenia oraz upadku. Ryzyko może dodatkowo rosnąć u pacjentów odwodnionych z powodu wymiotów po chemioterapii. Ryzyko jest większe u osób o słabym metabolizmie przez CYP2D6, u których tamsulosyny nie należy łączyć z silnymi inhibitorami CYP3A4^[1].

Mechanizm

Netupitant może zwiększać stężenie tamsulosyny, dlatego po jego podaniu trzeba obserwować, czy u pacjenta nie występuje niedociśnienie ortostatyczne. W dawce 300 mg netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Tamsulosyna jest substratem CYP3A4 – silny inhibitor tego izoenzymu, ketokonazol, zwiększał AUC tamsulosyny 2,8-krotnie, a Cmax 2,2-krotnie^[1]. Tamsulosynę należy stosować ostrożnie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4^[1]. Przy umiarkowanym inhibitorze, takim jak netupitant, należy się spodziewać mniejszego wzrostu ekspozycji niż przy ketokonazolu. Palonosetron nie hamuje istotnie izoenzymów cytochromu P450 i nie bierze udziału w tej interakcji^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• objawy niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, omdlenia)
• stan nawodnienia pacjenta w okresie wymiotów po chemioterapii

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działania hipotensyjnego amlodypiny z niedociśnieniem, zawrotami głowy i nasileniem obrzęków obwodowych. Ryzyko kliniczne zwiększają odwodnienie i wymioty towarzyszące chemioterapii oraz podeszły wiek^[1].

Mechanizm

Netupitant może zwiększać stężenie amlodypiny przez hamowanie jej metabolizmu. Netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 mogą znacznie zwiększać ekspozycję na amlodypinę^[1]. Amlodypina jako słaby inhibitor CYP3A nie powinna istotnie zmieniać farmakokinetyki netupitantu. Palonosetron, drugi składnik leku złożonego, nie hamuje enzymów CYP w stopniu istotnym klinicznie^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• tętno
• objawy hipotonii ortostatycznej
• obrzęki obwodowe
• stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na atorwastatynę może zwiększać ryzyko miopatii, a w skrajnych przypadkach rabdomiolizy.^[1] Przy jednorazowym podaniu netupitantu w cyklu chemioterapii wzrost stężenia atorwastatyny jest prawdopodobnie umiarkowany i przejściowy, a ryzyko rośnie przy dużych dawkach statyny, powtarzanych cyklach i innych czynnikach ryzyka miopatii.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym.^[2] Ten zapis dotyczy całego leku złożonego, ale palonosetron nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie, więc za efekt odpowiada netupitant.^[2] Atorwastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, a umiarkowane inhibitory tego enzymu mogą podwyższać jej stężenie w osoczu.^[1] Netupitant długo pozostaje w organizmie, dlatego hamowanie CYP3A4 może utrzymywać się kilka dni po jednorazowej dawce.

Monitorować

• bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni w dniach po podaniu netupitantu
• aktywność CK przy objawach mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu

Bezpieczniejsze alternatywy

rosuwastatynaprawastatyna

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działania diltiazemu – bradykardia, niedociśnienie, zawroty głowy, obrzęki, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Możliwe umiarkowane zwiększenie stężenia netupitantu bez spodziewanych poważnych skutków. Netupitant podaje się zwykle jednorazowo w cyklu chemioterapii, ale działa długo, więc zwiększona ekspozycja na diltiazem może utrzymywać się przez kilka dni po podaniu.

Mechanizm

Diltiazem i netupitant są jednocześnie substratami i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, więc każdy z nich może zwiększać stężenie drugiego w osoczu^[1][2]. Netupitant jest wydalany głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem CYP3A4, a silny inhibitor tego enzymu (ketokonazol) zwiększał AUC netupitantu 1,8-krotnie i Cmax 1,3-krotnie^[2]. Diltiazem jako inhibitor o słabszej sile powinien działać w mniejszym stopniu. Netupitant w dawce 300 mg zwiększał 2,4-krotnie ekspozycję na midazolam i deksametazon^[2], co wskazuje, że podobnie może rosnąć stężenie diltiazemu. Dodatkowo diltiazem zwalnia czynność serca, a przy złożonym leku przeciwwymiotnym (netupitant lub fosnetupitant z palonosetronem) zaleca się ostrożność z lekami wywołującymi bradykardię, w tym z diltiazemem – zalecenie to dotyczy całego leku złożonego, nie samego netupitantu^[2].

Monitorować

• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• EKG u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia lub przyjmujących inne leki zwalniające rytm serca
• objawy hipotonii ortostatycznej

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia eplerenonu może nasilić jego działania zależne od dawki – hiperkaliemię, pogorszenie czynności nerek i niedociśnienie. Ryzyko jest większe u pacjentów onkologicznych z wymiotami, odwodnieniem, upośledzoną czynnością nerek lub przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Eplerenon jest eliminowany głównie przez CYP3A4, a umiarkowane inhibitory tego enzymu zwiększały AUC eplerenonu o 98–187%^[1]. Hamowanie przez netupitant jest zależne od czasu i utrzymuje się kilka dni po pojedynczej dawce – ekspozycja na deksametazon była zwiększona jeszcze w 4. dniu^[2]. Eplerenon nie hamuje CYP3A4 i nie jest substratem P-glikoproteiny, więc nie wpływa na netupitant^[1].

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne
• stan nawodnienia przy wymiotach i biegunce

Bezpieczniejsze alternatywy

spironolakton

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na felodypinę może nasilić jej działania zależne od dawki. Należą do nich spadek ciśnienia tętniczego z zawrotami głowy, odruchowe przyspieszenie czynności serca, zaczerwienienie twarzy, ból głowy i obrzęki okolicy kostek. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach po przyjęciu netupitantu. U pacjentów odwodnionych z powodu wymiotów albo biegunki po chemioterapii spadek ciśnienia może być bardziej nasilony.

Mechanizm

Netupitant może zwiększać stężenie felodypiny, bo hamuje enzym, który ją rozkłada. Felodypina jest metabolizowana w wątrobie przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie w osoczu – przy erytromycynie, inhibitorze o umiarkowanej sile, Cmax i AUC felodypiny rosły około 2,5-krotnie^[1]. Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Siłę hamowania pokazuje wzrost ekspozycji na midazolam i deksametazon – w obu przypadkach około 2,4-krotny^[2]. Felodypina nie wpływa istotnie na stężenie netupitantu, ponieważ nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• tętno
• obrzęki kończyn dolnych
• zawroty głowy i omdlenia
• stan nawodnienia przy wymiotach lub biegunce

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie nimodypiny może nasilać jej działanie obniżające ciśnienie. Może wystąpić niedociśnienie, zawroty głowy, uderzenia gorąca, ból głowy i przyspieszone bicie serca. Dla pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym niedociśnienie jest szczególnie niekorzystne, bo pogarsza przepływ mózgowy. Działanie netupitantu się nie zmienia.

Mechanizm

Netupitant hamuje CYP3A4, który rozkłada nimodypinę w jelicie i wątrobie, więc może zwiększać jej stężenie we krwi. Nimodypina jest metabolizowana przez CYP3A4, a leki hamujące ten enzym mogą zmieniać efekt pierwszego przejścia i klirens nimodypiny^[1]. Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Ekspozycja na midazolam, wzorcowy substrat CYP3A4, zwiększyła się po netupitancie 2,4-krotnie^[2]. Nimodypina nie wpływa na metabolizm netupitantu w istotny sposób.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• częstość akcji serca
• objawy niedociśnienia (zawroty głowy, omdlenia)
• stan neurologiczny u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym

Skutek kliniczny

Większe stężenie propafenonu może nasilić jego działania niepożądane. Możliwe są wydłużenie odstępu PR, poszerzenie zespołu QRS, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, działanie proarytmiczne, niedociśnienie oraz objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy.

Mechanizm

Netupitant może zwiększać stężenie propafenonu, bo hamuje enzym, który częściowo rozkłada propafenon. Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym.^[2] Propafenon jest metabolizowany przez CYP2D6, CYP1A2 i CYP3A4, a leki hamujące te izoenzymy mogą zwiększać jego stężenie.^[1] Ponieważ główną drogą przemian propafenonu jest CYP2D6, wzrost ekspozycji powinien być zwykle umiarkowany, ale może być większy u osób wolno metabolizujących przez CYP2D6 lub przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP2D6.

Monitorować

• EKG – odstęp PR, szerokość QRS, rytm
• tętno
• ciśnienie tętnicze
• potas i pozostałe elektrolity
• objawy ze strony OUN, np. zawroty głowy

Skutek kliniczny

Większe stężenie ranolazyny zwiększa ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak nudności i zawroty głowy.^[1] Nudności mogą być trudne do odróżnienia od nudności po chemioterapii. Przy dużych stężeniach ranolazyny rośnie też ryzyko wydłużenia odstępu QT, omdleń i zaburzeń rytmu.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym.^[2] Ranolazyna jest substratem CYP3A4, a umiarkowane inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie w osoczu w sposób zależny od dawki.^[1] Hamowanie CYP3A4 przez netupitant utrzymuje się przez kilka dni po pojedynczej dawce – ekspozycja na deksametazon była zwiększona jeszcze w 4. dniu po podaniu.^[2] Ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP3A4, więc jej wpływ na stężenie netupitantu nie powinien mieć znaczenia klinicznego.^[1]

Monitorować

• nudności i wymioty – odróżnić od objawów po chemioterapii
• zawroty głowy, omdlenia
• EKG z oceną odstępu QT u pacjentów z grupy ryzyka
• kołatanie serca
• stężenie potasu i magnezu przy wymiotach

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia symwastatyny i ryzyka bólów mięśni, miopatii, a rzadko rabdomiolizy. Ryzyko jest największe w dniach po podaniu netupitantu i przy wyższych dawkach symwastatyny. Ze względu na jednorazowe podanie netupitantu w cyklu chemioterapii narażenie jest krótkotrwałe, ale powtarza się w kolejnych cyklach.

Mechanizm

Netupitant hamuje CYP3A4, a symwastatyna jest wrażliwym substratem tego enzymu, więc jej stężenie w osoczu może wzrosnąć. W dawce 300 mg netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Przykładowo ekspozycja na midazolam, typowy substrat CYP3A4, zwiększyła się 2,4-krotnie^[2]. Leki hamujące CYP3A4 zwiększają stężenie symwastatyny i jej aktywnego kwasu, co podnosi ryzyko miopatii i rabdomiolizy^[1]. Palonosetron nie hamuje ani nie indukuje cytochromu P450 w istotnym stopniu^[2], dlatego interakcja dotyczy wyłącznie netupitantu.

Monitorować

• bóle, osłabienie i tkliwość mięśni
• ciemne zabarwienie moczu
• aktywność CK przy objawach mięśniowych
• czynność nerek przy podejrzeniu rabdomiolizy

Bezpieczniejsze alternatywy

rosuwastatynaprawastatynapitawastatynafluwastatyna

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia tolwaptanu nasila jego działanie akwaretyczne, co zwiększa ryzyko odwodnienia, hipernatremii i pogorszenia czynności nerek. Większe narażenie na tolwaptan może też zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. U pacjentów leczonych z powodu hiponatremii grozi zbyt szybkie podniesienie stężenia sodu. Wymioty i ograniczone przyjmowanie płynów w trakcie chemioterapii dodatkowo nasilają ryzyko odwodnienia.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Tolwaptan jest substratem CYP3A, a umiarkowane inhibitory tego enzymu zwiększają narażenie na tolwaptan – flukonazol zwiększał AUC tolwaptanu o 200%, a Cmax o 80%^[1]. Do tej samej grupy umiarkowanych inhibitorów należy aprepitant, antagonista receptora NK1 o podobnym działaniu^[1]. Interakcja dotyczy wyłącznie netupitantu – palonosetron nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie^[2].

Monitorować

• stężenie sodu w surowicy
• objawy odwodnienia i bilans płynów
• masa ciała
• kreatynina w surowicy
• aktywność aminotransferaz i bilirubina

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia werapamilu może nasilać jego działanie – spadek ciśnienia, zwolnienie akcji serca i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Ryzyko bradykardii może się sumować z działaniem leku złożonego z netupitantem i palonosetronem. Zwiększenie stężenia netupitantu przez werapamil ma prawdopodobnie mniejsze znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym, a werapamil jest metabolizowany między innymi przez CYP3A4.^[1] Leki hamujące CYP3A4 powodowały klinicznie istotne zwiększenie stężenia werapamilu w osoczu.^[2] Werapamil sam jest inhibitorem CYP3A4, więc może także zwiększać stężenie netupitantu, który jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym z udziałem CYP3A4.^[2][1] Dodatkowo zalecenie ostrożności przy łączeniu z lekami wywołującymi bradykardię, w tym z werapamilem, dotyczy całego leku złożonego z netupitantem i palonosetronem, a nie samego netupitantu.^[1]

Monitorować

• tętno
• ciśnienie tętnicze
• EKG (odstęp PQ, rytm) u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia
• objawy hipotensji – zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Można spodziewać się nasilenia i wydłużenia działania alprazolamu – większej senności, spowolnienia psychoruchowego i zaburzeń koordynacji. Wzrost ekspozycji na midazolam uznano za nieistotny klinicznie, ale u osób starszych, osłabionych chemioterapią lub przyjmujących inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy nadmierna sedacja ma większe znaczenie.^[1] Przy jednoczesnym stosowaniu opioidów rośnie ryzyko depresji oddechowej.^[2]

Mechanizm

Netupitant może zwiększać stężenie alprazolamu we krwi, ponieważ jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.^[1] Alprazolam jest metabolizowany przez CYP3A4, a leki hamujące ten enzym mogą zwiększać jego stężenie i nasilać działanie.^[2] Netupitant zwiększał ekspozycję na midazolam, inną benzodiazepinę metabolizowaną tą samą drogą, 2,4-krotnie.^[1] Ostrzeżenie przed zwiększeniem stężenia benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4, w tym alprazolamu, dotyczy całego leku złożonego netupitantu z palonosetronem.^[1]

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• zaburzenia koordynacji i ryzyko upadków
• częstość i głębokość oddechu, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu opioidów

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepam

Skutek kliniczny

Przez kilka dni po dawce netupitantu możliwe jest nasilenie działań niepożądanych arypiprazolu zależnych od stężenia, takich jak akatyzja, niepokój, sedacja, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i nudności. Przy pojedynczym cyklu leczenia przeciwwymiotnego skutek jest zwykle niewielki, a większego znaczenia może nabrać przy powtarzanych cyklach chemioterapii, u osób z obniżoną aktywnością CYP2D6 albo przy jednoczesnym stosowaniu innych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2D6.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym.^[2] Dla deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, ekspozycja rosła 2,4-krotnie w sposób zależny od czasu.^[2] Arypiprazol jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2D6, a silny inhibitor CYP3A4 zwiększa jego AUC o 63% i Cmax o 37%, a AUC aktywnego metabolitu dehydroarypiprazolu o 77%.^[1] Netupitant hamuje CYP3A4 słabiej niż silne inhibitory, dlatego należy oczekiwać mniejszego, ale przemijającego wzrostu ekspozycji na arypiprazol i dehydroarypiprazol. Przy obniżonej aktywności CYP2D6 hamowanie CYP3A4 zwiększa stężenie arypiprazolu silniej.^[1]

Monitorować

• akatyzja i niepokój ruchowy
• nadmierna senność
• zawroty głowy i ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
• objawy pozapiramidowe

Skutek kliniczny

Można oczekiwać zwiększenia ekspozycji na kariprazynę i jej czynne metabolity, a przez to nasilenia działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak akatyzja, objawy pozapiramidowe, bezsenność lub senność. Ze względu na długie okresy półtrwania czynnych metabolitów kariprazyny zmiana stężenia ujawnia się z opóźnieniem i może utrzymywać się przez kilka tygodni.^[1] Netupitant podaje się zwykle jednorazowo w cyklu chemioterapii, więc wpływ pojedynczej dawki jest prawdopodobnie przemijający, ale przy powtarzanych cyklach może się sumować.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym – zapis ten dotyczy całego leku złożonego, ale za hamowanie CYP3A4 odpowiada netupitant, bo drugi składnik nie hamuje enzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie.^[2] Kariprazyna i jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2D6.^[1] Netupitant zwiększał ekspozycję na midazolam 2,4-krotnie, a umiarkowany inhibitor CYP3A4 erytromycyna zwiększał ekspozycję na całkowitą kariprazynę średnio 1,4-krotnie (zakres 1,03–2,32) po 3 tygodniach.^[2][1]

Monitorować

• akatyzja i niepokój ruchowy
• objawy pozapiramidowe (drżenie, sztywność, spowolnienie ruchowe)
• senność lub bezsenność
• zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne
• kontrola objawów psychiatrycznych przez kilka tygodni po każdym cyklu

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydpaliperydon

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia klonazepamu i nasilenie jego działań niepożądanych – senności, zawrotów głowy, zaburzeń koordynacji ruchowej, a przy dużych dawkach lub dodatkowych lekach działających depresyjnie na OUN także depresji oddechowej. Ryzyko jest większe u osób starszych, osłabionych i przyjmujących równocześnie opioidy, co u pacjentów onkologicznych jest częste.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[1]. Klonazepam jest pochodną 1,4-benzodiazepiny, a inhibitory cytochromu P-450 hamują jego biotransformację i nasilają depresyjne działanie na OUN^[2]. U innej benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 – midazolamu – netupitant zwiększał ekspozycję 2,4-krotnie^[1]. Dla klonazepamu nie ma danych farmakokinetycznych, a udział CYP3A4 w jego metabolizmie jest mniejszy niż w przypadku midazolamu, dlatego skala wzrostu stężenia jest prawdopodobnie mniejsza.

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji w dniach po podaniu netupitantu
• zaburzenia koordynacji ruchowej i ryzyko upadków
• częstość i głębokość oddechów, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu opioidów
• kontrola napadów, jeśli dawka klonazepamu zostanie zmieniona

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepam

Skutek kliniczny

Można oczekiwać wzrostu stężenia cylostazolu i nasilenia jego działań niepożądanych, takich jak ból głowy, kołatanie serca, tachykardia i biegunka, a także większej skłonności do krwawień. Ryzyko krwawień jest szczególnie istotne u pacjentów z małopłytkowością po chemioterapii. Netupitant podaje się zwykle jednorazowo na cykl chemioterapii, więc ekspozycja na interakcję jest krótkotrwała, ale może się powtarzać w kolejnych cyklach.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19, a przez CYP3A4 powstaje głównie dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek 4–7 razy silniej niż cylostazol^[1]. Inhibitory CYP3A4 zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną cylostazolu i mogą nasilać jego działania niepożądane^[1]. Erytromycyna, również umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększała AUC cylostazolu o 72%, a całkowitą aktywność farmakologiczną o 34%^[1]. Netupitant zwiększał ekspozycję na midazolam 2,4-krotnie, co potwierdza siłę hamowania CYP3A4^[2]. Cylostazol nie wpływa istotnie na farmakokinetykę netupitantu w znanym zakresie.

Monitorować

• częstość akcji serca i kołatania serca
• ciśnienie tętnicze
• objawy krwawienia
• liczba płytek krwi w trakcie chemioterapii
• ból głowy i biegunka

Bezpieczniejsze alternatywy

pentoksyfilina

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia diazepamu i jego czynnego metabolitu z nasiloną i przedłużoną sedacją, zaburzeniami psychomotorycznymi, a przy dużych dawkach lub u osób wrażliwych także z depresją oddechową.^[1] Przy benzodiazepinach metabolizowanych przez CYP3A4 podawanych z netupitantem należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie ich stężenia w osoczu.^[2]

Mechanizm

Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym.^[2] Diazepam jest metabolizowany oksydacyjnie przez CYP3A i CYP2C19, dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą nasilać i wydłużać jego działanie.^[1] Ponieważ diazepam ma też drugą drogę metabolizmu przez CYP2C19, wzrost jego ekspozycji powinien być mniejszy niż w przypadku benzodiazepin zależnych wyłącznie od CYP3A4. Netupitant zwiększał ekspozycję na midazolam 2,4-krotnie, co uznano za nieistotne klinicznie.^[2] Palonosetron, drugi składnik leku złożonego, nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie i nie uczestniczy w tej interakcji.^[2]

Monitorować

• stopień sedacji i senności
• sprawność psychomotoryczna, ryzyko upadków u osób starszych
• częstość i głębokość oddechu przy większych dawkach diazepamu lub u osób z chorobami układu oddechowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepam

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia dihydroergotaminy może nasilić jej działanie naczynioskurczowe, a w efekcie wywołać objawy zatrucia alkaloidami sporyszu, takie jak niedokrwienie palców rąk i stóp, wzrost ciśnienia tętniczego lub bóle wieńcowe. Nie opisano badań oceniających bezpośrednio to połączenie, a ryzyko wynika z mechanizmu i z danych dla innych substratów CYP3A4 (na przykład 2,4-krotnego wzrostu ekspozycji na midazolam).^[1]

Mechanizm

Netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, więc może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym.^[1] Dihydroergotamina jest alkaloidem sporyszu o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanym głównie przez CYP3A4.^[1] Zahamowanie cytochromu P-450 zaburza metabolizm dihydroergotaminy i może nasilać jej toksyczność.^[2] Hamujący wpływ pojedynczej dawki netupitantu utrzymuje się kilka dni – zwiększenie ekspozycji na deksametazon, który także jest substratem CYP3A4, obserwowano jeszcze w 4. dniu.^[1]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• objawy niedokrwienia kończyn (zimne, blade lub sine palce, drętwienie, ból)
• ból w klatce piersiowej
• nudności i wymioty nasilone ponad oczekiwane po chemioterapii

Skutek kliniczny

Ekspozycja na docetaksel rośnie, co może zwiększać częstość i nasilenie jego działań niepożądanych. Przy jednoczesnym podaniu z netupitantem ekspozycja na docetaksel była większa o 37%^[1]. Wolniejszy metabolizm docetakselu przy inhibitorach CYP3A4 może zwiększać częstość działań niepożądanych^[2].

Mechanizm

Netupitant zwiększa ekspozycję na docetaksel, dlatego pacjenta trzeba obserwować w kierunku nasilonej toksyczności chemioterapii. W dawce 300 mg netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4^[1]. Docetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu spowalniają jego metabolizm^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• gorączka i objawy zakażenia
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i biegunka
• nasilenie neuropatii obwodowej
• obrzęki i zatrzymanie płynów

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia ergotaminy może prowadzić do zatrucia sporyszem z nasilonym skurczem naczyń, niedokrwieniem kończyn, bólem i sinicą palców, a w ciężkich przypadkach do niedokrwienia narządów. Ergotaminy nie łączy się z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak makrolidy i azolowe leki przeciwgrzybicze^[2]. Netupitant hamuje ten enzym słabiej, ale wystarczająco, by wymagać ostrożności.

Mechanizm

Ergotamina ma wąski indeks terapeutyczny i jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych tą drogą^[1]. Pod wpływem netupitantu ekspozycja na midazolam zwiększyła się 2,4-krotnie, a ekspozycja na deksametazon 2,4-krotnie i utrzymywała się do 4. dnia po pojedynczej dawce^[1]. Zahamowanie metabolizmu ergotaminy przez inhibitory cytochromu P-450 nasila toksyczność alkaloidu^[2].

Monitorować

• objawy niedokrwienia kończyn (ból, drętwienie, zasinienie lub zblednięcie palców)
• ból w klatce piersiowej
• ciśnienie tętnicze
• nudności i wymioty nasilone ponad oczekiwany efekt chemioterapii

Bezpieczniejsze alternatywy

sumatryptanryzatryptanzolmitryptan

Skutek kliniczny

Można się spodziewać nasilonej i przedłużonej sedacji po estazolamie, czyli senności w ciągu dnia, zaburzeń koncentracji, zawrotów głowy i chwiejnego chodu. U osób osłabionych chemioterapią, w podeszłym wieku lub z chorobami układu oddechowego rośnie ryzyko upadków i depresji oddechowej. Nie opisano zmiany skuteczności netupitantu w tym połączeniu.

Mechanizm

Netupitant może zwiększać stężenie estazolamu we krwi, dlatego po jego podaniu trzeba się liczyć z silniejszym i dłuższym działaniem nasennym estazolamu. Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym.^[1] Estazolam jest metabolizowany przy udziale CYP3A4, a leki hamujące układ cytochromu P450 mogą nasilać działanie pochodnych benzodiazepiny.^[2] Netupitant zwiększał ekspozycję na midazolam 2,4-krotnie, a przy innych benzodiazepinach metabolizowanych przez CYP3A4 należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie ich stężenia w osoczu.^[1] Ten zapis dotyczy całego leku złożonego, ale za hamowanie CYP3A4 odpowiada netupitant, ponieważ palonosetron nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie.^[1]

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji w ciągu dnia
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków
• częstość i głębokość oddechu, zwłaszcza u pacjentów z chorobami płuc
• splątanie i zaburzenia świadomości u osób starszych

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamlormetazepamtemazepamoksazepam

Skutek kliniczny

Można oczekiwać nasilenia i wydłużenia działania nasennego eszopiklonu, z senną następnego dnia, zaburzeniami koncentracji i sprawności psychoruchowej oraz zwiększonym ryzykiem upadków. Netupitant zwiększał ekspozycję na midazolam 2,4-krotnie, a ketokonazol jako silny inhibitor CYP3A4 zwiększał ekspozycję na eszopiklon około dwukrotnie, więc efekt umiarkowanego inhibitora będzie prawdopodobnie mniejszy.^[2][1]

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten enzym.^[2] CYP3A4 jest głównym szlakiem eliminacji eszopiklonu, z dodatkowym udziałem CYP2E1.^[1] Zahamowanie CYP3A4 przez netupitant może więc zmniejszać klirens eszopiklonu i zwiększać jego ekspozycję. Wpływ netupitantu na substraty CYP3A4 jest zależny od czasu – zwiększenie ekspozycji na deksametazon utrzymywało się do 4. dnia po pojedynczej dawce netupitantu.^[2]

Monitorować

• nadmierna senność i spowolnienie następnego dnia
• zaburzenia koncentracji i sprawności psychoruchowej
• zawroty głowy i ryzyko upadków u osób starszych
• objawy depresji oddechowej przy jednoczesnym stosowaniu opioidów

Skutek kliniczny

Umiarkowane zwiększenie ekspozycji na etopozyd może nieznacznie nasilić jego toksyczność, przede wszystkim mielosupresję, zapalenie błon śluzowych i łysienie. Zmiana ma niewielką skalę i nie wiąże się z zaleceniem zmiany dawki etopozydu.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu w skojarzeniu z palonosetronem ekspozycja na etopozyd zwiększyła się o 21%^[2]. Zapis o zwiększeniu ekspozycji dotyczy całego leku złożonego, a za hamowanie CYP3A4 odpowiada netupitant, ponieważ palonosetron nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• objawy zakażenia i gorączka
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia ewerolimusu i nasilenie jego działań niepożądanych – zapalenia jamy ustnej, zakażeń, nieinfekcyjnego zapalenia płuc, mielosupresji oraz zaburzeń metabolicznych. U pacjentów po przeszczepieniu wzrost stężenia oznacza też większą toksyczność immunosupresji, w tym nefrotoksyczność przy skojarzeniu z cyklosporyną.

Mechanizm

Netupitant w dawce 300 mg jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[1]. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP, a inhibitory CYP3A4 zwiększają jego stężenie we krwi przez spowolnienie metabolizmu^[2]. Ewerolimus podawany doustnie należy do leków o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych głównie przez CYP3A4, przy których netupitant stosuje się ostrożnie^[1]. Wielkości wzrostu ekspozycji na ewerolimus po netupitancie nie badano, a dla innych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. erytromycyny) AUC ewerolimusu rosło 4,4-krotnie^[2].

Monitorować

• stężenie minimalne ewerolimusu we krwi
• morfologia krwi
• glukoza i lipidy
• czynność nerek (kreatynina)
• objawy zapalenia jamy ustnej
• objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność)
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności irynotekanu zależnej od SN-38 – przede wszystkim neutropenii i opóźnionej biegunki, z ryzykiem gorączki neutropenicznej i odwodnienia.

Mechanizm

Netupitant hamuje CYP3A4 w stopniu umiarkowanym i może zwiększać ekspozycję na leki przeciwnowotworowe metabolizowane przez ten enzym, w tym na irynotekan^[1]. Hamowanie CYP3A4 ogranicza powstawanie nieaktywnego metabolitu APC i przesuwa przemiany irynotekanu w stronę czynnego metabolitu SN-38. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zmniejszał AUC APC o 87% i zwiększał AUC SN-38 o 109%^[2]. Inne inhibitory CYP3A4 niosą ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu przez zmniejszenie jego metabolizmu^[2]. Netupitant jako umiarkowany inhibitor zwiększał ekspozycję na docetaksel o 37% i na etopozyd o 21%^[1], dlatego wpływ na irynotekan powinien być słabszy niż przy ketokonazolu, ale nie można go pominąć.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile) przed każdym cyklem i w okresie nadiru
• częstość i nasilenie biegunki, zwłaszcza opóźnionej
• objawy odwodnienia i zaburzenia elektrolitowe
• temperatura ciała i objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Większa i dłuższa ekspozycja na netupitant może nasilać jego działania niepożądane, takie jak zaparcie, ból głowy, zmęczenie i czkawka. Netupitant podaje się jednorazowo w cyklu chemioterapii, więc ryzyko poważnych skutków jest umiarkowane. Silniejsze hamowanie CYP3A4 przez oba leki może dodatkowo zwiększyć ekspozycję na inne substraty tego enzymu, które pacjent przyjmuje w tym samym schemacie, przede wszystkim deksametazon i niektóre cytostatyki.