Skutek kliniczny

Większe ryzyko niedokrwistości i neutropenii, a w konsekwencji ciężkich zakażeń, zwłaszcza gdy trastuzumab jest podawany razem z chemioterapią. Zydowudyny nie podaje się pacjentom z liczbą granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10^9/l albo z hemoglobiną poniżej 7,5 g/100 ml^[1].

Mechanizm

Zydowudynę łączy się ostrożnie z lekami o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym, bo zwiększają one ryzyko jej działań niepożądanych, przede wszystkim niedokrwistości i neutropenii^[1]. Trastuzumab może sam obniżać liczbę neutrofili i stężenie hemoglobiny, a zwykle podaje się go razem z chemioterapią silnie hamującą szpik, co sumuje się z toksycznością hematologiczną zydowudyny. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo trastuzumab jako przeciwciało monoklonalne nie wpływa na sprzęganie z kwasem glukuronowym ani na wydalanie nerkowe zydowudyny. W formalnych badaniach nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji trastuzumabu z innymi lekami^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, hemoglobina, płytki) przed każdym cyklem leczenia
• czynność nerek
• objawy zakażenia i niedokrwistości

Bezpieczniejsze alternatywy

tenofowirabakawir

Skutek kliniczny

Główny skutek to zwiększone ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych, takich jak półpasiec, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, gruźlica czy postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Przy koniugatach anty-HER2 rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii z gorączką i małopłytkowości. Połączenie trastuzumabu derukstekanu z leflunomidem, teriflunomidem lub tofacytynibem może sumować ryzyko śródmiąższowej choroby płuc, a trastuzumabu koniugatu z tymi lekami ryzyko uszkodzenia wątroby. Silna immunosupresja może teoretycznie osłabiać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, a kilka leków z grupy A ma w ChPL ostrzeżenia dotyczące chorych z nowotworem złośliwym. Przy imlifidazie i efgartigimodzie alfa skutkiem jest możliwe zmniejszenie skuteczności leczenia anty-HER2.

Mechanizm

W większości par interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania hamującego układ odpornościowy oraz nakładaniu się działań niepożądanych obu leków. Leki z grupy A hamują aktywację, proliferację lub migrację limfocytów, a przeciwciała anty-HER2, zwłaszcza koniugaty z cytostatykiem (trastuzumab koniugat, trastuzumab derukstekan), mogą wywoływać neutropenię, małopłytkowość, uszkodzenie wątroby i śródmiąższową chorobę płuc. Trastuzumab i pertuzumab same słabo hamują odporność, ale zwykle są podawane razem z chemioterapią, która nasila mielosupresję. Między grupami nie ma istotnej interakcji przez enzymy cytochromu P450, ponieważ przeciwciała są rozkładane tak jak naturalne immunoglobuliny. Na addycję immunosupresji nakładają się działania narządowe – leflunomid, teriflunomid i tofacytynib wiążą się z ryzykiem śródmiąższowej choroby płuc i hepatotoksyczności, a modulatory receptora S1P z bradykardią, co sumuje się z kardiotoksycznością przeciwciał anty-HER2. Odmienny, farmakokinetyczny mechanizm mają imlifidaza i efgartigimod alfa, które przyspieszają rozkład lub eliminację przeciwciał IgG.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, płytki krwi) przed każdym cyklem leczenia anty-HER2
• objawy zakażenia, w tym gorączka, półpasiec i zakażenia oportunistyczne
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, zwłaszcza przy trastuzumabie koniugacie oraz leflunomidzie, teriflunomidzie i tofacytynibie
• objawy ze strony płuc (kaszel, duszność, gorączka) i w razie potrzeby TK klatki piersiowej, zwłaszcza przy trastuzumabie derukstekanie
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii zgodnie ze schematem leczenia anty-HER2
• czynność serca i EKG, jeśli pacjent przyjmował niedawno modulator receptora S1P
• nowe objawy neurologiczne sugerujące PML u pacjentów po leczeniu natalizumabem lub modulatorami S1P
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B u nosicieli HBV

Skutek kliniczny

Możliwe jest szybsze ujawnienie lub nasilenie niewydolności serca z obrzękami, dusznością i spadkiem frakcji wyrzutowej. Może to wymusić przerwanie leczenia onkologicznego. Zwiększa się ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji gruźlicy lub WZW B, szczególnie przy neutropenii po koniugatach anty-HER2. Przy trastuzumabie derukstekanie możliwe jest nakładanie się ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, a przy trastuzumabie koniugacie – hepatotoksyczności. Dodatkowo stosowanie inhibitora TNF u chorego z czynnym nowotworem budzi zastrzeżenia onkologiczne.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo żaden z nich nie jest metabolizowany przez enzymy CYP ani nie wpływa na transportery w istotny sposób. Przeciwciała anty-HER2 mogą uszkadzać kardiomiocyty, ponieważ szlak HER2 uczestniczy w ich przeżyciu i naprawie. Skutkiem jest spadek frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolność serca. Inhibitory TNF mogą nasilać istniejącą niewydolność serca i są przeciwwskazane w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności serca (dotyczy to adalimumabu, golimumabu, infliksymabu i certolizumabu pegol, a dla etanerceptu ChPL zaleca szczególną ostrożność)^[1]. Oba leki osłabiają też obronę przeciwzakaźną w różny sposób. Inhibitory TNF hamują odporność komórkową, a koniugaty anty-HER2 (trastuzumab derukstekan, trastuzumab koniugat) zawierają cytostatyk, który wywołuje cytopenie. Do tego dochodzi nakładanie się rzadkich działań niepożądanych, takich jak śródmiąższowa choroba płuc i uszkodzenie wątroby. Brak par w bazie dla certolizumabu pegol, pertuzumabu i koniugatów wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• objawy niewydolności serca: duszność, obrzęki, przyrost masy ciała, nietolerancja wysiłku
• NT-proBNP przy podejrzeniu niewydolności serca
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• objawy zakażenia, w tym gorączka i kaszel
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy i WZW B przed leczeniem
• aktywność ALT i AST oraz bilirubina
• nowe lub nasilające się objawy oddechowe (śródmiąższowa choroba płuc)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko kardiotoksyczności. Obejmuje ona bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej lewej komory, objawową niewydolność serca, a rzadziej ciężką kardiomiopatię. Ryzyko jest największe przy jednoczesnym podawaniu obu leków. Rośnie też z dawką kumulacyjną antracykliny, z wiekiem pacjenta oraz przy wcześniejszej chorobie serca, nadciśnieniu tętniczym lub radioterapii okolicy śródpiersia. Dysfunkcja wywołana przeciwciałem anty-HER2 często cofa się po przerwaniu leczenia. Komponent antracyklinowy bywa natomiast trwały.

Mechanizm

Antracykliny i antracenediony uszkadzają kardiomiocyty. Działają przez hamowanie topoizomerazy II beta, wytwarzanie wolnych rodników tlenowych i zaburzenia funkcji mitochondriów. To uszkodzenie jest w dużej mierze nieodwracalne i zależy od dawki kumulacyjnej. Przeciwciała anty-HER2 blokują sygnalizację HER2 w sercu, która chroni kardiomiocyty przed stresem i pomaga im się regenerować. Dlatego mięsień sercowy uszkodzony przez antracyklinę traci mechanizm naprawczy, a oba efekty się sumują. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nasilenie może się różnić między lekami. Piksantron zaprojektowano jako mniej kardiotoksyczny, a koniugaty trastuzumabu mają niższą częstość dysfunkcji serca niż trastuzumab w połączeniu z chemioterapią. Mechanizm pozostaje jednak ten sam. Trastuzumab i jego pochodne długo utrzymują się w organizmie, więc ryzyko trwa także przez kilka miesięcy po zakończeniu ich podawania.

Monitorować

• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia lub MUGA) przed leczeniem i regularnie w trakcie terapii anty-HER2
• objawy niewydolności serca: duszność, obrzęki, nietolerancja wysiłku, przyrost masy ciała
• łączna dawka kumulacyjna antracykliny z całej historii leczenia
• NT-proBNP lub BNP oraz troponina u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka
• ciśnienie tętnicze i EKG
• odstęp czasowy między zakończeniem przeciwciała anty-HER2 a ewentualnym włączeniem antracykliny

Skutek kliniczny

Najważniejszy skutek to większe ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, zwłaszcza w okresie neutropenii wywołanej przez koniugaty trastuzumabu. Możliwe są także pogłębienie cytopenii, nasilona hepatotoksyczność oraz opóźnione rozpoznanie śródmiąższowego zapalenia płuc przy trastuzumabie derukstekanie. Dochodzi do tego niepewny wpływ immunosupresji na przebieg choroby nowotworowej.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy całej klasy. Inhibitory kinaz janusowych hamują przekazywanie sygnałów cytokin w komórkach odpornościowych. Ich działania niepożądane to zakażenia, w tym półpasiec i reaktywacja gruźlicy, zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów oraz wzrost aktywności aminotransferaz. Przeciwciała anty-HER2 nie wpływają na stężenie inhibitorów kinaz janusowych, a inhibitory kinaz janusowych nie wpływają na stężenie przeciwciał. Obie grupy mogą jednak nakładać się w działaniach niepożądanych. Trastuzumab derukstekan i trastuzumab emtanzyna (koniugat) uszkadzają szpik, co prowadzi do neutropenii albo małopłytkowości, i mogą uszkadzać wątrobę. Trastuzumab derukstekan może dodatkowo wywołać śródmiąższowe zapalenie płuc, które trudniej odróżnić od zakażenia płuc u chorego z obniżoną odpornością. Dodatkowym problemem jest sama obecność czynnej choroby nowotworowej. U chorych z nowotworem złośliwym inhibitory kinaz janusowych o działaniu ogólnoustrojowym stosuje się tylko wtedy, gdy nie ma odpowiedniej alternatywy. Deukrawacytynib jest wybiórczym inhibitorem TYK2 i w mniejszym stopniu wpływa na morfologię krwi. Pertuzumab sam w sobie słabo uszkadza szpik, ale podaje się go razem z trastuzumabem i często z chemioterapią. Te różnice dotyczą jednak tylko nasilenia ryzyka, a nie jego charakteru, dlatego klasa jest jednolita.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, płytki krwi) przed każdym cyklem przeciwciała anty-HER2
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i gruźlicy
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny, zwłaszcza przy trastuzumabie emtanzynie i trastuzumabie derukstekanie
• objawy płucne (kaszel, duszność, gorączka) przy trastuzumabie derukstekanie
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy oraz zakażenia HBV i HCV przed włączeniem inhibitora kinaz janusowych

Skutek kliniczny

Żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej podana w trakcie leczenia przeciwnowotworowego może wywołać rozsiane zakażenie wirusem szczepionkowym z wysypką pęcherzykową, gorączką, a w ciężkich przypadkach zapaleniem płuc lub wątroby. Wszystkie szczepionki tej grupy mogą w czasie chemioterapii lub leczenia koniugatem dawać słabszą i krócej trwającą odporność.

Mechanizm

Przeciwciała anty-HER2 same w niewielkim stopniu osłabiają odporność, ale prawie zawsze stosuje się je razem z chemioterapią albo w postaci koniugatu z lekiem cytotoksycznym. Trastuzumab derukstekan i trastuzumab koniugat mogą powodować neutropenię, limfopenię lub małopłytkowość. Osłabienie odporności komórkowej sprzyja niekontrolowanemu namnażaniu się atenuowanego wirusa ze szczepionki żywej, czyli szczepionki przeciw ospie wietrznej, i osłabia odpowiedź na każdą szczepionkę. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy przede wszystkim szczepionki żywej. Przy szczepionkach nieżywych, czyli rekombinowanej przeciw półpaścowi i niereplikującej przeciw ospie prawdziwej, problemem jest tylko możliwa słabsza odpowiedź.

Monitorować

• morfologia z rozmazem (neutrofile, limfocyty) przed szczepieniem
• wysypka pęcherzykowa i gorączka w ciągu kilku tygodni po szczepieniu żywą szczepionką
• kontakt z osobą chorą na ospę wietrzną lub półpasiec w trakcie leczenia
• w wybranych przypadkach przeciwciała przeciw wirusowi ospy wietrznej po szczepieniu

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest sumowanie się mielosupresji i immunosupresji. Skutkiem mogą być neutropenia z gorączką, ciężkie lub oportunistyczne zakażenia, małopłytkowość z krwawieniami i niedokrwistość. Przy koniugatach dochodzi możliwość nakładania się toksyczności narządowej. Fludarabina i trastuzumab derukstekan mogą razem uszkadzać płuca. Merkaptopuryna i tioguanina mogą razem z trastuzumabem koniugatem uszkadzać wątrobę, w tym wywołać chorobę zarostową naczyń wątroby. Nelarabina i fludarabina mogą z trastuzumabem koniugatem nasilać neurotoksyczność.

Mechanizm

Analogi puryn działają cytotoksycznie i immunosupresyjnie. Hamują szpik kostny i wywołują głęboką limfopenię, która po kladrybinie i fludarabinie utrzymuje się wiele miesięcy. Przeciwciała anty-HER2 nie wchodzą z nimi w interakcje farmakokinetyczne, bo nie są metabolizowane przez cytochrom P450 ani nie konkurują o transportery. Mogą jednak nasilać toksyczność hematologiczną i ryzyko zakażeń. Najsilniej dotyczy to koniugatów: trastuzumab derukstekan wywołuje neutropenię i śródmiąższowe zapalenie płuc, a trastuzumab koniugat (emtanzyna) małopłytkowość i uszkodzenie wątroby. Trastuzumab i pertuzumab same w sobie słabo hamują szpik, ale zwiększają częstość neutropenii i biegunki, gdy towarzyszy im leczenie mielotoksyczne. Efekt jest addycyjny i wspólny dla całej klasy, różni się tylko nasileniem zależnie od konkretnego leku.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów i limfocytów
• liczba płytek krwi
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny (szczególnie merkaptopuryna, tioguanina, trastuzumab koniugat)
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy ze strony układu oddechowego – kaszel, duszność (szczególnie fludarabina, trastuzumab derukstekan)
• czynność nerek przed podaniem kladrybiny, fludarabiny i klofarabiny
• objawy neurologiczne przy nelarabinie i fludarabinie

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy oraz zakażeń, w tym neutropenii z gorączką i posocznicy. Przy trastuzumabie koniugacie dochodzi ryzyko nasilonej trombocytopenii i krwawień. Powikłania hematologiczne mogą wymusić przerwanie leczenia chelatującego albo opóźnienie lub redukcję dawki terapii przeciwnowotworowej.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania hamującego szpik kostny. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę o mechanizmie idiosynkratycznym, a deferazyroks rzadko powoduje cytopenie. Przeciwciała anty-HER2 nasilają neutropenię głównie w schematach z chemioterapią, a koniugaty z cytostatykiem (trastuzumab derukstekan, trastuzumab koniugat) same działają mielosupresyjnie – trastuzumab derukstekan głównie przez neutropenię, a trastuzumab koniugat przede wszystkim przez trombocytopenię. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, ponieważ przeciwciała są eliminowane przez katabolizm białek, a nie przez enzymy wątrobowe ani transportery. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, ponieważ deferoksamina nie działa toksycznie na szpik. Najsilniejsza jest dla deferypronu, słabsza dla deferazyroksu, a po stronie przeciwciał największe ryzyko niesie trastuzumab derukstekan.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili – przy deferypronie co tydzień
• liczba płytek krwi – szczególnie przy trastuzumabie koniugacie
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• stężenie ferrytyny w surowicy przy zmianie lub wstrzymaniu chelatora

Skutek kliniczny

U osoby z obniżoną odpornością wirus szczepionkowy może wywołać przewlekłą lub ciężką biegunkę, a ochrona po szczepieniu może być słabsza. Jednoczesne podanie obu leków tej samej osobie praktycznie nie występuje, bo szczepionkę podaje się niemowlętom, a przeciwciała anty-HER2 dorosłym z rakiem piersi lub żołądka. W praktyce problem dotyczy głównie kontaktu domowego, czyli sytuacji, w której zaszczepione niemowlę wydala wirusa, a opiekun z obniżoną odpornością jest w trakcie leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym i są wydalane z kałem. Przeciwciała anty-HER2 stosuje się zwykle razem z chemioterapią. Koniugaty (trastuzumab koniugat i trastuzumab derukstekan) same działają cytotoksycznie i mogą powodować neutropenię oraz małopłytkowość. Osłabiona odporność sprzyja niekontrolowanemu namnażaniu się wirusa szczepionkowego i osłabia odpowiedź na szczepienie. Interakcja jest wspólna dla całej klasy i wynika z tła immunosupresyjnego leczenia przeciwnowotworowego, a nie z bezpośredniego oddziaływania przeciwciała na szczepionkę.

Monitorować

• biegunka, wymioty lub gorączka u osoby leczonej przeciwciałem anty-HER2 w ciągu kilku tygodni od szczepienia niemowlęcia z otoczenia
• morfologia z rozmazem (neutropenia) przy leczeniu koniugatami lub skojarzeniu z chemioterapią
• objawy odwodnienia u osoby leczonej

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń oraz powikłań sercowych, w tym objawowej bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego przy włączaniu modulatora S1P u pacjenta z osłabioną przez leczenie anty-HER2 czynnością lewej komory. Niewydolność serca wywołana leczeniem anty-HER2 jest przy tym stanem, w którym modulatorów S1P nie należy włączać. Przy koniugatach trastuzumabu dochodzi ryzyko nakładania się neutropenii lub małopłytkowości na limfopenię.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, bo przeciwciała anty-HER2 nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie wpływają na stężenie modulatorów receptora S1P, a modulatory nie zmieniają farmakokinetyki przeciwciał. Sumują się dwa rodzaje działań niepożądanych. Pierwszy to wpływ na serce: przeciwciała anty-HER2 mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory i wywoływać niewydolność serca, a modulatory receptora S1P spowalniają rytm serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia. Drugi to osłabienie odporności: modulatory S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują limfopenię, a koniugaty trastuzumabu z cytostatykiem (trastuzumab koniugat, trastuzumab derukstekan) dodatkowo uszkadzają szpik, a leczenie anty-HER2 zwykle prowadzi się razem z chemioterapią. Działanie przeciwciał utrzymuje się wiele miesięcy po ostatnim podaniu, a limfopenia po modulatorach S1P ustępuje dopiero kilka tygodni po ich odstawieniu, więc ryzyko dotyczy także okresu po zakończeniu jednego z leków.

Monitorować

• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• EKG i tętno przy włączaniu modulatora S1P
• morfologia z rozmazem – limfocyty, neutrofile, płytki krwi
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• objawy niewydolności serca – duszność, obrzęki, przyrost masy ciała
• czynność wątroby (dotyczy zwłaszcza trastuzumabu koniugatu i modulatorów S1P)

Skutek kliniczny

U pacjenta z osłabioną odpornością szczepienie może wywołać ciężką chorobę poszczepienną – postać trzewną przypominającą żółtą febrę albo postać neurotropową (zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo). Możliwa jest też niepełna odpowiedź poszczepienna i brak ochrony w czasie podróży. Ryzyko jest największe przy jednoczesnej chemioterapii, u osób z neutropenią lub limfopenią oraz u osób starszych.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, atenuowanego wirusa, którego bezpieczne namnażanie i kontrolę zapewnia sprawna odpowiedź immunologiczna. Przeciwciała anty-HER2 same słabo hamują układ odpornościowy, ale stosuje się je zwykle razem z chemioterapią (taksany, antracykliny, karboplatyna) albo jako koniugaty z lekiem cytotoksycznym. Trastuzumab derukstekan uwalnia inhibitor topoizomerazy I i może wywoływać neutropenię i limfopenię. Trastuzumab koniugat (emtanzyna) powoduje głównie małopłytkowość. Osłabienie odporności zwiększa ryzyko niekontrolowanego namnażania wirusa szczepionkowego i zmniejsza skuteczność szczepienia. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a jego nasilenie zależy od towarzyszącej chemioterapii i stopnia mielosupresji.

Monitorować

• Morfologia z rozmazem przed decyzją o szczepieniu (neutrofile, limfocyty)
• Ocena, czy pacjent otrzymuje albo niedawno otrzymał chemioterapię lub glikokortykosteroidy
• Gorączka, bóle mięśni, wymioty, żółtaczka w ciągu 2 tygodni po szczepieniu
• Ból głowy, sztywność karku, zaburzenia świadomości, osłabienie kończyn po szczepieniu
• Czynność wątroby i nerek w razie objawów ogólnoustrojowych po szczepieniu

Skutek kliniczny

Możliwe jest addytywne uszkodzenie mięśnia sercowego z rozwojem niewydolności serca oraz trudność w ustaleniu, który lek odpowiada za pogorszenie czynności serca. Rozwój ciężkiej niewydolności serca w trakcie leczenia trastuzumabem tworzy przeciwwskazanie do dalszego stosowania klozapiny^[1]. Przy jednoczesnej chemioterapii cytotoksycznej rośnie ryzyko neutropenii i agranulocytozy, a jej przyczyna staje się trudna do rozróżnienia.

Mechanizm

Połączenie wymaga ścisłego monitorowania serca i morfologii krwi, ponieważ oba leki mogą uszkadzać mięsień sercowy, a w schematach z trastuzumabem występuje ryzyko neutropenii. Klozapina może wywołać zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatię, a ciężkie zaburzenia czynności serca, w tym zapalenie mięśnia sercowego, są przeciwwskazaniem do jej stosowania^[1]. Trastuzumab może powodować zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolność serca, co sumuje się z kardiotoksycznością klozapiny. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo trastuzumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a ChPL trastuzumabu podaje, że nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami^[2]. ChPL klozapiny przeciwwskazuje łączenie jej z substancjami o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku, w tym ze środkami cytotoksycznymi^[1], a trastuzumab jest zwykle podawany razem z chemioterapią cytotoksyczną.

Monitorować

• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przed leczeniem trastuzumabem i w jego trakcie
• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględna liczba neutrofili
• EKG i częstość akcji serca
• troponina i CRP przy podejrzeniu zapalenia mięśnia sercowego
• objawy niewydolności serca – duszność, obrzęki, przyrost masy ciała

Skutek kliniczny

Przy szczepionce żywej, zwłaszcza w schemacie z chemioterapią, istnieje ryzyko rozsianego zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca pochodzącym ze szczepionki. Przy obu szczepionkach może wystąpić słabsza odpowiedź immunologiczna i mniejsza ochrona przed półpaścem. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji trastuzumabu z innymi równocześnie stosowanymi lekami^[2].

Mechanizm

Nie ma interakcji farmakokinetycznej, a sam trastuzumab nie należy do leków silnie immunosupresyjnych. Ryzyko wynika z sytuacji klinicznej. Trastuzumab podaje się zwykle razem z chemioterapią lub po niej, a u chorych z aktywnym leczeniem przeciwnowotworowym odpowiedź immunologiczna na szczepienie bywa osłabiona. Żywej szczepionki przeciw półpaścowi nie podaje się w niedoborach odporności ani w trakcie leczenia immunosupresyjnego^[1]. W tej sytuacji szczepionka żywa niesie ryzyko uogólnionego zakażenia wirusem szczepionkowym. Szczepionka rekombinowana z adiuwantem nie zawiera żywego wirusa i nie stwarza takiego ryzyka.

Monitorować

• Ocena, czy trastuzumab jest podawany z chemioterapią lub innym leczeniem immunosupresyjnym, przed kwalifikacją do szczepienia
• Morfologia krwi z rozmazem przed szczepieniem w trakcie chemioterapii
• Objawy zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, w tym wysypka pęcherzykowa i gorączka, w tygodniach po szczepieniu

Bezpieczniejsze alternatywy

szczepionka przeciw półpaścowi

Skutek kliniczny

Większe ryzyko ciężkiej neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości, a w następstwie zakażeń, w tym neutropenii z gorączką, oraz krwawień. Ryzyko jest największe, gdy trastuzumab podaje się razem z chemioterapią mielosupresyjną i gdy czynność nerek jest obniżona.

Mechanizm

Przy podaniu ogólnoustrojowym oba leki mogą uszkadzać szpik kostny, więc ich działania hamujące krwiotworzenie mogą się sumować. Gancyklowir silnie hamuje szpik i często powoduje neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Trastuzumab może nasilać neutropenię i niedokrwistość, zwłaszcza gdy jest podawany razem z chemioterapią. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo trastuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu białek, a gancyklowir jest wydalany przez nerki. Formalnych badań interakcji z trastuzumabem nie prowadzono, a w badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, hemoglobina, płytki krwi) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• kreatynina i eGFR w celu dostosowania dawki gancyklowiru
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka
• objawy skazy krwotocznej

Bezpieczniejsze alternatywy

foskarnet

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to słabsza ochrona po szczepieniu i teoretycznie możliwość zakażenia szczepem szczepionkowym u pacjenta z obniżoną odpornością, zwłaszcza gdy trastuzumab podaje się z chemioterapią. Przy monoterapii trastuzumabem i prawidłowej odporności istotnych skutków się nie oczekuje.

Mechanizm

U pacjenta w trakcie leczenia przeciwnowotworowego żywej doustnej szczepionki przeciw durowi brzusznemu nie podaje się bez oceny stanu odporności. Trastuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw HER2 i sam w sobie nie jest typowym lekiem immunosupresyjnym ani antymitotycznym, ale zwykle stosuje się go razem z chemioterapią cytostatyczną, a sama choroba nowotworowa może osłabiać odporność. Żywą szczepionkę ze szczepem Ty 21a przeciwwskazuje się przy wrodzonym lub nabytym niedoborze odporności, w tym u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne lub antymitotyczne^[1]. Upośledzona odporność może osłabić odpowiedź na szczepienie i teoretycznie zwiększać ryzyko zakażenia szczepem szczepionkowym. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ dla trastuzumabu nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami^[3].

Monitorować

• aktualny schemat leczenia przeciwnowotworowego (chemioterapia, inne leki immunosupresyjne)
• morfologia krwi z rozmazem przed szczepieniem
• gorączka i objawy żołądkowo-jelitowe po szczepieniu

Bezpieczniejsze alternatywy

szczepionka przeciw durowi brzusznemu inaktywowana (wstrzyknięcie)szczepionka polisacharydowa Vi przeciw durowi brzusznemu

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie biegunki, nudności i utraty masy ciała z ryzykiem odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych u pacjenta onkologicznego, który i tak jest narażony na niedożywienie. Możliwe nasilenie bezsenności i obniżenia nastroju.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Trastuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Roflumilast jest przekształcany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 do N-tlenku roflumilastu, a oba związki hamują fosfodiesterazę 4^[2]. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji trastuzumabu z innymi równocześnie stosowanymi lekami^[3]. Ryzyko wynika z sumowania działań niepożądanych – oba leki często wywołują biegunkę, nudności, zmniejszenie apetytu i spadek masy ciała, a także zaburzenia snu i nastroju.

Monitorować

• częstość i nasilenie biegunki
• masa ciała i łaknienie
• nawodnienie oraz stężenie sodu i potasu przy biegunce
• nastrój i sen
• nasilenie duszności

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie mielosupresji z ryzykiem ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej, niedokrwistości lub małopłytkowości. Chloramfenikolu nie stosuje się u pacjentów z chorobami szpiku, zaburzeniami hemopoezy lub nieprawidłowym składem krwi^[1], a taki stan często występuje u chorych w trakcie leczenia onkologicznego.

Mechanizm

Mechanizm farmakokinetyczny jest mało prawdopodobny. Trastuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie wchodzi w interakcje metaboliczne typowe dla leków drobnocząsteczkowych^[2]. Ryzyko wynika z możliwego sumowania toksyczności hematologicznej. Chloramfenikol uszkadza szpik i znacznie nasila działanie toksyczne innych leków na układ krwiotwórczy^[1]. Trastuzumab, zwłaszcza w skojarzeniu z chemioterapią, może powodować neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed leczeniem i w jego trakcie
• bezwzględna liczba neutrofili
• liczba płytek krwi
• objawy zakażenia i gorączka

Bezpieczniejsze alternatywy

kwas fusydowymupirocyna