Interakcje / Analogi puryn / Analogi puryn i inhibitory kinazy Brutona
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy Brutona połączenie wymaga decyzji hematologa, ścisłego monitorowania morfologii oraz aktywnej profilaktyki zakażeń i krwawień.
Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy Brutona, regularnie rób zlecone badania krwi i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę, krwawienie lub nietypowe siniaki.
Interakcja klasy Analogi puryn + inhibitory kinazy Brutona
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Analogi puryn
- klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina
- Inhibitory kinazy Brutona
- ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory kinazy Brutona (np. ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) klasaPrzy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy Brutona połączenie wymaga decyzji hematologa, ścisłego monitorowania morfologii oraz aktywnej profilaktyki zakażeń i krwawień.Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy Brutona, regularnie rób zlecone badania krwi i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę, krwawienie lub nietypowe siniaki.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy Brutona, regularnie rób zlecone badania krwi i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę, krwawienie lub nietypowe siniaki.
Leki takie jak kladrybina, fludarabina czy merkaptopuryna oraz leki takie jak ibrutynib, akalabrutynib czy zanubrutynib osłabiają odporność i mogą obniżać liczbę krwinek. Przyjmowane razem lub jeden po drugim nasilają to działanie. Łatwiej wtedy o poważne zakażenie, a także o krwawienia i siniaki. Lekarz może zalecić leki chroniące przed zakażeniami i częstsze badania krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- kaszel, duszność lub ból w klatce piersiowej
- nietypowe siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł
- krew w moczu lub czarne stolce
- bolesna wysypka z pęcherzykami (półpasiec)
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi lub osłabienie kończyn
- silne zmęczenie i bladość
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy Brutona połączenie wymaga decyzji hematologa, ścisłego monitorowania morfologii oraz aktywnej profilaktyki zakażeń i krwawień. Kladrybiny doustnej w stwardnieniu rozsianym nie rozpoczyna się u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi lub mielosupresyjnymi, w tym ibrutynibem, akalabrutynibem lub zanubrutynibem. Po wcześniejszym leczeniu fludarabiną, kladrybiną lub klofarabiną limfopenia może utrzymywać się miesiącami. Uwzględnij to przy włączaniu inhibitora kinazy Brutona. Rozważ profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii i profilaktykę przeciwwirusową, a przed leczeniem wykonaj badania w kierunku HBV. Unikaj dodatkowych leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych, jeśli nie są konieczne. Przed zabiegami ustal z lekarzem prowadzącym przerwę w podawaniu inhibitora kinazy Brutona. Merkaptopuryna i tioguanina w małych dawkach podtrzymujących mielosupresję wywołują zwykle słabiej, ale nadal wymagają kontroli morfologii.
Skutek kliniczny
Pogłębiona i przedłużona mielosupresja oraz limfopenia. Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacji CMV, HBV i VZV oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy małopłytkowości po analogu puryn rośnie ryzyko krwawień, bo inhibitor kinazy Brutona dodatkowo zaburza czynność płytek.
Mechanizm
Analogi puryn uszkadzają szpik i limfocyty. Powodują neutropenię, małopłytkowość i długotrwałą limfopenię, zwłaszcza spadek limfocytów CD4. Inhibitory kinazy Brutona hamują sygnalizację receptora limfocytów B, osłabiają odporność humoralną i wrodzoną oraz zaburzają czynność płytek krwi. Mogą też same powodować cytopenie. Efekty obu grup sumują się, dlatego ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz krwawień rośnie. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie wynika z hamowania enzymów ani transporterów.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i płytek krwi
- liczba limfocytów i subpopulacja CD4
- objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, duszność i opryszczka
- markery HBV oraz w razie wskazań DNA HBV i CMV
- objawy krwawienia i siniaki
- nowe objawy neurologiczne (podejrzenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii)
- czynność nerek przy analogach puryn wydalanych przez nerki
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Kladrybiny doustnej w stwardnieniu rozsianym nie rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne, w tym inhibitor kinazy Brutona. |
| Inhibitor kinazy Brutona włączany po wcześniejszym leczeniu fludarabiną, kladrybiną lub klofarabinąkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | Limfopenia po tych analogach puryn utrzymuje się długo. Przed włączeniem inhibitora kinazy Brutona oceń liczbę limfocytów i CD4 oraz potrzebę dalszej profilaktyki przeciwinfekcyjnej. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują ciężkie zakażenia i krwawienia. Wymagają one częstszej kontroli morfologii i rozważnej profilaktyki przeciwinfekcyjnej. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²analogi puryn | ryzyko rośnie | Fludarabina, kladrybina i klofarabina są wydalane głównie przez nerki. Przy upośledzonej czynności nerek ich ekspozycja i mielotoksyczność rosną, co nasila skutki skojarzenia. Dawkę dostosuj do czynności nerek. |
Alkohol przy tych lekach
Analogi puryn a alkohol: brak opisu w bazie.
Inhibitory kinazy Brutona a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 107
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (np. adalimumab, etanercept, golimumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora TNF należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść wyraźnie przeważa ryzyko, a wówczas konieczne jest ścisłe monitorowanie w kierunku zakażeń, mielosupresji i nowotworów.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i lek blokujący TNF, nie przerywaj ich samodzielnie, ale regularnie wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i lek blokujący TNF, nie przerywaj ich samodzielnie, ale regularnie wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.
Leki z grupy analogów puryn, takie jak merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina, oraz leki blokujące TNF, takie jak adalimumab, infliksymab czy etanercept, osłabiają układ odpornościowy. Przyjmowane razem osłabiają go jeszcze bardziej. Rośnie wtedy ryzyko poważnych zakażeń, w tym gruźlicy, a bardzo rzadko także niektórych nowotworów krwi. Lekarz czasem celowo łączy te leki, na przykład w chorobie Leśniowskiego i Crohna, ale wtedy potrzebne są regularne badania krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- uporczywy kaszel, duszność, nocne poty lub chudnięcie bez przyczyny
- bolesna wysypka z pęcherzykami
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia lub bladość i duże zmęczenie
- ból lub uczucie pełności pod żebrami po lewej albo prawej stronie
- nowe lub zmieniające się zmiany na skórze
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora TNF należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść wyraźnie przeważa ryzyko, a wówczas konieczne jest ścisłe monitorowanie w kierunku zakażeń, mielosupresji i nowotworów. Przed włączeniem leczenia trzeba wykluczyć utajoną gruźlicę oraz zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C, a także uzupełnić szczepienia. Szczepionki żywe są w tym czasie przeciwwskazane. Merkaptopurynę z infliksymabem lub adalimumabem łączy się celowo w nieswoistych zapaleniach jelit. U młodych mężczyzn warto wtedy rozważyć ograniczenie czasu terapii skojarzonej albo zamianę tiopuryny na metotreksat[1]. Po kladrybinie, fludarabinie, klofarabinie lub nelarabinie inhibitor TNF należy włączać dopiero po odbudowie liczby limfocytów i ustąpieniu neutropenii. U pacjentów z głęboką limfopenią trzeba rozważyć profilaktykę przeciwdrobnoustrojową zgodnie z protokołem ośrodka. Przed włączeniem tiopuryny wskazane jest oznaczenie aktywności TPMT i genotypu NUDT15.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Obejmuje to reaktywację gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń wirusem półpaśca i wirusem cytomegalii, a także zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc. Połączenie tiopuryn (merkaptopuryny, tioguaniny) z inhibitorem TNF wiąże się z rzadkim, ale zwykle śmiertelnym chłoniakiem z limfocytów T wątroby i śledziony (HSTCL)[2]. Dotyczy to głównie młodych mężczyzn leczonych z powodu nieswoistych zapaleń jelit[3]. Opisuje się także zwiększone ryzyko innych chłoniaków i nieczerniakowych raków skóry[2]. Analogi puryn stosowane w onkologii mogą przy tym nasilać mielosupresję i wydłużać okres neutropenii oraz limfopenii.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych, co uszkadza szpik i limfocyty. Najsilniej działają tu kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, które wywołują głęboką i długotrwałą limfopenię. Merkaptopuryna i tioguanina działają podobnie, choć zwykle słabiej. Inhibitory TNF (adalimumab, etanercept, golimumab, infliksymab, certolizumab pegol) blokują kluczową cytokinę odporności komórkowej i obrony przed zakażeniami ziarniniakowymi. Oba działania sumują się i pogłębiają immunosupresję. Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń oraz zaburzeń nadzoru immunologicznego nad nowotworami. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów oraz neutrofili
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
- badanie w kierunku utajonej gruźlicy przed leczeniem i w razie objawów
- markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem oraz aktywność aminotransferaz
- powiększenie wątroby lub śledziony, cytopenie i objawy ogólne sugerujące chłoniaka
- okresowa kontrola dermatologiczna skóry
Kiedy ocena się zmienia
| Młody dorosły, zwłaszcza mężczyznawiek · pacjent | ryzyko rośnie | U młodych mężczyzn leczonych tiopuryną i inhibitorem TNF z powodu nieswoistego zapalenia jelit ryzyko chłoniaka z limfocytów T wątroby i śledziony jest największe. Należy rozważyć monoterapię albo zamianę tiopuryny na metotreksat. |
| Długotrwała terapia skojarzonaczas leczenia · analogi puryn | ryzyko rośnie | Ryzyko chłoniaków i nowotworów skóry rośnie wraz z czasem łącznego stosowania tiopuryny i inhibitora TNF. Należy okresowo oceniać, czy terapia skojarzona jest nadal potrzebna. |
| Dawki stosowane w chemioterapii nowotworówdawka · analogi puryn | ryzyko rośnie | Analogi puryn w dawkach onkologicznych, zwłaszcza kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, wywołują głęboką mielosupresję i limfopenię. Dołączenie inhibitora TNF w tym okresie znacznie zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych. |
| Inhibitor TNF po leczeniu kladrybiną, fludarabiną, klofarabiną lub nelarabinąkolejność włączenia · inhibitory czynnika martwicy nowotworów | inne zalecenie | Limfopenia po tych lekach utrzymuje się długo po ostatniej dawce. Inhibitor TNF należy włączać dopiero po potwierdzeniu odbudowy liczby limfocytów i neutrofili w morfologii. |
Źródła
- Beaugerie L. Immunosuppression-related lymphomas and cancers in IBD: how can they be prevented? Dig Dis. 2012;30(4):415-9. doi: 10.1159/000338144. PMID: 22796808.
- Biancone L, Onali S, Petruzziello C, Calabrese E, Pallone F. Cancer and immunomodulators in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(3):674-98. doi: 10.1097/MIB.0000000000000243. PMID: 25545375.
- Carvão J, Magno Pereira V, Jacinto F, Sousa Andrade C, Jasmins L. Hepatosplenic T-Cell Lymphoma: A Rare Complication of Monotherapy with Thiopurines in Crohn's Disease. GE Port J Gastroenterol. 2018;26(4):279-284. doi: 10.1159/000493350. PMID: 31328143.
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Analogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna) klasaPrzy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i analogu puryn należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest ono konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i objawów zakażenia.Nie łącz leku osłabiającego odporność z analogiem puryn bez wyraźnej decyzji lekarza prowadzącego, a jeśli przyjmujesz oba, regularnie badaj krew i zgłaszaj lekarzowi każdy objaw zakażenia.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku osłabiającego odporność z analogiem puryn bez wyraźnej decyzji lekarza prowadzącego, a jeśli przyjmujesz oba, regularnie badaj krew i zgłaszaj lekarzowi każdy objaw zakażenia.
Leki na choroby autoimmunologiczne i stwardnienie rozsiane, takie jak fingolimod, natalizumab, teriflunomid czy mykofenolan mofetyl, osłabiają odporność. Leki z grupy analogów puryn, takie jak kladrybina, merkaptopuryna czy fludarabina, dodatkowo hamują wytwarzanie krwinek w szpiku. Razem mogą bardzo mocno osłabić organizm i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń. Działanie niektórych z tych leków utrzymuje się jeszcze długo po ich odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub uczucie rozbicia
- kaszel, duszność lub ból przy oddychaniu
- bolesna wysypka z pęcherzykami, owrzodzenia w jamie ustnej
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia z nosa lub dziąseł
- nasilone osłabienie i bladość skóry
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi, osłabienie kończyn lub zmiany zachowania
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i analogu puryn należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest ono konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i objawów zakażenia. Przed włączeniem analogu puryn u pacjenta leczonego natalizumabem, modulatorem receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod), teriflunomidem, leflunomidem lub inebilizumabem trzeba sprawdzić, czy lek immunosupresyjny został odstawiony z zachowaniem okresu wypłukiwania i czy liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie długo, dlatego przed zmianą leczenia zwykle wykonuje się procedurę przyspieszonej eliminacji. Doustna kladrybina stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u osób przyjmujących leki immunosupresyjne lub mielosupresyjne, a natalizumab jest przeciwwskazany u osób z obniżoną odpornością, także po chemioterapii. W hematologii i transplantologii połączenie fludarabiny lub klofarabiny z mykofenolanem, immunoglobuliną przeciw limfocytom T albo inhibitorami kalcyneuryny bywa elementem zaplanowanego protokołu kondycjonowania i profilaktyki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, który prowadzi wyłącznie ośrodek specjalistyczny z profilaktyką przeciwzakaźną. Przy łączeniu merkaptopuryny lub tioguaniny z mykofenolanem albo leflunomidem należy rozważyć zmniejszenie dawek i kontrolować także próby wątrobowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć czynne zakażenia, sprawdzić status zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i gruźlicy oraz nie podawać szczepionek żywych.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i długotrwałej limfopenii, neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości oraz ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (pneumocystozowe zapalenie płuc, reaktywacja wirusa półpaśca, cytomegalowirusa i wirusowego zapalenia wątroby typu B, grzybice układowe). Przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i kladrybinie szczególnie istotne jest ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Długotrwała immunosupresja może zwiększać ryzyko nowotworów wtórnych. Przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tiopurynach możliwe jest addytywne uszkodzenie wątroby. Ryzyko dotyczy całej klasy z wyjątkiem apremilastu i nerandomilastu, a jest największe przy lekach powodujących limfopenię lub mielosupresję.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy osłabienia odporności, a nie zmiany stężeń leków. Analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina, merkaptopuryna, tioguanina) są antymetabolitami. Hamują syntezę i naprawę DNA, przez co uszkadzają szpik i niszczą limfocyty, a kladrybina i fludarabina powodują głęboką i długotrwałą limfopenię[1]. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność różnymi drogami. Modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych. Natalizumab blokuje przechodzenie limfocytów do tkanek. Teriflunomid i leflunomid hamują syntezę pirymidyn. Mykofenolan mofetyl i kwas mykofenolowy hamują syntezę puryn w limfocytach. Tofacytynib hamuje kinazy JAK. Inebilizumab, immunoglobulina przeciw limfocytom T, abatacept i belatacept usuwają limfocyty albo blokują ich aktywację. Efgartigimod alfa i imlifidaza obniżają stężenie przeciwciał IgG, a rawulizumab blokuje dopełniacz. Skutki obu grup się sumują, a przy lekach działających na tę samą linię komórkową (limfocyty, synteza nukleotydów) mogą się wzajemnie nasilać. Leflunomid, teriflunomid oraz tiopuryny (merkaptopuryna, tioguanina) dodatkowo uszkadzają wątrobę, co sumuje się z ich działaniem na szpik.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów przed włączeniem leku i regularnie w trakcie leczenia
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
- nowe lub narastające objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, szczególnie przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przy leflunomidzie, teriflunomidzie, merkaptopurynie i tioguaninie
- markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirusem u pacjentów z grupy ryzyka
- czas od odstawienia poprzedniego leku immunosupresyjnego i powrót liczby limfocytów do normy przed zmianą terapii
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Doustna kladrybina stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne. Przed jej włączeniem trzeba odstawić poprzedni lek immunosupresyjny z zachowaniem okresu wypłukiwania i potwierdzić prawidłową liczbę limfocytów. |
| Natalizumab u pacjenta po chemioterapii analogiem puryn lub w jej trakciekolejność włączenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Natalizumab jest przeciwwskazany u pacjentów z obniżoną odpornością, także w następstwie chemioterapii. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. |
| Okres wypłukiwania po odstawieniu teriflunomidu, leflunomidu, modulatora receptora S1P lub inebilizumabuodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie bardzo długo, a po modulatorach receptora S1P i inebilizumabie limfopenia może trwać jeszcze długo po odstawieniu. Przed włączeniem analogu puryn należy wykonać procedurę przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomidu albo odczekać do powrotu liczby limfocytów do normy. |
| Fludarabina lub klofarabina w protokole kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczychkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | W kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych fludarabina lub klofarabina bywa celowo łączona z immunoglobuliną przeciw limfocytom T, a następnie z mykofenolanem w profilaktyce choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Takie połączenie jest zaplanowane i prowadzone w ośrodku specjalistycznym z profilaktyką przeciwzakaźną i ścisłym monitorowaniem, więc nie powinno być traktowane jako błąd w leczeniu. |
Źródła
- Butzkueven H, Hillert J, Soilu-Hänninen M, Ziemssen T, Kuhle J, Wergeland S, et al. The CLARION study: first report on safety findings in patients newly initiating treatment with cladribine tablets or fingolimod for multiple sclerosis. Curr Med Res Opin. 2023;39(10):1367-1374. doi: 10.1080/03007995.2023.2256220. PMID: 37675878.
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi (np. szczepionka przeciw ospie wietrznej) klasaU osoby leczonej analogiem puryn nie należy podawać żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej ani innej żywej szczepionki z tej grupy w trakcie leczenia i do czasu odbudowy odporności po jego zakończeniu.Nie przyjmuj żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej, gdy jesteś leczony lekiem z tej grupy, i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi lub w punkcie szczepień, jaki lek przyjmujesz.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej, gdy jesteś leczony lekiem z tej grupy, i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi lub w punkcie szczepień, jaki lek przyjmujesz.
Leki takie jak merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina osłabiają odporność. Żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej zawiera osłabiony wirus, który u osoby z obniżoną odpornością może wywołać ciężką, rozsianą chorobę. Szczepionka przeciw półpaścowi dostępna w Polsce nie zawiera żywego wirusa i nie wywoła choroby, ale w trakcie leczenia może słabiej chronić.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysypka z pęcherzykami po szczepieniu lub po kontakcie z osobą chorą na ospę wietrzną albo półpasiec
- gorączka
- kaszel lub duszność
- silny ból głowy, sztywność karku lub splątanie
- ból brzucha, zażółcenie skóry lub oczu
- kontakt z osobą chorą na ospę wietrzną lub półpasiec, nawet bez objawów
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
U osoby leczonej analogiem puryn nie należy podawać żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej ani innej żywej szczepionki z tej grupy w trakcie leczenia i do czasu odbudowy odporności po jego zakończeniu. Jeśli to możliwe, szczepienie żywą szczepionką u osoby bez odporności należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, z zachowaniem co najmniej czterotygodniowego odstępu przed pierwszą dawką leku. Po zakończeniu leczenia decyzję o szczepieniu żywą szczepionką podejmuje lekarz prowadzący na podstawie liczby limfocytów i czasu od ostatniej dawki, a po fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie okres ten jest zwykle szczególnie długi. Przeciw półpaścowi należy stosować szczepionkę rekombinowaną, najlepiej przed terapią albo w okresie najmniejszej immunosupresji. Po kontakcie z ospą wietrzną lub półpaścem pacjent bez odporności wymaga pilnej oceny lekarskiej w kierunku podania swoistej immunoglobuliny lub profilaktyki przeciwwirusowej. Zaleca się szczepienie wrażliwych domowników żywą szczepionką przeciw ospie wietrznej, a jeśli u zaszczepionego domownika pojawi się wysypka, powinien on unikać bliskiego kontaktu z pacjentem do czasu przyschnięcia zmian.
Skutek kliniczny
Po podaniu żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej osobie leczonej analogiem puryn może dojść do rozsianego zakażenia szczepem szczepionkowym z zajęciem skóry, płuc, wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego, które może zagrażać życiu. Dodatkowo szczepienie wykonane w trakcie leczenia jest często nieskuteczne, więc pacjent pozostaje bez ochrony przed ospą wietrzną i półpaścem. Dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących skutkiem jest głównie słabsza ochrona poszczepienna.
Mechanizm
Analogi puryn hamują syntezę DNA w dzielących się limfocytach i powodują głęboką, często długotrwałą limfopenię, zwłaszcza limfocytów T i B. Organizm nie jest wtedy w stanie kontrolować namnażania osłabionego, ale żywego wirusa ospy wietrznej ze szczepionki ani wytworzyć skutecznej odpowiedzi odpornościowej. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków grupy A (klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina). Najdłużej utrzymującą się immunosupresję powodują fludarabina, kladrybina i klofarabina. W grupie B istotne ryzyko zakażenia dotyczy tylko szczepionek z żywym, replikującym wirusem, a dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących pozostaje jedynie osłabienie odpowiedzi na szczepienie.
Monitorować
- status odporności na ospę wietrzną przed rozpoczęciem leczenia (wywiad, przebyta ospa, szczepienia, ewentualnie przeciwciała)
- liczba limfocytów, w tym limfocytów CD4, przed planowanym szczepieniem żywą szczepionką po zakończeniu terapii
- czas od ostatniej dawki analogu puryn
- objawy rozsianego zakażenia wirusem ospy wietrznej po przypadkowym podaniu żywej szczepionki lub po kontakcie z chorym
- kontakt z osobami chorymi na ospę wietrzną lub półpasiec
Kiedy ocena się zmienia
| Szczepionka nieżywa lub niereplikująca (rekombinowana przeciw półpaścowi, niereplikująca przeciw ospie prawdziwej)postać · szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi | ryzyko maleje | Szczepionki niezawierające replikującego wirusa nie niosą ryzyka zakażenia szczepem szczepionkowym i mogą być podane w trakcie leczenia analogiem puryn. Ich skuteczność jest jednak obniżona, dlatego najlepiej szczepić przed terapią lub w okresie najmniejszej immunosupresji. |
| Żywa szczepionka podana co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką analogu purynkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | Szczepienie żywą szczepionką przeciw ospie wietrznej osoby bez odporności przed rozpoczęciem terapii jest postępowaniem zalecanym, pod warunkiem zachowania odstępu przed pierwszą dawką leku. Gdy odstępu nie da się zachować, decyzję o odroczeniu leczenia lub rezygnacji ze szczepienia podejmuje lekarz prowadzący. |
| Czas po zakończeniu leczenia potrzebny do odbudowy odporności (ocena lekarza na podstawie liczby limfocytów)odstep · analogi puryn | inne zalecenie | Po zakończeniu terapii żywa szczepionka może być rozważona dopiero po odbudowie układu odpornościowego, co po fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie trwa zwykle wiele miesięcy. Decyzja wymaga oceny liczby limfocytów i konsultacji z lekarzem prowadzącym. |
| Mała dawka podtrzymująca merkaptopuryny lub tioguaniny w chorobach zapalnych jelit lub autoimmunologicznychdawka · analogi puryn | inne zalecenie | Także przy małych dawkach stosowanych poza onkologią żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej jest standardowo przeciwwskazana. Ewentualne odstępstwo wymaga indywidualnej decyzji specjalisty, a preferowane jest szczepienie przed włączeniem leku. |
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw rotawirusom (np. szczepionka przeciw rotawirusom) klasaNie należy podawać szczepionki przeciw rotawirusom osobie leczonej analogiem puryn ani w okresie utrzymującej się po leczeniu immunosupresji.Jeśli twoje dziecko przyjmuje lub niedawno przyjmowało lek z grupy analogów puryn, nie szczep go przeciw rotawirusom bez zgody lekarza prowadzącego leczenie.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli twoje dziecko przyjmuje lub niedawno przyjmowało lek z grupy analogów puryn, nie szczep go przeciw rotawirusom bez zgody lekarza prowadzącego leczenie.
Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które zdrowy organizm łatwo opanowuje. Leki z grupy analogów puryn, na przykład merkaptopuryna, tioguanina, fludarabina czy kladrybina, mocno osłabiają odporność. U osoby, która je przyjmuje, wirus ze szczepionki może wywołać ciężką i długotrwałą biegunkę z odwodnieniem, a samo szczepienie może nie chronić. Osłabienie odporności może się utrzymywać jeszcze długo po zakończeniu leczenia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- biegunka trwająca dłużej niż kilka dni po szczepieniu
- częste wymioty lub odmowa picia
- mniej mokrych pieluch, suche usta, senność – objawy odwodnienia
- gorączka po szczepieniu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy podawać szczepionki przeciw rotawirusom osobie leczonej analogiem puryn ani w okresie utrzymującej się po leczeniu immunosupresji. Decyzję o terminie szczepienia podejmuje lekarz prowadzący leczenie onkologiczne lub hematologiczne po ocenie odbudowy odporności, w tym liczby limfocytów. Dotyczy to zarówno leków o długim działaniu limfopenizującym, jak kladrybina, fludarabina i klofarabina, jak i stosowanych przewlekle w leczeniu podtrzymującym, jak merkaptopuryna i tioguanina. Jeśli szczepienie jest możliwe przed rozpoczęciem leczenia, warto je zaplanować z odpowiednim wyprzedzeniem. Ponieważ szczepionkę podaje się tylko w ściśle określonym wieku niemowlęcym, odroczenie często oznacza rezygnację ze szczepienia, co trzeba omówić z rodzicami. Szczepienie zdrowego niemowlęcia mieszkającego z osobą leczoną analogiem puryn jest zwykle dopuszczalne, ale domownik powinien przestrzegać ścisłej higieny rąk przy zmianie pieluch przez kilka tygodni po szczepieniu.
Skutek kliniczny
U osoby z immunosupresją wywołaną analogiem puryn szczepienie żywą szczepionką przeciw rotawirusom grozi ciężką, przewlekłą biegunką wywołaną szczepem szczepionkowym, odwodnieniem i przedłużonym wydalaniem wirusa z kałem. Opisywano też zakażenia rozsiane u dzieci z ciężkimi niedoborami odporności. Jednocześnie szczepienie może być nieskuteczne i nie chronić przed zakażeniem dzikim rotawirusem. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.
Mechanizm
Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym i są kontrolowane przez sprawny układ odpornościowy. Wszystkie analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych w dzielących się limfocytach. Powodują limfopenię i upośledzają odpowiedź komórkową i humoralną, często długo po odstawieniu leku. Przy takiej immunosupresji wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany, a odpowiedź poszczepienna jest osłabiona lub nie powstaje. Mechanizm wynika z działania immunosupresyjnego, a nie z budowy cząsteczki, dlatego dotyczy całej grupy analogów puryn i każdej szczepionki przeciw rotawirusom dostępnej w Polsce.
Monitorować
- stan odporności przed szczepieniem – liczba limfocytów i ocena lekarza prowadzącego
- biegunka, wymioty i objawy odwodnienia po przypadkowym szczepieniu
- czas od ostatniej dawki analogu puryn
Kiedy ocena się zmienia
| Zakończenie leczenia i potwierdzona odbudowa odpornościodstep · analogi puryn | inne zalecenie | Po zakończeniu leczenia analogiem puryn i potwierdzeniu odbudowy odporności lekarz może rozważyć szczepienie, o ile dziecko jest jeszcze w wieku, w którym szczepionkę wolno podać. Przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie okres limfopenii bywa szczególnie długi. |
| Lek przyjmuje domownik, a nie szczepione dzieckokolejność włączenia · pacjent | ryzyko maleje | Zdrowe niemowlę mieszkające z osobą leczoną analogiem puryn można zwykle zaszczepić. Wirus szczepionkowy jest wydalany z kałem, dlatego domownik z immunosupresją powinien unikać zmiany pieluch lub ściśle przestrzegać higieny rąk przez kilka tygodni po szczepieniu. |
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) klasaPrzy stosowaniu analogu puryn nie szczepi się przeciw żółtej febrze, a połączenie jest przeciwwskazane.Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn albo przyjmowałeś go w ostatnich miesiącach, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaniem podróży porozmawiaj z lekarzem prowadzącym leczenie oraz lekarzem medycyny podróży.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn albo przyjmowałeś go w ostatnich miesiącach, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaniem podróży porozmawiaj z lekarzem prowadzącym leczenie oraz lekarzem medycyny podróży.
Leki takie jak merkaptopuryna, tioguanina, fludarabina czy kladrybina osłabiają układ odpornościowy. Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, osłabionego wirusa, z którym zdrowy organizm łatwo sobie radzi, ale przy osłabionej odporności wirus może wywołać groźną chorobę wątroby, mózgu i innych narządów. Po niektórych z tych leków odporność wraca dopiero po wielu miesiącach od zakończenia leczenia. Szczepionka może też po prostu nie zadziałać, więc nie będziesz chroniony przed żółtą febrą.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysoka gorączka w ciągu kilku dni lub tygodni po szczepieniu
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- silne bóle mięśni, osłabienie, wymioty
- krwawienia z nosa lub dziąseł, siniaki bez urazu
- silny ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki
- zmniejszona ilość oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – synergizm, PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy stosowaniu analogu puryn nie szczepi się przeciw żółtej febrze, a połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to leczenia trwającego oraz okresu po jego zakończeniu, dopóki odporność komórkowa nie wróci do normy. Po fludarabinie, kladrybinie, klofarabinie i nelarabinie limfopenia utrzymuje się długo, dlatego decyzję o szczepieniu po zakończeniu terapii podejmuje się dopiero po potwierdzeniu odbudowy limfocytów, w porozumieniu z hematologiem lub onkologiem prowadzącym. Jeśli wyjazd do kraju endemicznego jest planowany przed rozpoczęciem leczenia, szczepienie należy wykonać z wyprzedzeniem kilku tygodni przed pierwszą dawką analogu puryn. Gdy szczepienie jest niemożliwe, lekarz medycyny podróży wystawia zaświadczenie o przeciwwskazaniu do szczepienia, a pacjenta informuje się o ryzyku i zaleca odroczenie podróży albo ścisłą ochronę przed komarami. Jeśli szczepionkę podano omyłkowo, pacjenta obserwuje się w kierunku objawów rozsianego zakażenia i natychmiast kieruje do szpitala przy gorączce, żółtaczce lub objawach neurologicznych.
Skutek kliniczny
Podanie szczepionki przeciw żółtej febrze osobie leczonej analogiem puryn grozi ciężkim, potencjalnie śmiertelnym zakażeniem wirusem szczepionkowym. Możliwe są choroba trzewna po szczepieniu z gorączką, zapaleniem wątroby, żółtaczką, niewydolnością wielonarządową i skazą krwotoczną, a także choroba neurotropowa z zapaleniem mózgu lub opon mózgowych. Nawet bez powikłań szczepienie bywa nieskuteczne, więc pacjent pozostaje bez ochrony przed żółtą febrą mimo wpisu w międzynarodowym świadectwie szczepień.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, atenuowanego wirusa, którego namnażanie po podaniu ogranicza dopiero sprawna odpowiedź limfocytów T i B. Analogi puryn hamują syntezę DNA w dzielących się komórkach, w tym w limfocytach. Fludarabina, kladrybina, klofarabina i nelarabina powodują głęboką limfopenię, zwłaszcza w zakresie limfocytów T CD4, która może utrzymywać się wiele miesięcy po zakończeniu leczenia. Merkaptopuryna i tioguanina działają mielosupresyjnie i immunosupresyjnie przez cały okres stosowania. W warunkach takiej immunosupresji wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany i rozsiewać do narządów, a jednocześnie odpowiedź ochronna na szczepienie jest osłabiona lub nie powstaje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.
Monitorować
- przed planowanym szczepieniem po zakończeniu leczenia – morfologia z rozmazem i liczba limfocytów, najlepiej z oceną limfocytów T CD4
- po omyłkowym szczepieniu – temperatura ciała, objawy grypopodobne, żółtaczka, objawy krwawienia
- po omyłkowym szczepieniu – aktywność aminotransferaz, bilirubina, płytki krwi, parametry nerkowe
- po omyłkowym szczepieniu – objawy neurologiczne: ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki, niedowłady
Kiedy ocena się zmienia
| Okres od zakończenia leczenia krótszy niż czas potrzebny do odbudowy limfocytówodstep · analogi puryn | inne zalecenie | Przeciwwskazanie nie kończy się wraz z ostatnią dawką. Po fludarabinie, kladrybinie, klofarabinie i nelarabinie limfopenia T może trwać wiele miesięcy, dlatego szczepienie rozważa się dopiero po potwierdzeniu odbudowy limfocytów i za zgodą lekarza prowadzącego. Po merkaptopurynie i tioguaninie również zachowuje się odstęp do czasu ustąpienia immunosupresji. |
| Szczepienie wykonane z kilkutygodniowym wyprzedzeniem przed pierwszą dawką analogu purynkolejność włączenia · analogi puryn | ryzyko maleje | Jeśli podróż jest znana przed rozpoczęciem terapii i stan pacjenta pozwala odroczyć leczenie, szczepienie wykonuje się z wyprzedzeniem kilku tygodni przed włączeniem analogu puryn, tak aby wirus szczepionkowy został wyeliminowany, a odporność się wytworzyła. Decyzja wymaga zgody hematologa lub onkologa, bo nie wolno opóźniać pilnego leczenia. |
| Mała dawka merkaptopuryny lub tioguaniny stosowana poza onkologią, np. w nieswoistych zapaleniach jelitdawka · analogi puryn | inne zalecenie | Przy małych dawkach merkaptopuryny lub tioguaniny stosowanych w chorobach zapalnych immunosupresja jest mniejsza niż w chemioterapii, ale szczepienie nadal nie jest rutynowo zalecane. Decyzję w wyjątkowych sytuacjach, gdy podróży nie da się uniknąć, podejmuje lekarz medycyny podróży wspólnie z lekarzem prowadzącym po indywidualnej ocenie ryzyka. |
Połączenie przeciwwskazaneSzczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze)+ Inhibitory kinazy Brutona (np. ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) klasaSzczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się pacjentowi leczonemu inhibitorem kinazy Brutona.Nie szczep się przeciw żółtej febrze, jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów kinazy Brutona, i przed planowaną podróżą do kraju, gdzie występuje ta choroba, porozmawiaj z hematologiem oraz lekarzem medycyny podróży.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie szczep się przeciw żółtej febrze, jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów kinazy Brutona, i przed planowaną podróżą do kraju, gdzie występuje ta choroba, porozmawiaj z hematologiem oraz lekarzem medycyny podróży.
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, osłabionego wirusa, z którym zdrowy organizm łatwo sobie radzi. Leki takie jak ibrutynib, akalabrutynib czy zanubrutynib osłabiają odporność, więc wirus ze szczepionki może wywołać ciężką chorobę, nawet groźną dla życia. Szczepienie może też po prostu nie zadziałać. Dotyczy to wszystkich leków z tej grupy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze po szczepieniu
- silny ból głowy lub sztywność karku
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- nudności, wymioty, ból brzucha
- splątanie, senność, drgawki lub zaburzenia mowy
- nietypowe krwawienia lub siniaki
- wyraźne osłabienie i zmniejszenie ilości oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Szczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się pacjentowi leczonemu inhibitorem kinazy Brutona. Zakaz dotyczy jednakowo ibrutynibu, akalabrutynibu i zanubrutynibu. Pacjentowi planującemu podróż do strefy endemicznej należy odradzić wyjazd albo skierować go do poradni medycyny podróży, gdzie otrzyma zaświadczenie o przeciwwskazaniu do szczepienia oraz zalecenia ochrony przed komarami. Jeśli szczepienie jest niezbędne i można je zaplanować, podaje się je przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem, z odpowiednim odstępem i tylko po ocenie hematologa, ponieważ sama choroba podstawowa często już wyklucza żywe szczepionki. Po odstawieniu inhibitora o terminie ewentualnego szczepienia decyduje hematolog na podstawie odbudowy odporności. Szczepionki inaktywowane można podawać w trakcie leczenia, z zastrzeżeniem, że odpowiedź na nie może być słabsza.
Skutek kliniczny
U pacjenta z osłabioną odpornością rośnie ryzyko ciężkich powikłań po żywej szczepionce. Należą do nich uogólnione zakażenie wirusem szczepionkowym z niewydolnością wielonarządową (choroba trzewna związana ze szczepieniem) oraz zajęcie układu nerwowego z zapaleniem mózgu (choroba neurotropowa). Oba powikłania mogą zakończyć się zgonem. Do tego dochodzi brak lub niepełna ochrona przed żółtą febrą u osoby, która uważa się za zaszczepioną.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który po podaniu namnaża się w organizmie i jest opanowywany dopiero przez sprawną odpowiedź odpornościową. Inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) blokują sygnalizację receptora limfocytów B. Hamują przez to dojrzewanie i aktywację limfocytów B, produkcję przeciwciał oraz część odpowiedzi wrodzonej. Choroby, w których się je stosuje, takie jak przewlekła białaczka limfocytowa czy chłoniaki, same osłabiają odporność. W efekcie organizm może nie zahamować namnażania wirusa szczepionkowego, a jeśli do szczepienia dojdzie bez powikłań, ochrona zwykle jest słaba lub nie powstaje wcale. Mechanizm wynika z działania całej klasy i jest wspólny dla wszystkich trzech inhibitorów oraz dla szczepionki.
Monitorować
- Przed szczepieniem: wywiad w kierunku leczenia inhibitorem kinazy Brutona i chorób hematologicznych u każdego podróżnego
- Po przypadkowym podaniu szczepionki: obserwacja w kierunku gorączki, żółtaczki, objawów neurologicznych i niewydolności narządowej przez kilka tygodni
- Po przypadkowym podaniu szczepionki: pilny kontakt z lekarzem prowadzącym i ośrodkiem chorób zakaźnych, ocena czynności wątroby i nerek
Kiedy ocena się zmienia
| Szczepienie przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem kinazy Brutonakolejność włączenia · szczepionki przeciw żółtej febrze | inne zalecenie | Jeśli szczepienie jest konieczne, a leczenie inhibitorem jeszcze nie zostało włączone, można je rozważyć z odpowiednim odstępem przed rozpoczęciem terapii. Decyzję podejmuje hematolog, ponieważ choroba podstawowa sama może przeciwwskazywać żywe szczepionki. |
| Odbudowa odporności po zakończeniu leczenia, oceniona przez hematologaodstep · inhibitory kinazy Brutona | inne zalecenie | Po odstawieniu inhibitora kinazy Brutona odporność wraca stopniowo, często przez wiele miesięcy. Szczepienie rozważa się dopiero po ocenie hematologa, z uwzględnieniem stanu choroby i wyników badań odporności. |
Niekorzystna interakcjaLeki przeciwpłytkowe (np. kwas acetylosalicylowy, tikagrelor, seleksypag)+ Inhibitory kinazy Brutona (np. ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwpłytkowego i inhibitora kinazy Brutona należy potwierdzić, że leczenie przeciwpłytkowe jest rzeczywiście wskazane, ograniczyć je do najmniejszej skutecznej liczby leków i najkrótszego czasu oraz ściśle kontrolować objawy krwawienia.Nie odstawiaj ani nie dokładaj żadnego z tych leków na własną rękę, powiedz każdemu lekarzowi i dentyście, że bierzesz oba, i nie stosuj bez porady farmaceuty leków przeciwbólowych typu ibuprofen.szybki (godziny)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Nie odstawiaj ani nie dokładaj żadnego z tych leków na własną rękę, powiedz każdemu lekarzowi i dentyście, że bierzesz oba, i nie stosuj bez porady farmaceuty leków przeciwbólowych typu ibuprofen.
Leki na chorobę nowotworową krwi, takie jak ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib, same trochę osłabiają krzepnięcie krwi. Leki przeciwpłytkowe, na przykład kwas acetylosalicylowy, klopidogrel czy tikagrelor, działają podobnie. Gdy bierzesz je razem, łatwiej o siniaki i krwawienia, czasem poważne. Lekarz może jednak uznać, że oba leki są ci potrzebne.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- czarne, smoliste stolce lub krew w stolcu
- wymioty z krwią lub przypominające fusy od kawy
- krew w moczu
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które długo nie ustępuje
- duże lub liczne siniaki bez urazu
- silny ból głowy, zaburzenia mowy, widzenia lub osłabienie ręki albo nogi
- nagłe osłabienie, zawroty głowy lub bladość
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwpłytkowego i inhibitora kinazy Brutona należy potwierdzić, że leczenie przeciwpłytkowe jest rzeczywiście wskazane, ograniczyć je do najmniejszej skutecznej liczby leków i najkrótszego czasu oraz ściśle kontrolować objawy krwawienia[1]. Kwas acetylosalicylowy stosowany wyłącznie w prewencji pierwotnej warto odstawić po rozmowie z lekarzem prowadzącym. Podwójnej terapii przeciwpłytkowej, na przykład kwasu acetylosalicylowego z klopidogrelem, tikagrelorem lub prasugrelem, należy w miarę możliwości unikać albo skracać ją do minimum ustalonego przez kardiologa i hematologa, a spośród inhibitorów P2Y12 preferowany jest klopidogrel jako lek o słabszym działaniu. Dożylne leki o silnym działaniu, czyli kangrelor i eptyfibatyd, wymagają szczególnej ostrożności i nadzoru szpitalnego. Należy unikać dokładania leku przeciwkrzepliwego, a jeśli jest niezbędny, nie stosuje się antagonistów witaminy K. Przed planowanymi zabiegami inhibitor kinazy Brutona wstrzymuje się na kilka dni przed i po zabiegu zgodnie z ChPL. Warto rozważyć ochronę żołądka inhibitorem pompy protonowej u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn, siniaków i krwawień z nosa lub dziąseł po ciężkie krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzczaszkowe, w tym krwiaki podtwardówkowe. Ryzyko jest największe przy podwójnej terapii przeciwpłytkowej, przy silnych lekach dożylnych oraz gdy dochodzi lek przeciwkrzepliwy, który u chorych leczonych ibrutynibem bywa potrzebny z powodu migotania przedsionków. Pochodne prostacykliny podawane wziewnie działają przeciwpłytkowo słabiej niż leki przeciwpłytkowe stosowane w kardiologii.
Mechanizm
Inhibitory kinazy Brutona same osłabiają czynność płytek krwi, bo hamują sygnał z receptorów płytkowych dla kolagenu i czynnika von Willebranda, co upośledza przyleganie i agregację płytek. Leki przeciwpłytkowe hamują agregację innymi drogami, czyli przez blokadę cyklooksygenazy, receptora P2Y12, glikoproteiny IIb/IIIa, fosfodiesterazy 3 albo przez pobudzenie receptora prostacykliny. Efekty obu grup sumują się, a skutkiem jest silniejsze zaburzenie hemostazy pierwotnej niż przy każdym leku osobno. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak części par w bazach, na przykład z kwasem acetylosalicylowym lub seleksypagiem, wynika z luki w danych, a nie z braku interakcji.
Monitorować
- objawy krwawienia i siniaki przy każdej wizycie
- morfologia krwi z liczbą płytek
- hemoglobina przy podejrzeniu krwawienia utajonego
- objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe
- rytm serca w kierunku migotania przedsionków
Kiedy ocena się zmienia
| Dożylna (kangrelor, eptyfibatyd, epoprostenol)droga podania · leki przeciwpłytkowe | ryzyko rośnie | Dożylne leki przeciwpłytkowe działają silnie i szybko, dlatego łączenie ich z inhibitorem kinazy Brutona wymaga nadzoru szpitalnego, częstej oceny krwawień i rozważenia wstrzymania inhibitora kinazy Brutona na czas zabiegu. |
| Wziewna (iloprost, treprostynil)droga podania · leki przeciwpłytkowe | ryzyko maleje | Wziewne pochodne prostacykliny mają słabsze ogólnoustrojowe działanie przeciwpłytkowe, ale ryzyko krwawienia nadal należy monitorować, zwłaszcza przy innych lekach wpływających na hemostazę. |
| Podwójna terapia przeciwpłytkowadawka · leki przeciwpłytkowe | ryzyko rośnie | Połączenie dwóch leków przeciwpłytkowych z inhibitorem kinazy Brutona znacznie zwiększa ryzyko ciężkich krwawień i powinno być ograniczone do najkrótszego niezbędnego czasu po uzgodnieniu między kardiologiem a hematologiem. |
| wiek ≥ 75 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują krwawienia, upadki i choroby współistniejące, dlatego wskazania do leczenia przeciwpłytkowego należy oceniać szczególnie krytycznie. |
| Planowany zabieg lub operacjaodstep · inhibitory kinazy Brutona | inne zalecenie | Przed planowanym zabiegiem inhibitor kinazy Brutona wstrzymuje się na kilka dni przed i po zabiegu zgodnie z ChPL, a decyzję o przerwie w leczeniu przeciwpłytkowym podejmuje lekarz prowadzący. |
Źródła
- Lenihan D, Bloom M, Copeland-Halperin R, Fleming MR, Fradley M, O'Quinn R, et al. Considerations for the practical management of cardiovascular risk with Bruton's tyrosine kinase inhibitors for patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncologist. 2025;30(9). doi: 10.1093/oncolo/oyaf237. PMID: 40737507.
Niekorzystna interakcjaNLPZ okulistyczne (np. bromfenak, nepafenak, pranoprofen)+ Inhibitory kinazy Brutona (np. ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu okulistycznego NLPZ i inhibitora kinazy Brutona połączenie jest dopuszczalne, ale wymaga obserwacji w kierunku krwawień w obrębie oka, zwłaszcza w okresie okołooperacyjnym.Jeśli stosujesz przeciwzapalne krople do oczu i lek z grupy inhibitorów kinazy Brutona, powiedz okuliście o swoim leczeniu przed każdym zabiegiem na oku i od razu zgłoś się do lekarza, gdy zauważysz krew w oku, ból lub pogorszenie widzenia.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli stosujesz przeciwzapalne krople do oczu i lek z grupy inhibitorów kinazy Brutona, powiedz okuliście o swoim leczeniu przed każdym zabiegiem na oku i od razu zgłoś się do lekarza, gdy zauważysz krew w oku, ból lub pogorszenie widzenia.
Leki na nowotwory krwi z grupy inhibitorów kinazy Brutona, takie jak ibrutynib, akalabrutynib czy zanubrutynib, ułatwiają powstawanie krwawień. Przeciwzapalne krople do oczu, takie jak bromfenak, nepafenak, pranoprofen czy ketorolak, też mogą nieco zwiększać skłonność do krwawienia w oku. Razem mogą sprzyjać krwawieniu w oku, zwłaszcza po operacji oka, na przykład zaćmy. Te leki można zwykle stosować razem, ale lekarze powinni o tym wiedzieć.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- krew w oku lub czerwona plama na białku oka
- ból oka
- nagłe pogorszenie lub zamglenie widzenia
- przedłużające się krwawienie po zabiegu na oku
- łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia z nosa i dziąseł
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu okulistycznego NLPZ i inhibitora kinazy Brutona połączenie jest dopuszczalne, ale wymaga obserwacji w kierunku krwawień w obrębie oka, zwłaszcza w okresie okołooperacyjnym. Przed planowym zabiegiem okulistycznym okulista powinien wiedzieć o leczeniu ibrutynibem, akalabrutynibem lub zanubrutynibem, a decyzję o ewentualnym czasowym wstrzymaniu inhibitora kinazy Brutona podejmuje hematolog zgodnie z ChPL. Krople z bromfenakiem, nepafenakiem, pranoprofenem lub ketorolakiem należy stosować możliwie krótko i w najmniejszej skutecznej częstości. Szczególną ostrożność trzeba zachować, gdy pacjent przyjmuje dodatkowo leki przeciwpłytkowe lub przeciwkrzepliwe albo ma małopłytkowość. Gdy ryzyko krwawienia jest wysokie, można rozważyć przeciwzapalny glikokortykosteroid do oka zamiast NLPZ.
Skutek kliniczny
Możliwe zwiększone ryzyko krwawienia w obrębie oka, takiego jak krwawienie do komory przedniej, wylew podspojówkowy lub krwawienie po zabiegu okulistycznym. Ryzyko jest największe w okresie okołooperacyjnym, na przykład po operacji zaćmy. U części pacjentów może wystąpić też opóźnione gojenie. Istotne klinicznie krwawienia ogólnoustrojowe wywołane samymi kroplami są mało prawdopodobne.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinazy Brutona upośledzają czynność płytek krwi, ponieważ hamują sygnalizację zależną od receptora kolagenowego i czynnika von Willebranda. Same zwiększają ryzyko krwawień, w tym krwawień w obrębie oka. NLPZ stosowane do oka hamują cyklooksygenazę w tkankach oka i mogą wydłużać czas krwawienia. Wchłanianie ogólnoustrojowe z kropli jest niewielkie, dlatego dodatkowy wpływ na hemostazę ogólną jest mały. Istotne pozostaje sumowanie się działania przeciwpłytkowego w tkankach oka, zwłaszcza w okresie okołooperacyjnym. Brak danych o interakcji farmakokinetycznej i nie jest ona spodziewana. Brak par z pranoprofenem w bazie wynika z braku danych, a nie z innej farmakologii, więc pranoprofen nie jest wyjątkiem.
Monitorować
- objawy krwawienia w obrębie oka, w tym krwawienie do komory przedniej i wylewy podspojówkowe
- gojenie rany pooperacyjnej oka
- liczba płytek krwi u pacjentów z małopłytkowością
- jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych
Kiedy ocena się zmienia
| Ogólnoustrojowa (doustna lub pozajelitowa, np. ketorolak w zastrzykach lub tabletkach)droga podania · NLPZ okulistyczne | ryzyko rośnie | Ogólnoustrojowe podanie NLPZ, w tym ketorolaku, wyraźnie hamuje czynność płytek i uszkadza błonę śluzową przewodu pokarmowego, co przy inhibitorze kinazy Brutona istotnie zwiększa ryzyko poważnych krwawień, także z przewodu pokarmowego. Takiego połączenia należy unikać, a w razie konieczności leczenia przeciwbólowego preferować paracetamol. |
| Dłużej niż zalecany okres leczenia pooperacyjnegoczas leczenia · NLPZ okulistyczne | ryzyko rośnie | Przedłużone stosowanie okulistycznych NLPZ zwiększa ryzyko działań miejscowych, w tym zaburzeń gojenia i powikłań rogówkowych, a przy jednoczesnym leczeniu inhibitorem kinazy Brutona także ryzyko krwawień w obrębie oka. Leczenie należy ograniczyć do okresu wskazanego przez okulistę. |
| Krople włączane w okresie okołooperacyjnym zabiegu okulistycznegokolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | W okresie okołooperacyjnym ryzyko krwawienia w obrębie oka jest największe. Planowy zabieg wymaga uzgodnienia z hematologiem postępowania z inhibitorem kinazy Brutona zgodnie z ChPL oraz rozważenia, czy NLPZ do oka jest niezbędny, czy wystarczy glikokortykosteroid. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.