Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kwetiapiny może nasilać jej działania zależne od dawki, takie jak senność, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i wydłużenie odstępu QT. Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększał AUC kwetiapiny 5- do 8-krotnie, a jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane.^[1][2][3]

Mechanizm

Kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a aprepitant jest umiarkowanym inhibitorem tego enzymu.^[1][4] Podczas 3-dniowego leczenia aprepitantem całkowite stężenie doustnych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie.^[4] Po zakończeniu leczenia aprepitant powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP3A4, co może przejściowo obniżać stężenie kwetiapiny.^[4]

Monitorować

• nadmierna senność i sedacja
• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• EKG – odstęp QT u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenia elektrolitów (potas, magnez) przy wymiotach

Bezpieczniejsze alternatywy

palonosetrongranisetron

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost stężenia lomitapidu nasila jego działania niepożądane, zwłaszcza uszkodzenie wątroby ze wzrostem aktywności aminotransferaz i stłuszczeniem wątroby oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności i wymioty. Po zakończeniu leczenia aprepitantem możliwe jest przejściowe osłabienie działania obniżającego LDL-C.

Mechanizm

Aprepitant w schemacie 125 mg/80 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie doustnych substratów tego enzymu nawet około 3-krotnie.^[2] Lomitapid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a umiarkowane inhibitory tego enzymu mają zwiększać narażenie na lomitapid 4–10 razy.^[1] Po zakończeniu leczenia aprepitant przemijająco pobudza CYP3A4, co może przejściowo zmniejszyć stężenie lomitapidu.^[2]

Monitorować

• aktywność ALT i AST po wznowieniu lomitapidu
• stężenie LDL-C po wznowieniu lomitapidu
• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty)

Bezpieczniejsze alternatywy

ondansetrongranisetronpalonosetron

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QT z możliwością częstoskurczu typu torsade de pointes i innych groźnych arytmii, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Równolegle indukcja enzymów przez dabrafenib może osłabiać działanie cytalopramu i prowadzić do nawrotu objawów depresji lub lęku, a po odstawieniu dabrafenibu stężenie cytalopramu stopniowo rośnie.

Mechanizm

Cytalopram wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki i nie łączy się go z innymi lekami wydłużającymi QT, a dabrafenib również może wydłużać odstęp QT, więc działanie obu leków na repolaryzację komór może się sumować. Cytalopramu nie stosuje się jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT^[1]. Dodatkowo dabrafenib indukuje CYP3A4, CYP2C19 i inne enzymy metabolizujące leki, co obniża stężenie w osoczu leków przez nie metabolizowanych^[2]. Cytalopram jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2C19 i CYP3A4, dlatego jego stężenie i skuteczność przeciwdepresyjna mogą się zmniejszyć.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem dabrafenibu i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy depresji i lęku (ryzyko osłabienia działania cytalopramu)
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaparoksetyna

Skutek kliniczny

Należy oczekiwać znacznego zmniejszenia stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów, a w konsekwencji osłabienia lub utraty działania przeciwpsychotycznego i ryzyka nawrotu schizofrenii. Leki przeciwpsychotyczne należą do grup, których stężenie dabrafenib może zmniejszać^[2]. Metabolity kariprazyny mają długi okres półtrwania, dlatego zmiany ekspozycji po włączeniu albo odstawieniu leku wpływającego na CYP3A4 w pełni ujawniają się dopiero po kilku tygodniach^[1]. Po odstawieniu dabrafenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie kariprazyny rośnie.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach, a także CYP2B6, CYP2C i UGT^[2]. Podczas wielokrotnego podawania dabrafenibu AUC doustnego midazolamu zmniejszało się o 65%, a Cmax o 47%^[2]. Taki spadek odpowiada co najmniej umiarkowanej indukcji CYP3A4. Kariprazyna i jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a CYP2D6 ma niewielki udział^[1]. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1].

Monitorować

• nawrót objawów psychotycznych po włączeniu dabrafenibu
• akatyzja, objawy pozapiramidowe i nadmierna sedacja przez kilka tygodni po odstawieniu dabrafenibu
• stan psychiczny przez kilka tygodni po zmianie leku przeciwpsychotycznego

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydsulpiryd

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to podterapeutyczne stężenie izawukonazolu i niepowodzenie leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy, które może zagrażać życiu. Silny induktor CYP3A4 zmniejszył AUC izawukonazolu o 90%^[1]. Wielkość spadku przy dabrafenibie nie została zbadana, ale kierunek działania jest ten sam. Umiarkowane zahamowanie CYP3A4 przez izawukonazol może dodatkowo zwiększyć ekspozycję na dabrafenib i nasilić jego działania niepożądane, takie jak gorączka.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A4 i obniża stężenie izawukonazolu, który jest substratem CYP3A4/5. Izawukonazol jest jednocześnie umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na dabrafenib oraz jego aktywne metabolity. Izawukonazolu nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4/5, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć jego stężenie w osoczu^[1]. Dabrafenib zmniejszył AUC midazolamu, substratu CYP3A4, o 65%, co odpowiada sile co najmniej umiarkowanego induktora^[2]. Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4, a jego aktywne metabolity hydroksydabrafenib i demetylodabrafenib są substratami CYP3A4^[2].

Monitorować

• stężenie izawukonazolu w osoczu, jeśli połączenia nie da się uniknąć
• odpowiedź kliniczna i radiologiczna zakażenia grzybiczego
• działania niepożądane dabrafenibu, zwłaszcza gorączka
• aktywność aminotransferaz

Bezpieczniejsze alternatywy

amfoterycyna B liposomalnakaspofunginamykafunginaanidulafungina

Skutek kliniczny

Możliwe niekorzystne oddziaływanie immunomodulujące u pacjenta z czynną chorobą nowotworową oraz niepewna zmiana stężenia dabrafenibu, co mogłoby osłabić skuteczność leczenia albo nasilić jego działania niepożądane. Skutek nie został potwierdzony w badaniach klinicznych.

Mechanizm

Jeżówki purpurowej nie stosuje się w onkologii w trakcie leczenia przeciwnowotworowego ani w stanach obniżonej odporności po terapii onkologicznej ze względu na jej działanie immunostymulujące.^[1][2] Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4, a silne induktory i inhibitory tych enzymów istotnie zmieniają jego stężenie.^[3] Wpływ jeżówki na aktywność CYP3A4 jest niejednoznaczny i nie został zbadany w połączeniu z dabrafenibem, dlatego nie można wykluczyć zmiany ekspozycji na lek.

Monitorować

• stosowanie preparatów ziołowych i suplementów zgłaszane przez pacjenta
• gorączka i objawy infekcji – kontakt z ośrodkiem onkologicznym

Skutek kliniczny

Prasteron jest prekursorem androgenów i estrogenów, więc u chorego na nowotwór może niekorzystnie wpływać na przebieg choroby. Ewentualne osłabienie działania prasteronu przez dabrafenib ma znaczenie drugorzędne.

Mechanizm

Przeciwwskazanie wynika z choroby, a nie z samej interakcji farmakokinetycznej. Dabrafenib stosuje się wyłącznie w leczeniu nowotworów, a prasteronu nie stosuje się u osób z chorobą nowotworową, w tym z nowotworami estrogenozależnymi i rakiem gruczołu krokowego.^[1][2][3] Dodatkowo dabrafenib jest induktorem CYP3A4, CYP2C i UGT, co może przyspieszać przemiany prasteronu i jego metabolitów hormonalnych.^[4] Ten element jest teoretyczny i nie zmienia oceny.

Monitorować

• wywiad w kierunku przyjmowania prasteronu lub suplementów z DHEA w trakcie leczenia przeciwnowotworowego

Skutek kliniczny

Połączenie grozi wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes i nagłym zgonem sercowym. Ryzyko jest większe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT, w tym niektórych antagonistów receptora 5-HT3 podawanych w tym samym schemacie przeciwwymiotnym.

Mechanizm

Aprepitant oraz fosaprepitant, który w organizmie szybko przekształca się w aprepitant, hamują w umiarkowanym stopniu CYP3A4. Cyzapryd jest metabolizowany niemal wyłącznie przez CYP3A4, więc jego stężenie we krwi rośnie. Cyzapryd blokuje kanały potasowe hERG w sercu zależnie od stężenia, dlatego wyższe stężenie oznacza silniejsze wydłużenie odstępu QT. Interakcja dotyczy obu leków grupy A w takim samym stopniu, ale w grupie B tylko cyzaprydu. Metoklopramid i itopryd są metabolizowane innymi szlakami i nie podlegają temu mechanizmowi.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc, jeśli doszło do jednoczesnego podania
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające odstęp QT