Skutek kliniczny

Spadek stężenia rimegepantu lub atogepantu może prowadzić do osłabienia albo utraty skuteczności w leczeniu doraźnym napadu migreny lub w profilaktyce. Nie należy oczekiwać nasilenia toksyczności ani wpływu gepantu na leczenie przeciwnowotworowe. Efekt indukcji narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4. Rimegepant i atogepant, czyli drobnocząsteczkowe antagonisty receptora CGRP, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich ekspozycja przy jednoczesnym stosowaniu z tymi antyandrogenami wyraźnie spada. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy przeciwciał monoklonalnych przeciw CGRP lub jego receptorowi, które nie są metabolizowane przez CYP, ani antyandrogenów bez silnego działania indukującego.

Monitorować

• Częstość i nasilenie napadów migreny (dzienniczek bólu głowy)
• Skuteczność dawki doraźnej rimegepantu
• Zużycie leków doraźnych i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków
• Przy darolutamidzie – tolerancja gepantu (nudności, senność)

Skutek kliniczny

Barbituran może znacznie osłabić lub zniweczyć działanie rimegepantu w leczeniu napadu migreny oraz rimegepantu i atogepantu w zapobieganiu migrenie. Pacjent może błędnie zostać uznany za nieodpowiadającego na leczenie. Nie oczekuje się zwiększenia toksyczności, a skutek ma charakter utraty skuteczności.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, oraz zwiększają aktywność glikoproteiny P. Gepanty – rimegepant i atogepant – są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z barbituranem ich stężenie we krwi znacznie się obniża. Interakcja dotyczy wszystkich barbituranów z listy i obu gepantów, natomiast nie dotyczy przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw CGRP lub jego receptorowi, które nie są metabolizowane przez cytochrom P450.

Monitorować

• liczba dni z migreną w miesiącu (dzienniczek bólu głowy)
• skuteczność leczenia napadu migreny – ustąpienie bólu po dawce
• częstość sięgania po leki doraźne i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków
• kontrola napadów padaczkowych przy ewentualnej zmianie leku przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Przy połączeniu z lorlatynibem stężenie atogepantu i rimegepantu spada, co może osłabić lub znieść działanie przeciwmigrenowe, zarówno doraźne, jak i zapobiegawcze. Przy połączeniu z cerytynibem lub kryzotynibem stężenie gepantu rośnie, co nasila jego działania niepożądane, takie jak nudności, zaparcia, zmęczenie i senność. Nakładają się one na podobne działania niepożądane inhibitorów ALK ze strony przewodu pokarmowego. Nie oczekuje się wpływu gepantów na skuteczność ani toksyczność inhibitorów ALK.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy tylko doustnych antagonistów receptora CGRP (gepantów), czyli atogepantu i rimegepantu, oraz tych inhibitorów ALK, które zmieniają aktywność CYP3A4 i glikoproteiny P. Gepanty są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4 i induktorem glikoproteiny P, dlatego przyspiesza eliminację gepantów i obniża ich stężenie. Efekt indukcji narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu lorlatynibu. Cerytynib jest silnym, a kryzotynib umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (kryzotynib hamuje też glikoproteinę P). Oba zwiększają stężenie gepantów, a efekt hamowania pojawia się szybko. Przeciwciała monoklonalne przeciw CGRP lub jego receptorowi nie uczestniczą w tych interakcjach.

Monitorować

• skuteczność leczenia migreny – liczba dni z migreną w dzienniczku bólów głowy, odpowiedź na dawkę doraźną
• nudności, wymioty i zaparcia, szczególnie przy cerytynibie i kryzotynibie
• zmęczenie i senność
• częstość sięgania po dodatkowe leki przeciwbólowe (ryzyko bólu głowy z nadużywania leków)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia gepantu może osłabić lub znieść jego działanie – rimegepant gorzej przerywa napad migreny, a atogepant i rimegepant stosowane zapobiegawczo słabiej zmniejszają liczbę dni z migreną. Interakcja nie zwiększa toksyczności żadnego z leków. Siła efektu zależy od inhibitora BRAF i jest największa przy dabrafenibie.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują CYP3A4 – najsilniej dabrafenib, słabiej enkorafenib i toworafenib, a wemurafenib w niewielkim stopniu. Gepanty (rimegepant i atogepant) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a rimegepant w mniejszym stopniu także przez CYP2C9, który dabrafenib również indukuje. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie gepantu we krwi. Wemurafenib dodatkowo hamuje glikoproteinę P, której substratem jest rimegepant, co może częściowo równoważyć efekt indukcji. Interakcja nie dotyczy przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP, które nie są metabolizowane przez cytochrom P450.

Monitorować

• Skuteczność leczenia napadu migreny (czas do ustąpienia bólu, potrzeba dawki ratunkowej)
• Liczba dni z migreną w miesiącu w dzienniczku bólów głowy
• Zużycie leków przeciwbólowych i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków

Skutek kliniczny

Rimegepant i atogepant mogą działać wyraźnie słabiej, co oznacza gorsze przerywanie napadów migreny i mniej skuteczną profilaktykę. Połączenie nie powoduje działań toksycznych, a jego ryzyko polega na utracie skuteczności leku przeciwmigrenowego. Leczenie przeciwretrowirusowe nie jest zagrożone.

Mechanizm

Efawirenz, newirapina i etrawiryna indukują CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Rimegepant i atogepant są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu ich ekspozycja wyraźnie spada. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy rylpiwiryny i dorawiryny, które nie indukują CYP3A4, ani przeciwciał monoklonalnych przeciw CGRP lub jego receptorowi (erenumab, eptinezumab, galkanezumab, fremanezumab), które nie są metabolizowane przez cytochrom P450. Gepanty nie zmieniają w istotny sposób stężeń NNRTI.

Monitorować

• liczba dni z migreną w miesiącu (dzienniczek bólu głowy)
• skuteczność pojedynczej dawki gepantu w przerywaniu napadu
• częstość sięgania po dodatkowe leki przeciwbólowe (ryzyko bólu głowy z nadużywania leków)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia gepantu może prowadzić do utraty lub osłabienia skuteczności zarówno w leczeniu doraźnym napadu migreny (rimegepant), jak i w profilaktyce migreny (rimegepant, atogepant). Pacjent może zgłaszać brak ulgi po dawce lub brak zmniejszenia liczby dni z migreną. Nie należy spodziewać się wzrostu toksyczności – głównym ryzykiem jest nieskuteczne leczenie i sięganie przez pacjenta po kolejne leki przeciwbólowe, co sprzyja bólowi głowy z nadużywania leków.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4 i indukuje także glikoproteinę P. Gepanty, czyli drobnocząsteczkowi doustni antagoniści receptora CGRP (rimegepant, atogepant), są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Fenytoina przyspiesza ich metabolizm i usuwanie, przez co wyraźnie obniża ich stężenie we krwi. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw CGRP lub jego receptorowi (erenumab, eptinezumab, galkanezumab, fremanezumab) są eliminowane przez proteolizę, dlatego ta interakcja ich nie dotyczy. Interakcja nie jest więc wspólna dla całej grupy B – dotyczy tylko gepantów, a po stronie grupy A dotyczy fenytoiny jako jedynej dostępnej pochodnej hydantoiny.

Monitorować

• skuteczność leczenia migreny – liczba dni z migreną w miesiącu i odpowiedź na dawkę doraźną
• częstość sięgania po dodatkowe leki przeciwbólowe i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków
• czas od odstawienia fenytoiny przed włączeniem gepantu

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia rimegepantu lub atogepantu prowadzi do osłabienia albo utraty skuteczności w leczeniu doraźnym napadu migreny i w profilaktyce migreny. Pacjent może zwiększać liczbę przyjmowanych dawek leków doraźnych, co sprzyja bólowi głowy z nadużywania leków. Nie oczekuje się nasilenia działań niepożądanych.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4, a karbamazepina dodatkowo glikoproteinę P. Gepanty (rimegepant i atogepant) są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P, więc indukcja przyspiesza ich eliminację i zmniejsza ekspozycję. Najsilniejszym induktorem jest karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej, a rufinamid najsłabiej. Przeciwciała monoklonalne przeciw CGRP lub jego receptorowi nie są metabolizowane przez cytochrom P450, dlatego interakcja nie dotyczy całej grupy B, a jedynie gepantów.

Monitorować

• skuteczność doraźnego leczenia napadu migreny
• liczba dni z migreną w miesiącu (dzienniczek bólu głowy)
• liczba przyjmowanych dawek leków doraźnych i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków
• skuteczność gepantu po włączeniu lub odstawieniu leku z grupy karboksamidu

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia gepantu może osłabić lub skrócić działanie przeciwbólowe w ataku migreny (rimegepant) albo zmniejszyć skuteczność profilaktyki migreny (rimegepant, atogepant). Połączenie nie zwiększa toksyczności, ryzykiem jest niepowodzenie leczenia migreny.

Mechanizm

Modafinil jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Gepanty (rimegepant, atogepant) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc indukcja tego enzymu przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie we krwi. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – pozostałe psychostymulanty nie indukują CYP3A4, a przeciwciała monoklonalne anty-CGRP nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450.

Monitorować

• skuteczność przerywania ataku migreny po rimegepancie
• liczba dni z migreną w miesiącu przy leczeniu profilaktycznym
• częstość sięgania po leki doraźne przeciwbólowe