Interakcje / Barbiturany / Barbiturany i inhibitory kinazy MEK
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinazy MEK należy unikać tego połączenia, bo barbituran może istotnie obniżyć stężenie leku przeciwnowotworowego i osłabić jego działanie.
Jeśli przyjmujesz barbituran i masz zacząć lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów MEK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj samodzielnie leku przeciwpadaczkowego.
Interakcja klasy Barbiturany + inhibitory kinazy MEK
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Barbiturany
- fenobarbital, prymidon
- Inhibitory kinazy MEK
- selumetynib, trametynib, binimetynib, kobimetynib
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- trametynib – Trametynib jest unieczynniany głównie przez hydrolizę (deacetylację) z udziałem esteraz, a utlenianie przez CYP3A4 ma znaczenie drugorzędne. Indukcja enzymów przez barbiturany nie powinna więc istotnie obniżać jego stężenia, ale brakuje badań potwierdzających brak interakcji.
- binimetynib – Binimetynib jest metabolizowany głównie przez glukuronidację (UGT1A1), a w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP2C19, nie przez CYP3A4. Barbiturany indukują UGT, więc spadek ekspozycji jest możliwy, ale prawdopodobnie mniejszy i słabiej udokumentowany niż przy kobimetynibie i selumetynibie. Połączenie wymaga czujności i oceny skuteczności, a nie bezwzględnego unikania.
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, kobimetynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinazy MEK należy unikać tego połączenia, bo barbituran może istotnie obniżyć stężenie leku przeciwnowotworowego i osłabić jego działanie.Jeśli przyjmujesz barbituran i masz zacząć lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów MEK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj samodzielnie leku przeciwpadaczkowego.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i masz zacząć lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów MEK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj samodzielnie leku przeciwpadaczkowego.
Fenobarbital i prymidon przyspieszają usuwanie z organizmu niektórych leków przeciwnowotworowych z grupy inhibitorów MEK, zwłaszcza kobimetynibu i selumetynibu. Lek przeciwnowotworowy może wtedy działać słabiej, a ty nie odczujesz tego od razu. Przy binimetynibie ten wpływ jest prawdopodobnie mniejszy, a przy trametynibie raczej nie występuje. Lekarz może zdecydować o zamianie leku przeciwpadaczkowego na inny, który nie osłabia leczenia nowotworu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- napady padaczkowe lub drgawki w czasie zmiany leku przeciwpadaczkowego
- nasilona wysypka, biegunka lub obrzęki po odstawieniu fenobarbitalu albo prymidonu
- pogorszenie widzenia lub zaburzenia widzenia
- duszność, kołatanie serca lub szybkie męczenie się
- silne bóle mięśni lub ciemny mocz
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinazy MEK należy unikać tego połączenia, bo barbituran może istotnie obniżyć stężenie leku przeciwnowotworowego i osłabić jego działanie. Dotyczy to przede wszystkim kobimetynibu i selumetynibu, u których nie zaleca się kompensowania interakcji zwiększaniem dawki. Jeśli wskazanie na to pozwala, barbituran należy w porozumieniu z neurologiem zamienić na lek przeciwpadaczkowy, który nie indukuje enzymów, odstawiając go stopniowo, bo nagłe przerwanie grozi napadami i zespołem odstawiennym. Efekt indukcji wygasa przez kilka tygodni, dlatego zmianę najlepiej zaplanować przed rozpoczęciem terapii inhibitorem MEK. Inne induktory, takie jak karbamazepina, fenytoina czy okskarbazepina, nie są właściwą alternatywą. Przy binimetynibie interakcja jest słabiej udokumentowana i wymaga głównie ścisłej oceny skuteczności, a przy trametynibie istotnego wpływu się nie oczekuje.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia kobimetynibu lub selumetynibu może zmniejszyć skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (czerniak, nerwiakowłókniaki splotowate w NF1) i sprzyjać progresji choroby. Po odstawieniu barbituranu u pacjenta, któremu wcześniej zwiększano dawkę inhibitora MEK, stężenie leku może wzrosnąć i nasilić jego toksyczność (wysypka, biegunka, zaburzenia widzenia, osłabienie funkcji lewej komory, wzrost CK). Barbiturany nie tracą przy tym połączeniu działania.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon (który sam indukuje enzymy i jest przekształcany w fenobarbital) są silnymi induktorami CYP3A4, a także innych izoenzymów CYP i glukuronozylotransferaz. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego barbiturany przyspieszają ich eliminację i obniżają ich stężenie w osoczu. Indukcja narasta stopniowo przez kilka tygodni po włączeniu barbituranu i utrzymuje się przez kilka tygodni po jego odstawieniu.
Monitorować
- skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza w badaniach obrazowych)
- kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany barbituranu na inny lek
- objawy toksyczności inhibitora MEK w tygodniach po odstawieniu barbituranu (wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, CK, LVEF)
- objawy odstawienne po redukcji dawki barbituranu (lęk, bezsenność, drżenie)
Kiedy ocena się zmienia
| Jednorazowe lub krótkotrwałe podanieczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Indukcja enzymów wymaga wielokrotnego podawania barbituranu przez dłuższy czas, więc pojedyncza dawka fenobarbitalu (np. w premedykacji lub doraźnie w napadzie) nie powinna istotnie obniżyć stężenia inhibitora MEK. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie terapii inhibitorem MEKkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu indukcja wygasa przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora MEK stopniowo rośnie. Jeśli dawka inhibitora MEK była wcześniej zmieniana, trzeba ją ponownie ocenić i w tym okresie ściśle monitorować toksyczność. |
| Rozdzielenie pór przyjmowaniaodstep · barbiturany | inne zalecenie | Interakcja wynika z indukcji enzymów, a nie z wchłaniania, dlatego zachowanie odstępu między dawkami nie zmniejsza jej nasilenia. |
| wiek ≤ 18 latpacjent | inne zalecenie | Selumetynib stosuje się u dzieci z nerwiakowłókniakami splotowatymi w NF1, a fenobarbital bywa u dzieci lekiem przeciwpadaczkowym. Zamianę barbituranu należy planować z neurologiem dziecięcym jeszcze przed rozpoczęciem leczenia selumetynibem. |
Alkohol przy tych lekach
Barbiturany a alkohol: brak opisu w bazie.
Inhibitory kinazy MEK a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 95
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. rylpiwiryna, etrawiryna, dorawiryna) klasaBarbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV.Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Fenobarbital i prymidon to leki stosowane głównie w padaczce, które przyspieszają rozkład wielu innych leków w wątrobie. Gdy przyjmujesz je razem z lekiem na HIV takim jak rylpiwiryna, etrawiryna albo dorawiryna, ilość leku na HIV we krwi może spaść tak bardzo, że przestanie on działać. Wirus może wtedy zacząć się namnażać i uodpornić na leczenie, a ty możesz tego długo nie odczuwać. Podobne, choć słabsze działanie dotyczy efawirenzu i newirapiny.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wzrost wiremii HIV w wynikach badań
- nawracające infekcje lub gorsze samopoczucie bez wyraźnej przyczyny
- powrót lub nasilenie napadów padaczkowych po zmianie leczenia
- nadmierna senność lub zawroty głowy po zmianie leczenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z rylpiwiryną i dorawiryną jest przeciwwskazane w ChPL, a z etrawiryną niezalecane. Jeśli barbituran jest niezbędny, należy zmienić schemat przeciwwirusowy na taki, którego skuteczność nie zależy od CYP3A4, w porozumieniu z lekarzem leczącym HIV. Częściej prostszym rozwiązaniem jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez właściwości indukujących. Po odstawieniu barbituranu indukcja enzymów ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, więc rylpiwiryny ani dorawiryny nie należy włączać od razu po jego odstawieniu. Efawirenz i newirapina nie są przeciwwskazane z barbituranami, ale tego połączenia też należy unikać, a gdy jest konieczne, monitorować wiremię i stężenia leków.
Skutek kliniczny
Spadek stężenia nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy grozi niepełną supresją replikacji HIV, wzrostem wiremii i utratą skuteczności terapii przeciwwirusowej. Niskie stężenie leku przy trwającej replikacji sprzyja wyborowi wariantów opornych, co może dotyczyć całej klasy i ograniczyć przyszłe opcje leczenia. Skutek nie daje wczesnych objawów i ujawnia się dopiero w badaniu wiremii.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami CYP3A4 oraz innych enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i UGT. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a efawirenz i newirapina także przez CYP2B6. Barbituran przyspiesza więc ich metabolizm i obniża ich stężenie we krwi. Najsilniej dotyczy to rylpiwiryny, etrawiryny i dorawiryny, których eliminacja zależy w dużej mierze od CYP3A4. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów, a różnice w grupie nienukleozydowych inhibitorów wynikają z ich szlaków metabolizmu i własnych właściwości indukujących.
Monitorować
- wiremia HIV (RNA HIV) po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu
- stężenie nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy we krwi, gdy połączenie jest nieuniknione
- test oporności HIV przy wzroście wiremii
- kontrola napadów padaczkowych i stężenie fenobarbitalu przy zmianie leczenia
- przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków
Kiedy ocena się zmienia
| Barbituran odstawiony w ciągu ostatnich kilku tygodnikolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Rylpiwiryny i dorawiryny nie należy włączać od razu po odstawieniu barbituranu, a przy wcześniejszym rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego trzeba ściśle kontrolować wiremię. |
| Rylpiwiryna we wstrzyknięciach o przedłużonym uwalnianiudroga podania · nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy | inne zalecenie | Rylpiwiryna podawana domięśniowo w postaci o przedłużonym uwalnianiu pozostaje w organizmie przez wiele miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Włączenie barbituranu w tym okresie, także po zakończeniu terapii iniekcyjnej, może obniżyć jej resztkowe stężenie i sprzyjać oporności, dlatego wymaga konsultacji z lekarzem leczącym HIV. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Triazole (np. pozakonazol, worykonazol, itrakonazol) klasaBarbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Leki przeciwpadaczkowe z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, sprawiają, że organizm znacznie szybciej usuwa wiele leków przeciwgrzybiczych, na przykład worykonazol, izawukonazol, itrakonazol i pozakonazol. Lek przeciwgrzybiczy może wtedy przestać działać, a poważne zakażenie grzybicze nie zostanie wyleczone. Ten efekt utrzymuje się jeszcze kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Flukonazol jest wyjątkiem i zwykle można go przyjmować razem z barbituranem.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- brak poprawy lub nawrót objawów zakażenia (gorączka, kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej)
- po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego – zaburzenia widzenia, zażółcenie skóry lub oczu, kołatanie serca, omdlenia
- nasilona senność, chwiejny chód, niewyraźna mowa
- napad drgawek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Barbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego. Połączenie fenobarbitalu albo prymidonu z worykonazolem lub izawukonazolem jest przeciwwskazane. Itrakonazolu i pozakonazolu nie stosuje się z barbituranami. Jeśli takie połączenie jest nieuniknione, oznacza się stężenie leku przeciwgrzybiczego i ocenia odpowiedź kliniczną. W pierwszej kolejności wybiera się lek przeciwgrzybiczy spoza triazoli, na przykład echinokandynę lub amfoterycynę B. Inną możliwością jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez działania indukującego, jeśli neurolog uzna to za bezpieczne. Pobudzenie enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Dlatego triazol wymagający uniknięcia induktorów włącza się dopiero po tym czasie albo pod kontrolą jego stężenia. Barbituranu nie odstawia się nagle ze względu na ryzyko napadów drgawkowych. Flukonazol można zwykle stosować z barbituranem bez zmiany dawki, obserwując pacjenta pod kątem nadmiernej senności.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to nieskuteczność leczenia przeciwgrzybiczego. Może ona prowadzić do niepowodzenia leczenia albo profilaktyki inwazyjnej grzybicy, w tym aspergilozy i mukormykozy, oraz do wyboru szczepów opornych. U chorych z ciężkim niedoborem odporności zagraża to życiu. Po odstawieniu barbituranu w trakcie leczenia triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie. Grozi to jego działaniami toksycznymi, takimi jak uszkodzenie wątroby, zaburzenia widzenia, wydłużenie odstępu QT czy neurotoksyczność.
Mechanizm
Fenobarbital oraz prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4, a także CYP2C9, CYP2C19 i UGT. Worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i izawukonazol są w dużej mierze usuwane przez te szlaki, dlatego ich metabolizm wyraźnie przyspiesza. Stężenia tych leków spadają często poniżej poziomu skutecznego. Pobudzenie enzymów narasta stopniowo przez kilka dni do kilku tygodni. Ze względu na długi okres półtrwania fenobarbitalu utrzymuje się ono także przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Worykonazol hamuje CYP2C19 i CYP2C9, a flukonazol CYP2C9 i CYP2C19, więc mogą dodatkowo nieco podnosić stężenie fenobarbitalu. Ma to jednak mniejsze znaczenie niż spadek stężenia leku przeciwgrzybiczego. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli z wyjątkiem flukonazolu, który jest wydalany głównie przez nerki. Dotyczy też w jednakowym stopniu obu barbituranów.
Monitorować
- stężenie triazolu we krwi (TDM) – worykonazol, pozakonazol, itrakonazol, jeśli połączenie jest nieuniknione
- odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze (gorączka, objawy zakażenia, obrazowanie, markery grzybicze)
- po odstawieniu barbituranu – stężenie triazolu, próby wątrobowe, EKG (odstęp QT), zaburzenia widzenia
- stężenie fenobarbitalu i objawy jego nadmiaru (senność, oczopląs, niezborność) przy łączeniu z flukonazolem lub worykonazolem
- kontrola napadów padaczkowych przy zmianie lub odstawianiu barbituranu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia barbituranuodstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Triazol włączony w tym okresie może nadal mieć zbyt niskie stężenie. Jeśli leczenia przeciwgrzybiczego nie można odroczyć, wybiera się lek spoza triazoli albo kontroluje stężenie triazolu. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia triazolemkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu u pacjenta leczonego triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie przez kilka tygodni. Konieczne jest monitorowanie stężenia triazolu, prób wątrobowych i EKG, a w razie potrzeby zmniejszenie jego dawki. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaBarbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P.Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek przeciwwirusowy działa wtedy za słabo i leczenie może się nie udać, a wirus może stać się oporny na leczenie. Tego połączenia nie wolno stosować. Działanie barbituranu utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po jego odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- Lekarz informuje, że badanie krwi nie pokazuje spadku ilości wirusa w trakcie leczenia
- Napady drgawek, silny niepokój, drżenie lub bezsenność podczas zmniejszania dawki barbituranu
- Powrót objawów choroby, na którą przyjmowany był barbituran, po jego zamianie na inny lek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z sofosbuwirem, także w preparatach złożonych z ledipaswirem, welpataswirem lub woksylaprewirem, jest przeciwwskazane. Zmianę leku przeciwpadaczkowego planuje neurolog z odpowiednim wyprzedzeniem, ponieważ barbituranów nie odstawia się nagle, a efekt indukcji wygasa stopniowo przez kilka tygodni po ich odstawieniu. Gdy zamiana barbituranu nie jest możliwa, decyzję o odroczeniu leczenia zakażenia wirusem lub o innym schemacie podejmuje hepatolog razem z neurologiem. Rybawiryna sama nie wchodzi w tę interakcję, ale w praktyce zawsze jest stosowana z innym lekiem przeciwwirusowym, którego dotyczy zakaz łączenia.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia sofosbuwiru i leków z nim łączonych grozi utratą skuteczności terapii, brakiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej i nawrotem zakażenia. Niepowodzenie leczenia może sprzyjać selekcji wariantów wirusa opornych na leki przeciwwirusowe i ograniczyć możliwości ponownej terapii. Interakcja nie zwiększa toksyczności barbituranów.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który jest w organizmie przekształcany w fenobarbital, są silnymi induktorami glikoproteiny P w jelicie oraz enzymów CYP3A4 i innych izoenzymów cytochromu P450. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP, więc indukcja ogranicza jego wchłanianie i obniża stężenie leku oraz jego aktywnego metabolitu. Leki łączone z sofosbuwirem w preparatach złożonych (ledipaswir, welpataswir, woksylaprewir) są dodatkowo substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich stężenie również spada. Działanie indukujące dotyczy obu barbituranów w podobnym stopniu.
Monitorować
- Kontrola skuteczności leczenia przeciwwirusowego (oznaczenie RNA wirusa w trakcie i po zakończeniu terapii), jeśli pacjent przyjmował barbituran w okresie poprzedzającym leczenie
- Kontrola napadów padaczkowych lub objawów choroby podstawowej w trakcie zamiany barbituranu na inny lek
- Objawy odstawienia barbituranu (niepokój, bezsenność, drżenie, napady drgawkowe) podczas stopniowego zmniejszania dawki
- Wywiad lekowy w kierunku leków złożonych zawierających fenobarbital przed włączeniem terapii przeciwwirusowej
Kiedy ocena się zmienia
| Okres wygasania indukcji po odstawieniu barbituranu (kilka tygodni)odstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja glikoproteiny P i cytochromu P450 wygasa stopniowo po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu, dodatkowo z uwagi na długi okres półtrwania fenobarbitalu. Terapię przeciwwirusową rozpoczyna się dopiero po wygaśnięciu indukcji, a termin ustala hepatolog. |
| Barbituran włączany w trakcie trwającej terapii przeciwwirusowejkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Barbituranu nie włącza się w trakcie terapii lekami przeciwwirusowymi zawierającymi sofosbuwir. W razie potrzeby leczenia napadów lub sedacji wybiera się lek bez działania indukującego i informuje hepatologa. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, trametynib, binimetynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy MEK połączenie jest dopuszczalne tylko pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i parametrów wątrobowych, a decyzję o nim podejmuje lekarz prowadzący leczenie przeciwnowotworowe.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy MEK, regularnie wykonuj zlecone badania krwi i pilnie zgłoś się do lekarza przy gorączce, krwawieniu lub zażółceniu skóry.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy MEK, regularnie wykonuj zlecone badania krwi i pilnie zgłoś się do lekarza przy gorączce, krwawieniu lub zażółceniu skóry.
Leki z grupy analogów puryn, np. merkaptopuryna, kladrybina czy fludarabina, osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki. Leki z grupy inhibitorów MEK, np. trametynib, kobimetynib czy selumetynib, mogą obciążać wątrobę i zwiększać skłonność do krwawień. Gdy przyjmujesz oba rodzaje leków naraz, rośnie ryzyko zakażeń, krwawień i uszkodzenia wątroby. Lekarz może je łączyć, ale wymaga to częstych badań krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub inne objawy zakażenia
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienie z nosa lub dziąseł
- krew w moczu lub stolcu albo czarny stolec
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- silne zmęczenie, bladość, duszność przy wysiłku
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy MEK połączenie jest dopuszczalne tylko pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i parametrów wątrobowych, a decyzję o nim podejmuje lekarz prowadzący leczenie przeciwnowotworowe. Przed rozpoczęciem drugiego leku należy upewnić się, że liczba neutrofili, płytek i limfocytów oraz aktywność aminotransferaz są akceptowalne. Przy merkaptopurynie i tioguaninie szczególnie istotne jest uwzględnienie niedoboru TPMT lub NUDT15, który zwielokrotnia ich mielotoksyczność. Przy kobimetynibie, trametynibie i binimetynibie należy zwrócić uwagę na objawy krwawienia, zwłaszcza gdy liczba płytek spada. Po kladrybinie i fludarabinie należy pamiętać o długotrwałej limfopenii i rozważyć profilaktykę zakażeń oportunistycznych zgodnie z lokalnymi zasadami. W razie istotnej cytopenii lub wzrostu aminotransferaz wstrzymuje się lub zmniejsza dawkę leku zgodnie z zasadami modyfikacji dawek obu preparatów.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko ciężkiej mielosupresji z zakażeniami, w tym oportunistycznymi, ryzyko krwawień przy małopłytkowości nałożonej na skłonność do krwotoków po inhibitorach MEK oraz ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Skutki narastają w ciągu tygodni leczenia, a limfopenia po kladrybinie i fludarabinie może utrzymywać się miesiącami.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Analogi puryn hamują syntezę DNA i silnie uszkadzają szpik, co powoduje neutropenię, małopłytkowość, niedokrwistość i głęboką limfopenię. Merkaptopuryna, tioguanina i klofarabina są ponadto hepatotoksyczne. Inhibitory kinazy MEK same mogą uszkadzać wątrobę, zwiększać skłonność do krwawień oraz powodować niedokrwistość i limfopenię. Działania te się sumują. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna, ponieważ analogi puryn nie są metabolizowane przez CYP3A4 i nie wpływają na metabolizm inhibitorów MEK.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki, limfocyty, hemoglobina) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
- AlAT, AspAT, bilirubina i fosfataza zasadowa
- objawy krwawienia
- objawy zakażenia i gorączka
- czynność nerek przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie
Kiedy ocena się zmienia
| eGFR ≤ 60analogi puryn | ryzyko rośnie | Fludarabina, kladrybina i klofarabina są w dużej mierze wydalane przez nerki. Przy upośledzonej czynności nerek kumulują się, co nasila mielosupresję i zwiększa ryzyko powikłań przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora MEK. Konieczne jest dostosowanie dawki analogu puryn i częstsza kontrola morfologii. |
Niekorzystna interakcjaAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Barbiturany (np. fenobarbital, prymidon) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i barbituranu trzeba dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego do INR i kontrolować INR częściej po każdym włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu.Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K, nie zaczynaj, nie zmieniaj dawki i nie odstawiaj barbituranu bez uzgodnienia z lekarzem i częściej badaj INR przez kilka tygodni po każdej zmianie.opóźniony (dni)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K, nie zaczynaj, nie zmieniaj dawki i nie odstawiaj barbituranu bez uzgodnienia z lekarzem i częściej badaj INR przez kilka tygodni po każdej zmianie.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają rozkładanie w wątrobie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna i acenokumarol. Przez to lek przeciwzakrzepowy działa słabiej i rośnie ryzyko powstania zakrzepu. Gdy przestaniesz brać barbituran, lek przeciwzakrzepowy po kilku tygodniach znów zaczyna działać mocniej i może pojawić się krwawienie. Dlatego każda zmiana w przyjmowaniu barbituranu wymaga częstszego badania INR.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które trudno zatrzymać
- krew w moczu albo czarne, smoliste stolce
- liczne siniaki bez wyraźnej przyczyny
- obrzęk, ból lub zaczerwienienie łydki
- nagła duszność lub ból w klatce piersiowej
- nagłe osłabienie jednej strony ciała, zaburzenia mowy lub widzenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i barbituranu trzeba dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego do INR i kontrolować INR częściej po każdym włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu. Po dołączeniu fenobarbitalu lub prymidonu do warfaryny albo acenokumarolu zwykle potrzebne jest stopniowe zwiększanie dawki antagonisty witaminy K, a efekt indukcji rozwija się przez kilka dni do kilku tygodni. Po odstawieniu barbituranu dawkę antagonisty witaminy K trzeba stopniowo zmniejszać pod kontrolą INR, ponieważ działanie przeciwzakrzepowe narasta przez kolejne tygodnie. Jeśli barbituran służy tylko do sedacji lub leczenia bezsenności, lepiej go zamienić na lek bez działania indukującego. U chorych z padaczką warto rozważyć lek przeciwpadaczkowy, który nie indukuje enzymów, zawsze w porozumieniu z neurologiem.
Skutek kliniczny
Włączenie barbituranu u pacjenta stabilnie leczonego antagonistą witaminy K obniża stężenie leku przeciwzakrzepowego i INR, co zwiększa ryzyko zakrzepicy i zatorowości. Odstawienie barbituranu lub zmniejszenie jego dawki powoduje stopniowy wzrost INR i ryzyko krwawienia, jeśli dawka antagonisty witaminy K nie zostanie zmniejszona. Najgroźniejszy jest okres kilku tygodni po każdej zmianie terapii barbituranem.
Mechanizm
Barbiturany silnie indukują wątrobowe enzymy metabolizujące leki, głównie CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C19. Dzięki temu przyspieszają metabolizm obu enantiomerów warfaryny i acenokumarolu. Prymidon działa tak samo jak fenobarbital, ponieważ w organizmie w dużej części przekształca się w fenobarbital i sam także indukuje enzymy. Oba antagonisty witaminy K są metabolizowane przez te same szlaki, dlatego interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Indukcja narasta stopniowo i równie stopniowo wygasa po odstawieniu barbituranu.
Monitorować
- INR częściej (np. co kilka dni) przez kilka tygodni po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu
- objawy zakrzepicy i zatorowości przy spadku INR
- objawy krwawienia przy wzroście INR, szczególnie po odstawieniu barbituranu
- kontrola padaczki przy zmianie barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
Kiedy ocena się zmienia
| Dołączenie barbituranu do stałego leczenia antagonistą witaminy Kkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po dołączeniu barbituranu INR stopniowo spada przez kilka tygodni. Trzeba częściej kontrolować INR i zwykle zwiększać dawkę antagonisty witaminy K. |
| Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranukolejność włączenia · barbiturany | ryzyko rośnie | Po odstawieniu barbituranu indukcja wygasa przez kilka tygodni i INR rośnie, co grozi krwawieniem. Dawkę antagonisty witaminy K trzeba stopniowo zmniejszać pod kontrolą INR. |
| Rozpoczęcie antagonisty witaminy K u pacjenta stale przyjmującego barbiturankolejność włączenia · antagoniści witaminy K | ryzyko maleje | Gdy barbituran jest przyjmowany od dawna w stałej dawce, dawkę antagonisty witaminy K ustala się od początku według INR i zwykle jest ona większa niż przeciętnie. Ryzyko dotyczy wtedy głównie późniejszych zmian w leczeniu barbituranem. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, bikalutamid, apalutamid)+ Barbiturany (np. fenobarbital, prymidon) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i barbituranu należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, najlepiej zamieniając barbituran na lek przeciwpadaczkowy lub uspokajający bez działania indukującego, a gdy zamiana nie jest możliwa – ściśle monitorować skuteczność leczenia przeciwnowotworowego.Jeśli przyjmujesz lek z grupy antyandrogenów razem z fenobarbitalem lub prymidonem, nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z nich sam, tylko powiedz o obu lekach onkologowi i neurologowi, bo może być potrzebna zmiana leczenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy antyandrogenów razem z fenobarbitalem lub prymidonem, nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z nich sam, tylko powiedz o obu lekach onkologowi i neurologowi, bo może być potrzebna zmiana leczenia.
Fenobarbital i prymidon przyspieszają rozkład wielu innych leków w wątrobie. Leki hamujące działanie hormonów męskich, takie jak darolutamid, enzalutamid, apalutamid czy bikalutamid, mogą przez to działać słabiej, a leczenie raka prostaty może być mniej skuteczne. Enzalutamid i apalutamid mogą też osłabiać działanie fenobarbitalu i zwiększać ryzyko napadów padaczki. Lekarz może zdecydować o zamianie leku przeciwpadaczkowego na taki, który nie wchodzi w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- napad padaczkowy albo częstsze napady niż zwykle
- wzrost PSA w wynikach badań
- nasilenie bólu kości lub innych objawów choroby
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz przy flutamidzie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i barbituranu należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, najlepiej zamieniając barbituran na lek przeciwpadaczkowy lub uspokajający bez działania indukującego, a gdy zamiana nie jest możliwa – ściśle monitorować skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. Darolutamidu nie łączy się z silnymi induktorami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc przy nim zmiana fenobarbitalu lub prymidonu jest szczególnie wskazana. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie silnych induktorów również należy unikać, a u chorych na padaczkę decyzję trzeba podjąć wspólnie z neurologiem, bo te antyandrogeny obniżają próg drgawkowy i mogą zmniejszać stężenie fenobarbitalu. Przy bikalutamidzie wystarczy zwykle uważniejsza kontrola PSA. Zamiany leku przeciwpadaczkowego nie przeprowadza się nagle – barbituranu nie wolno odstawić z dnia na dzień, a efekt indukcji ustępuje stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu.
Skutek kliniczny
Głównym ryzykiem jest osłabienie działania antyandrogenu i gorsza kontrola raka prostaty, czasem widoczna dopiero jako wzrost PSA lub progresja choroby. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie dochodzi dodatkowe ryzyko u chorych na padaczkę – oba leki obniżają próg drgawkowy, a jednocześnie mogą obniżać stężenie fenobarbitalu, co zwiększa ryzyko napadów. Darolutamid słabo przenika do mózgu i nie obniża istotnie progu drgawkowego, ale jego stężenie spada pod wpływem barbituranów najsilniej.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, zwłaszcza CYP3A4, a także glikoproteiny P. Antyandrogeny niesteroidowe, takie jak darolutamid, enzalutamid, apalutamid i bikalutamid, są w dużej części metabolizowane przez CYP3A4, a darolutamid jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie leku we krwi. Darolutamid jest najbardziej wrażliwy na indukcję, przy enzalutamidzie i apalutamidzie spadek ekspozycji jest mniejszy, bo częściowo odpowiada za nie także CYP2C8. Przy bikalutamidzie danych brakuje, ale jego aktywny enancjomer jest utleniany przez CYP3A4, więc kierunek interakcji jest ten sam. Enzalutamid i apalutamid same są silnymi induktorami CYP3A4 oraz induktorami CYP2C9 i CYP2C19, dlatego mogą dodatkowo obniżać stężenie fenobarbitalu i zmieniać przemianę prymidonu.
Monitorować
- PSA i inne wskaźniki odpowiedzi na leczenie raka prostaty
- częstość napadów padaczkowych, zwłaszcza przy enzalutamidzie i apalutamidzie
- stężenie fenobarbitalu w surowicy przy enzalutamidzie lub apalutamidzie
- objawy niepożądane antyandrogenu po odstawieniu barbituranu
- próby wątrobowe przy flutamidzie
Kiedy ocena się zmienia
| Pojedyncza dawkaczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Indukcja enzymów rozwija się stopniowo przez wiele dni, więc pojedyncza dawka fenobarbitalu, na przykład w leczeniu doraźnym, nie powinna istotnie zmienić stężenia antyandrogenu. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia antyandrogenemkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie antyandrogenu, zwłaszcza darolutamidu, rośnie. W tym czasie należy obserwować pacjenta pod kątem działań niepożądanych antyandrogenu. Barbituran odstawia się stopniowo, pod kontrolą neurologa. |
| Padaczka leczona barbituranem i włączenie enzalutamidu lub apalutamidukolejność włączenia · pacjent | ryzyko rośnie | Enzalutamid i apalutamid obniżają próg drgawkowy i mogą zmniejszać stężenie fenobarbitalu, dlatego u chorego na padaczkę ryzyko napadów rośnie. Wskazana jest konsultacja neurologiczna, kontrola stężenia fenobarbitalu i rozważenie zamiany leku przeciwpadaczkowego. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Inhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, kobimetynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania antyandrogenu indukującego enzymy i inhibitora kinazy MEK metabolizowanego przez CYP3A4.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z grupy antyandrogenów i lekarz przepisuje ci inhibitor kinazy MEK albo odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego leku na własną rękę.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z grupy antyandrogenów i lekarz przepisuje ci inhibitor kinazy MEK albo odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego leku na własną rękę.
Niektóre leki na raka prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają usuwanie innych leków z organizmu. Dotyczy to między innymi kobimetynibu stosowanego w czerniaku i selumetynibu stosowanego w nerwiakowłókniakowatości. Te leki mogą wtedy działać słabiej i gorzej hamować chorobę. Inne leki z tych grup, na przykład bikalutamid, darolutamid czy trametynib, nie wchodzą w tę interakcję albo wchodzą w nią w niewielkim stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilenie objawów choroby nowotworowej mimo leczenia, na przykład powiększanie się zmian na skórze lub guzów
- po odstawieniu leku na prostatę nasilenie wysypki, biegunki lub obrzęków
- pogorszenie lub zamazanie widzenia
- duszność, szybkie męczenie się lub obrzęki nóg
- bóle mięśni lub ciemny mocz
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania antyandrogenu indukującego enzymy i inhibitora kinazy MEK metabolizowanego przez CYP3A4. Jeśli leczenie obu chorób jest konieczne, zmienia się jeden z leków. Zamiast enzalutamidu lub apalutamidu można rozważyć darolutamid albo bikalutamid. Zamiast kobimetynibu można rozważyć inny schemat z inhibitorem kinazy MEK niezależnym od CYP3A4, czyli trametynib albo binimetynib z odpowiednim inhibitorem BRAF. Zmianę uzgadnia się z onkologiem prowadzącym oba leczenia. Nie zaleca się rutynowego zwiększania dawki kobimetynibu ani selumetynibu w celu wyrównania indukcji. Gdy enzalutamid lub apalutamid odstawiono, inhibitor kinazy MEK najlepiej włączyć dopiero po wygaśnięciu indukcji, czyli po kilku tygodniach.
Skutek kliniczny
Stężenie kobimetynibu lub selumetynibu może spaść tak bardzo, że lek przestanie skutecznie działać. Grozi to progresją czerniaka albo brakiem odpowiedzi nerwiakowłókniaków splotowatych. Po odstawieniu induktora indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni. Stężenie inhibitora kinazy MEK rośnie wtedy z opóźnieniem, co może nasilić jego działania niepożądane, jeśli w czasie leczenia skojarzonego zwiększano dawkę.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4. Indukują też CYP2C19 i UGT, a apalutamid także glikoproteinę P. Kobimetynib jest eliminowany głównie przez CYP3A4. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C19. Indukcja tych enzymów przyspiesza metabolizm obu inhibitorów kinazy MEK i obniża ich stężenie w osoczu. Pozostałe antyandrogeny nie indukują enzymów. Trametynib i binimetynib nie zależą w istotnym stopniu od CYP3A4. Interakcja nie jest więc wspólna dla całej klasy i dotyczy tylko czterech par: enzalutamid lub apalutamid z kobimetynibem lub selumetynibem.
Monitorować
- skuteczność leczenia inhibitorem kinazy MEK w badaniach obrazowych i ocena kliniczna odpowiedzi guza
- po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu działania niepożądane inhibitora kinazy MEK: wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, aktywność CK, frakcja wyrzutowa lewej komory
- aktualna lista leków pod kątem innych induktorów i inhibitorów CYP3A4
Kiedy ocena się zmienia
| Enzalutamid lub apalutamid odstawiony przed włączeniem kobimetynibu lub selumetynibukolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Indukcja enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu. Inhibitor kinazy MEK zależny od CYP3A4 najlepiej włączyć po jej wygaśnięciu albo ocenić jego skuteczność w tym okresie. |
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu w trakcie leczenia kobimetynibem lub selumetynibemkolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Po wygaśnięciu indukcji stężenie inhibitora kinazy MEK stopniowo rośnie. Jeśli dawkę zwiększano, trzeba wrócić do dawki standardowej i obserwować toksyczność. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora kinazy ALK, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwpadaczkowego, warto rozważyć zamianę barbituranu na lek niebędący induktorem enzymów.Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z tych leków na własną rękę.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z tych leków na własną rękę.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu wielu leków na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, na przykład kryzotynibu, brygatynibu, cerytynibu i lorlatynibu. Lek przeciwnowotworowy może wtedy działać słabiej, a choroba może się szybciej rozwijać. Przy lorlatynibie takie połączenie może też obciążać wątrobę. Alektynib jest na tę interakcję znacznie mniej wrażliwy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilony kaszel, duszność albo ból w klatce piersiowej
- nowe bóle głowy, zaburzenia widzenia, mowy lub równowagi
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym
- napady padaczkowe po zmianie leków przeciwpadaczkowych
- wyraźne spowolnienie tętna, zawroty głowy lub omdlenia po odstawieniu barbituranu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora kinazy ALK, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwpadaczkowego, warto rozważyć zamianę barbituranu na lek niebędący induktorem enzymów. Dla kryzotynibu, brygatynibu i cerytynibu ChPL zaleca unikanie silnych induktorów CYP3A, a dla lorlatynibu takie połączenie jest przeciwwskazane. Zmiana leczenia przeciwpadaczkowego wymaga uzgodnienia z neurologiem i stopniowego przestawiania, bo nagłe odstawienie fenobarbitalu lub prymidonu grozi napadami i objawami odstawienia. Po odstawieniu barbituranu działanie indukujące wygasa w ciągu kilku tygodni, więc w tym czasie trzeba obserwować pacjenta pod kątem nasilenia działań niepożądanych inhibitora ALK. Jeśli nie da się zmienić barbituranu, preferowanym inhibitorem ALK może być alektynib, o czym decyduje onkolog.
Skutek kliniczny
Głównym skutkiem jest spadek stężenia inhibitora ALK i ryzyko utraty kontroli nad rakiem płuca ALK-dodatnim, w tym progresji choroby lub przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Skutek narasta stopniowo i może przez długi czas pozostać niezauważony. Przy lorlatynibie silne induktory CYP3A są w ChPL przeciwwskazane z powodu ryzyka hepatotoksyczności. Po odstawieniu barbituranu stężenie inhibitora ALK rośnie stopniowo przez kilka tygodni, co może nasilić jego działania niepożądane.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się częściowo w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4. Działają też na glikoproteinę P. Kryzotynib, brygatynib, cerytynib i lorlatynib są eliminowane głównie przez metabolizm zależny od CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich rozkład i wyraźnie obniża stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów oraz dla wszystkich inhibitorów ALK z wyjątkiem alektynibu, u którego spadek stężenia związku macierzystego jest równoważony przez wzrost czynnego metabolitu. Przy lorlatynibie podawanym z silnym induktorem CYP3A opisano dodatkowo wzrost aktywności aminotransferaz, czyli ryzyko uszkodzenia wątroby, o niewyjaśnionym do końca mechanizmie.
Monitorować
- odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych, z uwzględnieniem ośrodkowego układu nerwowego
- aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny, zwłaszcza przy lorlatynibie
- kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
- działania niepożądane inhibitora ALK w tygodniach po odstawieniu barbituranu, w tym bradykardia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia lipidowe zależnie od leku
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora ALK rośnie. W tym okresie należy obserwować pacjenta pod kątem toksyczności inhibitora ALK, a barbituran wycofywać powoli ze względu na ryzyko napadów. |
| Pojedyncza dawka lub kilka dniczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Pełna indukcja CYP3A4 rozwija się w ciągu około dwóch tygodni, dlatego pojedyncze lub krótkotrwałe podanie barbituranu ma mniejszy wpływ na stężenie inhibitora ALK niż leczenie przewlekłe. Przy lorlatynibie zachowaj ostrożność także przy krótkim podawaniu. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
- Korzystna interakcjaPołączenie celowe
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.