Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej drospirenonu oraz krwawienia międzymiesiączkowe^[1]. Pełnej skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4 nie można zagwarantować podczas leczenia fenylomaślanem glicerolu^[2].

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity (kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy) słabo indukują CYP3A4 – przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszyła się o około 32%, a ekspozycja na jego 1-hydroksymetabolit wzrosła^[2]. Drospirenon jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, a leki indukujące enzymy mikrosomalne zwiększają klirens hormonów płciowych^[1]. Indukcja może więc obniżać stężenie drospirenonu.

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia jako możliwy sygnał obniżonego stężenia drospirenonu
• test ciążowy przy podejrzeniu ciąży lub braku krwawienia
• stosowanie dodatkowej lub alternatywnej metody antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel (system wewnątrzmaciczny)medroksyprogesteron (wstrzyknięcia o przedłużonym działaniu)

Skutek kliniczny

Połączenie grozi krwawieniami międzymiesiączkowymi i utratą skuteczności antykoncepcyjnej, czyli niezamierzoną ciążą^[1]. Antykoncepcja zawierająca tylko progestagen ma mniejszy zapas skuteczności niż tabletki złożone, dlatego spadek stężenia drospirenonu jest tu szczególnie niekorzystny.

Mechanizm

Ziele dziurawca indukuje enzymy wątrobowe, głównie CYP3A4, który częściowo odpowiada za metabolizm drospirenonu. W efekcie klirens progestagenu rośnie, a jego stężenie w osoczu spada. Systematyczne przyjmowanie dziurawca może aktywować cytochrom P450 i osłabiać działanie doustnych środków antykoncepcyjnych^[2]. Indukcja pojawia się już po kilku dniach, maksimum osiąga zwykle w ciągu kilku tygodni i może się utrzymywać przez około 4 tygodnie po odstawieniu induktora^[1].

Monitorować

• krwawienia i plamienia międzymiesiączkowe
• brak lub opóźnienie krwawienia z odstawienia – test ciążowy
• przyjmowanie produktów z dziurawcem bez recepty, w tym herbatek i mieszanek ziołowych na trawienie

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmedroksyprogesteron w iniekcji domięśniowejwkładka wewnątrzmaciczna z miedzią

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie skuteczności antykoncepcji z krwawieniami międzymiesiączkowymi i możliwością nieplanowanej ciąży^[1]. Przy przewadze hamowania CYP3A4 możliwy jest wzrost stężenia drospirenonu, co teoretycznie zwiększa ryzyko hiperkaliemii u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek lub stosujących inne leki zwiększające stężenie potasu.

Mechanizm

Amprenawir, czynny metabolit fosamprenawiru, i podawany z nim rytonawir są metabolizowane przez CYP3A4 i modyfikują jego aktywność^[2]. Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4, a jednocześnie indukuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i transferazę glukuronozylową^[2]. Skojarzenia inhibitorów proteazy HIV z hormonami płciowymi mogą zwiększać albo zmniejszać stężenie progestagenów w osoczu, a efekt netto bywa klinicznie istotny^[1]. Drospirenon jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, więc jego ekspozycja w tym połączeniu jest nieprzewidywalna.

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia jako sygnał spadku skuteczności antykoncepcji
• test ciążowy przy braku krwawienia z odstawienia lub wątpliwościach
• stężenie potasu w surowicy w pierwszym cyklu u pacjentek z czynnikami ryzyka hiperkaliemii

Bezpieczniejsze alternatywy

miedziana wkładka wewnątrzmacicznalewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymdolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie drospirenonu może nasilić jego działanie antymineralokortykoidowe i ryzyko hiperkaliemii, szczególnie u pacjentek z upośledzoną czynnością nerek lub przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu. Mogą też nasilić się działania niepożądane progestagenu, takie jak nieregularne krwawienia, tkliwość piersi czy wahania nastroju. Skuteczność antykoncepcyjna drospirenonu nie zmniejsza się, bo cerytynib nie jest induktorem enzymów.

Mechanizm

Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje ten enzym także w sposób zależny od czasu, co zwiększa ekspozycję na substraty CYP3A4^[2]. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie progestagenów w osoczu, a kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane^[1]. Drospirenon jest metabolizowany przez CYP3A4 tylko częściowo, dlatego wzrost jego stężenia będzie prawdopodobnie umiarkowany, ale bezpośrednich danych dla tego połączenia brak.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy hiperkaliemii (osłabienie mięśni, zaburzenia rytmu serca)
• nieregularne krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel (system wewnątrzmaciczny)wkładka wewnątrzmaciczna z miedzią

Skutek kliniczny

Pojedyncza dawka sugammadeksu może osłabić działanie antykoncepcji progestagennej w stopniu porównywalnym z pominięciem jednej dawki tabletki antykoncepcyjnej. Skutkiem może być spadek skuteczności zapobiegania ciąży w okresie okołooperacyjnym. Nie opisano zagrożenia dla życia ani działań toksycznych wynikających z tego połączenia.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy odtrutek i dotyczy wyłącznie sugammadeksu, natomiast obejmuje wszystkie progestagenne środki antykoncepcyjne z grupy B. Sugammadeks jest zmodyfikowaną gamma-cyklodekstryną, która tworzy kompleksy z cząsteczkami o budowie steroidowej, a nie tylko z rokuronium i wekuronium. Wychwytując progestagen krążący we krwi, zmniejsza jego wolną, czynną frakcję, co może przejściowo obniżyć ekspozycję na hormon. Pozostałe odtrutki z listy działają innymi, wybiórczymi mechanizmami i nie wiążą steroidów.

Monitorować

• Ustalenie przed znieczuleniem, czy pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną i w jakiej postaci
• Udokumentowanie podania sugammadeksu i przekazanego zalecenia w karcie wypisowej
• Objawy mogące wskazywać na ciążę w kolejnych tygodniach, w razie wątpliwości test ciążowy

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest nieplanowana ciąża w trakcie leczenia lekiem, który może uszkodzić płód. Przy pochodnych kwasu mykofenolowego oznacza to wysokie ryzyko poronienia i ciężkich wad wrodzonych. Podobnie poważne ryzyko dotyczy teriflunomidu, leflunomidu i modulatorów receptora S1P. Przy lekach biologicznych bez udokumentowanego działania teratogennego skutki kliniczne połączenia są ograniczone.

Mechanizm

Interakcja nie ma jednego mechanizmu wspólnego dla całej klasy. Mykofenolan mofetyl i kwas mykofenolowy mogą zmniejszać ekspozycję na progestageny, a mechanizm tego zjawiska nie został w pełni wyjaśniony. Doustne leki immunosupresyjne, które często wywołują biegunkę lub wymioty, mogą dodatkowo ograniczać wchłanianie doustnego progestagenu. Dotyczy to zwłaszcza pochodnych kwasu mykofenolowego, apremilastu, tofacytynibu i nerandomilastu. Leki biologiczne z grupy A, takie jak natalizumab, abatacept, belatacept, rawulizumab, efgartigimod alfa, inebilizumab, imlifidaza i immunoglobulina przeciw limfocytom T, nie wpływają na losy progestagenów w organizmie. Modulatory receptora S1P, czyli fingolimod, ozanimod i ponesimod, oraz tolebrutynib nie mają udokumentowanego istotnego wpływu na progestageny. Znaczenie połączenia dla całej klasy wynika głównie z tego, że wiele leków grupy A wymaga wysoce skutecznego zapobiegania ciąży, a antykoncepcja wyłącznie progestagenna, zwłaszcza doustna, może nie spełniać tego wymogu jako jedyna metoda.

Monitorować

• potwierdzenie stosowania skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i przy każdej wizycie
• testy ciążowe przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekami teratogennymi zgodnie z ChPL
• wymioty i biegunka u pacjentki stosującej doustną tabletkę progestagenną
• regularność przyjmowania tabletki i krwawienia śródcykliczne
• działania niepożądane progestagenu przy teriflunomidzie lub leflunomidzie

Skutek kliniczny

Zmniejszona skuteczność antykoncepcji progestagennej z ryzykiem nieplanowanej ciąży, często poprzedzona krwawieniami międzymiesiączkowymi lub plamieniami. Dotyczy to tabletek progestagennych, implantu z etonogestrelem oraz drospirenonu stosowanego samodzielnie lub w połączeniu z estrogenem. Nieplanowana ciąża jest szczególnie niebezpieczna, ponieważ karbamazepina i inne leki przeciwpadaczkowe zwiększają ryzyko wad wrodzonych. Progestageny nie zmieniają w istotny sposób stężeń pochodnych karboksamidu.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują enzymy wątrobowe, głównie CYP3A4, a część z nich także glukuronidację. Przyspiesza to metabolizm progestagenów (dezogestrelu i jego aktywnego metabolitu etonogestrelu oraz drospirenonu) i obniża ich stężenie we krwi poniżej poziomu potrzebnego do niezawodnego hamowania owulacji. Karbamazepina jest silnym induktorem. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej i w sposób zależny od dawki, a rufinamid jest słabym induktorem. Wszystkie jednak zmniejszają ekspozycję na hormony antykoncepcyjne w stopniu istotnym klinicznie. Interakcja dotyczy całej klasy, czyli wszystkich leków obu grup, a różnice dotyczą tylko jej siły.

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia jako sygnał obniżonego działania antykoncepcji
• objawy wczesnej ciąży i test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki lub wątpliwościach
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i około czterech tygodni po odstawieniu leku z grupy A
• zgodność metody antykoncepcji z leczeniem przy każdej zmianie leków przeciwpadaczkowych

Skutek kliniczny

Niższe stężenie progestagenu może osłabić lub znieść działanie antykoncepcyjne. Skutkiem mogą być krwawienia międzymiesiączkowe i nieplanowana ciąża. Ciąża jest szczególnie niebezpieczna, ponieważ inhibitory kinazy BRAF mogą uszkodzić płód. Skuteczna antykoncepcja jest więc w czasie ich stosowania obowiązkowa.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF pobudzają wątrobowe enzymy metabolizujące leki, przede wszystkim CYP3A4. Dezogestrel (i jego czynny metabolit etonogestrel), etonogestrel podawany w implancie lub krążku oraz drospirenon są metabolizowane z udziałem CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie progestagenu we krwi. Najsilniej indukuje dabrafenib. Enkorafenib i toworafenib działają podobnie. Wemurafenib jest słabszym induktorem, ale kierunek działania jest ten sam. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i różni się tylko siłą.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne lub plamienia jako sygnał spadku stężenia progestagenu
• test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i przy każdym podejrzeniu ciąży
• stosowanie dodatkowej metody niehormonalnej przez cały okres leczenia i około 4 tygodnie po nim

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie progestagenu nie osłabia antykoncepcji, ale może nasilać jego działania niepożądane, takie jak nieregularne krwawienia, plamienia, tkliwość piersi, bóle głowy czy wahania nastroju. Przy drospirenonie, który działa antymineralokortykoidowo, wzrost stężenia zwiększa ryzyko hiperkaliemii, szczególnie u osób z niewydolnością nerek lub przyjmujących inne leki podnoszące potas. W tabletkach złożonych z etynyloestradiolem spadek stężenia estrogenu przy schematach z rytonawirem może pogorszyć kontrolę cyklu i budzi obawę o skuteczność antykoncepcji.

Mechanizm

Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolizmu dezogestrelu, jego aktywnego metabolitu etonogestrelu oraz drospirenonu. Skutkiem jest wzrost ekspozycji na progestagen. Rytonawir równocześnie indukuje glukuronidację i niektóre izoenzymy CYP, co obniża stężenie etynyloestradiolu w preparatach złożonych. Wpływ na sam progestagen jest jednak zwykle wypadkowo wzrostowy. Mechanizm jest wspólny dla wzmacnianych inhibitorów proteazy i wszystkich progestagenów z grupy, poza wyjątkami.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przy drospirenonie
• czynność nerek (eGFR) przy drospirenonie
• krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia
• działania niepożądane progestagenu (bóle głowy, tkliwość piersi, wahania nastroju)
• wiremia HIV przy fosamprenawirze i typranawirze

Skutek kliniczny

Antykoncepcja progestagenna traci skuteczność i rośnie ryzyko nieplanowanej ciąży. Zwykle pierwszym sygnałem jest krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie, ale jego brak nie wyklucza utraty ochrony. Ryzyko jest szczególnie poważne, ponieważ fenobarbital i prymidon są teratogenne, a ciąża nieplanowana przy ich stosowaniu wiąże się z narażeniem płodu na lek przeciwpadaczkowy. Działanie barbituranów nie słabnie przy dłuższym stosowaniu, więc problem utrzymuje się przez cały czas leczenia.

Mechanizm

Barbiturany silnie indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a także enzymy sprzęgania. Dotyczy to zarówno fenobarbitalu, jak i prymidonu, który w organizmie przekształca się w fenobarbital. Wszystkie progestageny z grupy B są metabolizowane przez CYP3A4. Dotyczy to dezogestrelu, którego czynnym metabolitem jest etonogestrel, drospirenonu oraz etonogestrelu podawanego w implancie. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie progestagenu we krwi poniżej poziomu potrzebnego do niezawodnego hamowania owulacji i zagęszczenia śluzu szyjkowego. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak części par w bazach wynika z luki w danych, a nie z innej farmakologii dezogestrelu.

Monitorować

• aktualna metoda antykoncepcji przy każdym rozpoczęciu lub przedłużeniu leczenia barbituranem
• krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia
• test ciążowy przy opóźnieniu krwawienia lub objawach ciąży
• okres 4 tygodni po odstawieniu barbituranu – dalsza potrzeba metody dodatkowej
• planowanie ciąży i suplementacja kwasu foliowego u kobiet leczonych przeciwpadaczkowo

Skutek kliniczny

Zmniejszona skuteczność antykoncepcji progestagennej i ryzyko nieplanowanej ciąży. Skutek jest szczególnie groźny, bo beksaroten ma silne działanie teratogenne i ciąża w trakcie leczenia jest przeciwwskazana. Możliwe są też krwawienia międzymiesiączkowe jako objaw obniżonego stężenia progestagenu.

Mechanizm

Beksaroten indukuje enzymy wątrobowe, głównie CYP3A4, i przyspiesza metabolizm progestagenów, które są substratami tego szlaku. Dotyczy to dezogestrelu (i jego aktywnego metabolitu etonogestrelu), drospirenonu oraz etonogestrelu podawanego w implancie. Spadek stężenia progestagenu może osłabić hamowanie owulacji i zmiany w śluzie szyjkowym. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wszystkie progestageny z listy są metabolizowane przez CYP3A4, a beksaroten jest jedynym retynoidem z grupy b.

Monitorować

• test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem i regularnie w trakcie terapii
• krwawienia międzymiesiączkowe lub zmiana wzorca krwawień
• konsekwentne stosowanie dodatkowej metody niehormonalnej

Skutek kliniczny

Przy brygatynibie i lorlatynibie skuteczność progestagennej antykoncepcji (tabletki z dezogestrelem lub drospirenonem, implant z etonogestrelem) może być niewystarczająca, co grozi nieplanowaną ciążą. Jest to szczególnie groźne, bo wszystkie inhibitory kinazy ALK mogą uszkodzić rozwijający się płód. Możliwe są też zaburzenia krwawień, takie jak plamienia międzymiesiączkowe, będące sygnałem spadku stężenia hormonu.

Mechanizm

Dezogestrel (przez czynny metabolit etonogestrel), etonogestrel i drospirenon są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Brygatynib i lorlatynib indukują CYP3A4, co przyspiesza rozkład progestagenu i obniża jego stężenie we krwi poniżej poziomu zapewniającego pewne hamowanie owulacji i zagęszczenie śluzu szyjkowego. Indukcja narasta stopniowo przez około 1–2 tygodnie i utrzymuje się jeszcze kilka tygodni po odstawieniu leku indukującego. Pozostałe inhibitory kinazy ALK nie indukują CYP3A4 i nie mają tego efektu, a cerytynib i kryzotynib wręcz hamują ten enzym. Interakcja nie jest więc wspólna dla całej grupy b, natomiast wszystkie progestageny z grupy a są na nią podatne w podobnym stopniu.

Monitorować

• Test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem kinazy ALK i przy każdym podejrzeniu ciąży
• Zaburzenia krwawień (plamienia, krwawienia międzymiesiączkowe) jako sygnał spadku stężenia progestagenu przy brygatynibie i lorlatynibie
• Stężenie potasu przy połączeniu drospirenonu z cerytynibem
• Stosowanie dodatkowej metody niehormonalnej przez cały okres leczenia i po jego zakończeniu

Skutek kliniczny

Spadek skuteczności antykoncepcji progestagennej z ryzykiem owulacji i niezamierzonej ciąży. Pierwszym sygnałem bywają krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia, ale ich brak nie wyklucza utraty skuteczności. Interakcja dotyczy tabletek zawierających wyłącznie progestagen, tabletek złożonych z drospirenonem, implantu z etonogestrelem oraz pierścienia dopochwowego z etonogestrelem.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów i transporterów (m.in. P-gp) zależnych od receptora PXR. Wszystkie progestageny z tej grupy, czyli dezogestrel (przez aktywny metabolit etonogestrel), drospirenon i etonogestrel, są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenia we krwi poniżej poziomu zapewniającego hamowanie owulacji. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Dezogestrel nie odstaje farmakologicznie od pozostałych progestagenów, a brak jego pary w bazie oznacza brak danych, nie brak interakcji. Indukcja rozwija się stopniowo i utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu ryfampicyny.

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia jako sygnał spadku stężeń progestagenu
• test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki lub objawach ciąży
• konsekwentne stosowanie metody dodatkowej przez cały okres leczenia i 28 dni po odstawieniu ryfampicyny

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności antykoncepcji hormonalnej i niezamierzona ciąża w trakcie leczenia lekami silnie uszkadzającymi płód. Przy preparatach złożonych z estrogenem dodatkowo wzrasta ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.

Mechanizm

Progestageny stosowane w antykoncepcji (dezogestrel, drospirenon, etonogestrel) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a ich skuteczność zależy od utrzymania stałego stężenia we krwi. Karfilzomib w badaniach in vitro wykazywał zdolność indukcji kilku enzymów CYP i nie wiadomo, czy w dawkach leczniczych obniża stężenie leków metabolizowanych przez te enzymy, w tym hormonów antykoncepcyjnych. Wszystkie inhibitory proteasomu są w praktyce podawane w schematach z deksametazonem, który indukuje CYP3A4 i może przyspieszać metabolizm progestagenów, a w szpiczaku często także z lekami immunomodulującymi (lenalidomid, pomalidomid, talidomid), które są teratogenne. Drugim elementem jest zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej przy leczeniu inhibitorem proteasomu, zwłaszcza karfilzomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, które sumuje się z ryzykiem zakrzepowym antykoncepcji zawierającej estrogen. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, najlepiej udokumentowana dla karfilzomibu, a dla bortezomibu i iksazomibu wynika głównie ze skojarzonego leczenia i ogólnych zasad zapobiegania ciąży.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia jako możliwy sygnał spadku stężenia progestagenu
• testy ciążowe zgodnie ze schematem leczenia, zwłaszcza przy skojarzeniu z lekami immunomodulującymi
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• stosowana profilaktyka przeciwzakrzepowa i rodzaj antykoncepcji (czy zawiera estrogen)

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu pochodnej hydantoiny i progestagennego środka antykoncepcyjnego antykoncepcja może zawieść i dojść do niezamierzonej ciąży. Mogą też pojawić się krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia, które bywają pierwszym sygnałem obniżonego stężenia hormonu, choć ich brak nie oznacza zachowanej skuteczności. Ryzyko jest szczególnie poważne, bo fenytoina działa teratogennie, a ciąża nieplanowana w trakcie jej stosowania zwiększa ryzyko wad wrodzonych płodu. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4 i innych enzymów wątrobowych. Przyspiesza metabolizm progestagenów, co obniża ich stężenie we krwi poniżej poziomu potrzebnego do skutecznego hamowania owulacji i zagęszczania śluzu szyjkowego. Dotyczy to wszystkich progestagenów z tej grupy, bo wszystkie są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Dezogestrel działa przez swój czynny metabolit etonogestrel, więc podlega tej samej indukcji. Implant z etonogestrelem także traci skuteczność, bo indukcja obniża stężenie hormonu uwalnianego do krążenia. Indukcja narasta stopniowo przez kilka tygodni po włączeniu fenytoiny i utrzymuje się przez kilka tygodni po jej odstawieniu. Progestageny nie zmieniają istotnie stężenia fenytoiny.

Monitorować

• aktualnie stosowana metoda antykoncepcji u każdej pacjentki w wieku rozrodczym leczonej fenytoiną
• krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia jako możliwy sygnał obniżonej skuteczności
• test ciążowy przy podejrzeniu ciąży lub zatrzymaniu miesiączki
• okres 28 dni po odstawieniu fenytoiny, w którym indukcja enzymów wciąż się utrzymuje

Skutek kliniczny

Skuteczność antykoncepcyjna nie słabnie, bo stężenie progestagenu rośnie, a nie maleje. Wyższa ekspozycja może nasilać działania niepożądane progestagenu, takie jak nieregularne krwawienia, plamienia, tkliwość piersi, bóle głowy, nudności czy wahania nastroju. Przy drospirenonie, który działa antymineralokortykoidowo, wyższe stężenie może dodatkowo podnosić stężenie potasu. Ma to znaczenie głównie u osób z upośledzoną czynnością nerek lub przyjmujących inne leki zatrzymujące potas, zwłaszcza przy połączeniu z silnymi inhibitorami, czyli itrakonazolem, worykonazolem lub pozakonazolem.

Mechanizm

Wszystkie triazole hamują izoenzym CYP3A4, którym metabolizowane są progestageny stosowane w antykoncepcji. Dezogestrel jest prolekiem przekształcanym do etonogestrelu, a etonogestrel i częściowo drospirenon są dalej rozkładane przez CYP3A4. Zahamowanie tej drogi zmniejsza klirens progestagenu i zwiększa jego stężenie we krwi. Siła efektu zależy od triazolu. Itrakonazol, worykonazol i pozakonazol to silne inhibitory CYP3A4, a flukonazol i izawukonazol hamują ten enzym umiarkowanie, przy czym działanie flukonazolu rośnie z dawką. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a różnice dotyczą tylko jego nasilenia.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przy drospirenonie łączonym z itrakonazolem, worykonazolem lub pozakonazolem u pacjentek z grupy ryzyka hiperkaliemii
• czynność nerek (eGFR) u pacjentek stosujących drospirenon
• wzorzec krwawień – plamienia i krwawienia międzymiesiączkowe
• działania niepożądane progestagenu – bóle głowy, tkliwość piersi, nudności, zmiany nastroju

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia progestagenu może nasilać jego działania niepożądane, takie jak nieregularne krwawienia, bóle głowy, tkliwość piersi i wahania nastroju. Przy drospirenonie, który działa antymineralokortykoidowo, dochodzi ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza u osób z niewydolnością nerek lub przyjmujących inne leki podnoszące potas. Inhibitory PI3K są szkodliwe dla płodu, a ich wpływ na skuteczność antykoncepcji hormonalnej nie jest wyjaśniony, dlatego nieplanowana ciąża jest głównym zagrożeniem klinicznym.

Mechanizm

Dezogestrel (przez aktywny metabolit etonogestrel), etonogestrel i drospirenon są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje go umiarkowanie. W efekcie spada klirens progestagenu i rośnie jego ekspozycja ogólnoustrojowa. Idelalizyb w warunkach laboratoryjnych aktywuje też szlaki indukcji enzymów, dlatego nie można wykluczyć osłabienia działania antykoncepcyjnego. Interakcja dotyczy wszystkich progestagenów z listy i nie dotyczy alpelisybu, który nie hamuje CYP3A4.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przy drospirenonie
• czynność nerek przy drospirenonie
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• nieregularne krwawienia i inne działania niepożądane progestagenu
• test ciążowy przy podejrzeniu ciąży

Skutek kliniczny

Główne ryzyko dla całej klasy to zawodność antykoncepcji w czasie leczenia lekiem uszkadzającym płód. Wynika ono z biegunki osłabiającej działanie tabletek oraz z tego, że antykoncepcja hormonalna jest niewskazana u chorych na raka piersi. Przy tukatynibie wzrost stężenia progestagenu może nasilać działania niepożądane, takie jak nieregularne krwawienia, bóle głowy czy tkliwość piersi. W przypadku drospirenonu, który działa antymineralokortykoidowo, wzrasta też ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza przy odwodnieniu z powodu biegunki, chorobie nerek lub stosowaniu innych leków zatrzymujących potas.

Mechanizm

Progestageny z tej grupy są metabolizowane przez CYP3A4. Dezogestrel jest prolekiem przekształcanym do etonogestrelu, a drospirenon jest metabolizowany przez CYP3A4 tylko częściowo. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i może wyraźnie zwiększać stężenie wszystkich trzech progestagenów. Lapatynib hamuje ten enzym słabo, a neratynib nie hamuje go w istotnym stopniu. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 często wywołują biegunkę, a czasem także wymioty. Może to zmniejszać wchłanianie doustnych progestagenów (dezogestrelu i drospirenonu) i osłabiać ochronę przed ciążą. Progestageny nie zmieniają w istotny sposób stężenia inhibitorów HER2.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przy drospirenonie, zwłaszcza z tukatynibem lub w czasie biegunki
• nasilenie i czas trwania biegunki oraz wymiotów u kobiet przyjmujących tabletki progestagenne
• test ciążowy przy podejrzeniu ciąży lub nieprawidłowych krwawieniach
• parametry nawodnienia i czynność nerek

Skutek kliniczny

Możliwa zawodność antykoncepcji i nieplanowana ciąża w okresie, w którym acytretyna działa silnie teratogennie. Ryzyko wad wrodzonych utrzymuje się przez 3 lata po odstawieniu acytretyny, ponieważ w organizmie, zwłaszcza po spożyciu alkoholu, powstaje długo działający etretynat.

Mechanizm

Mechanizm nie jest wyjaśniony. Opisywano możliwe osłabienie działania antykoncepcyjnego preparatów zawierających wyłącznie progestagen podczas leczenia acytretyną. Nie wykazano, że acytretyna jest induktorem enzymów metabolizujących progestageny, dlatego ostrzeżenie wynika głównie z ostrożności. Antykoncepcja progestagenna ma węższy margines skuteczności niż metody złożone lub wewnątrzmaciczne, a każda ciąża w czasie leczenia acytretyną i przez 3 lata po jego zakończeniu niesie wysokie ryzyko ciężkich wad płodu. Ostrzeżenie dotyczy wszystkich progestagenów stosowanych jako jedyna metoda antykoncepcji, niezależnie od substancji.

Monitorować

• test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia acytretyną i regularnie w jego trakcie
• regularność stosowania antykoncepcji i drugiej metody zabezpieczenia
• nieregularne krwawienia lub brak miesiączki jako sygnał do wykonania testu ciążowego
• unikanie alkoholu w czasie leczenia acytretyną i przez 2 miesiące po jego zakończeniu

Skutek kliniczny

Skuteczność antykoncepcji progestagennej nie jest osłabiona przez makrolidy. Przy klarytromycynie stężenie progestagenu rośnie, co może nasilać działania niepożądane, takie jak plamienia, tkliwość piersi czy bóle głowy. Najważniejsze klinicznie jest ryzyko hiperkaliemii przy drospirenonie u pacjentek z upośledzoną czynnością nerek lub przyjmujących inne leki podnoszące stężenie potasu. Niezależnie od rodzaju makrolidu wymioty lub ciężka biegunka wywołane antybiotykiem mogą zmniejszyć wchłanianie progestagenu z tabletki.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, a dezogestrel (przez aktywny metabolit etonogestrel), etonogestrel i drospirenon są w istotnej części metabolizowane przez ten izoenzym. Zahamowanie CYP3A4 zwalnia ich eliminację i zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na progestagen. W przypadku drospirenonu, który działa antymineralokortykoidowo, większa ekspozycja może nasilać zatrzymywanie potasu. Makrolidy nie zmniejszają stężenia progestagenów i nie osłabiają ich działania antykoncepcyjnego.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy u pacjentek przyjmujących drospirenon z czynnikami ryzyka hiperkaliemii
• czynność nerek przed włączeniem klarytromycyny u pacjentek przyjmujących drospirenon
• objawy hiperkaliemii (osłabienie mięśni, zaburzenia rytmu serca)
• wymioty i biegunka w trakcie antybiotykoterapii
• nieregularne krwawienia i inne działania niepożądane progestagenu

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia potasu w surowicy aż do hiperkaliemii z ryzykiem zaburzeń rytmu serca i osłabienia mięśni. U kobiet z prawidłową czynnością nerek w większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu.^[1] Ryzyko rośnie przy niewydolności nerek, przy wyjściowym stężeniu potasu w górnej granicy normy i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków zwiększających stężenie potasu.

Mechanizm

Drospirenon jest antagonistą aldosteronu i oszczędza potas.^[1] Preparat potasu zwiększa podaż jonów potasu, a drospirenon może ograniczać ich wydalanie przez nerki, więc oba działania sumują się w kierunku wzrostu stężenia potasu w surowicy.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy w pierwszym cyklu stosowania
• kreatynina i eGFR przed włączeniem
• EKG przy podejrzeniu hiperkaliemii

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestrel