Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie ekspozycji na ospemifen i osłabienie jego działania, czyli słabsze ustępowanie objawów atrofii sromu i pochwy, w tym dyspareunii^[1]. Nie oczekuje się wpływu ospemifenu na działanie orlistatu.

Mechanizm

Ospemifen jest substancją silnie lipofilną, a jego wchłanianie zależy od obecności tłuszczu w przewodzie pokarmowym. Orlistat hamuje lipazy żołądkowo-jelitowe i ogranicza trawienie oraz wchłanianie tłuszczów, przez co może zmniejszać wchłanianie ospemifenu^[1]. Orlistat w podobny sposób zaburza wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach^[2].

Monitorować

• nasilenie suchości pochwy i dyspareunii po włączeniu orlistatu
• ogólna ocena skuteczności ospemifenu na kolejnych wizytach

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie ospemifenu we krwi może osłabić jego działanie kliniczne, czyli łagodzenie objawów atrofii sromu i pochwy, takich jak suchość pochwy i ból podczas stosunku.^[1] Nie oczekuje się nasilenia działań niepożądanych ospemifenu.

Mechanizm

Dziurawiec indukuje enzymy metabolizujące ospemifen i może zmniejszać jego ekspozycję. Ospemifen jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP2C9, a silny induktor tych enzymów – ryfampicyna – zmniejszał AUC ospemifenu o 58%.^[1] Dziurawiec zwyczajny należy do silnych induktorów enzymów, dlatego oczekuje się podobnego zmniejszenia ekspozycji na ospemifen.^[1] Systematyczne przyjmowanie ziela dziurawca aktywuje cytochrom P450 i osłabia działanie leków metabolizowanych tą drogą.^[2]

Monitorować

• skuteczność ospemifenu – nasilenie suchości pochwy i dyspareunii
• powrót objawów atrofii sromu i pochwy po włączeniu dziurawca

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, czyli zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Możliwy jest też udar niedokrwienny, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Do takich czynników należą unieruchomienie, przebyty epizod zakrzepowy, otyłość, zabieg operacyjny lub równoczesne stosowanie deksametazonu, lenalidomidu albo pomalidomidu.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania prozakrzepowego. Wszystkie trzy SERM (raloksyfen, bazedoksyfen, ospemifen) działają agonistycznie na receptor estrogenowy w wątrobie. Zmieniają przez to syntezę czynników krzepnięcia i inhibitorów krzepnięcia, co zwiększa ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Karfilzomib sam wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnych i tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych. Do tego dochodzi wysokie ryzyko wynikające z samego szpiczaka i częstego leczenia skojarzonego z deksametazonem i lekami immunomodulującymi. Nie należy oczekiwać istotnej interakcji farmakokinetycznej. Karfilzomib jest rozkładany głównie przez peptydazy i hydrolizę epoksydu, a nie przez cytochrom P450. Raloksyfen i bazedoksyfen są metabolizowane przez glukuronidację, a ospemifen nie hamuje w istotny klinicznie sposób metabolizmu inhibitorów proteasomu. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy inhibitorów proteasomu. Dotyczy przede wszystkim karfilzomibu, natomiast wszystkie trzy SERM zachowują się w niej podobnie.

Monitorować

• ocena czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przed włączeniem SERM
• objawy zakrzepicy żył głębokich (jednostronny ból, obrzęk, zaczerwienienie kończyny)
• objawy zatorowości płucnej (nagła duszność, ból w klatce piersiowej, tachykardia, krwioplucie)
• objawy udaru i niedokrwienia tętniczego
• stosowanie i przestrzeganie profilaktyki przeciwzakrzepowej zaleconej przez hematologa
• okresy unieruchomienia, planowane zabiegi i hospitalizacje

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i zakrzepicy żył siatkówki. Przy raloksyfenie należy też brać pod uwagę udar u kobiet z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Ryzyko jest największe przy unieruchomieniu, po zabiegach operacyjnych, u osób z przebytą zakrzepicą lub trombofilią, z otyłością i w starszym wieku. Bazedoksyfen występuje w połączeniu z estrogenami skoniugowanymi, co dodatkowo zwiększa obciążenie zakrzepowe.

Mechanizm

Kwas traneksamowy hamuje rozpuszczanie skrzepów, ponieważ blokuje przekształcanie plazminogenu w plazminę. Selektywne modulatory receptora estrogenowego działają w wątrobie podobnie do estrogenów. Zmieniają wytwarzanie czynników krzepnięcia i naturalnych inhibitorów krzepnięcia, przez co same zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Oba efekty prowadzą w tę samą stronę, czyli do przewagi krzepnięcia, więc ich działanie prozakrzepowe się sumuje. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania farmakologicznego, a nie z metabolizmu. Raloksyfen, bazedoksyfen i ospemifen niosą podobne ryzyko zakrzepowe. Interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami się nie spodziewa.

Monitorować

• objawy zakrzepicy żył głębokich – jednostronny obrzęk, ból i ocieplenie kończyny dolnej
• objawy zatorowości płucnej – nagła duszność, ból w klatce piersiowej, krwioplucie
• objawy neurologiczne i nagłe zaburzenia widzenia
• czynność nerek (kreatynina, eGFR) przed podaniem kwasu traneksamowego
• czas trwania leczenia kwasem traneksamowym

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest addycyjny wzrost triglicerydów prowadzący do ciężkiej hipertriglicerydemii i ostrego zapalenia trzustki. W przypadku ospemifenu dochodzi teoretyczne osłabienie jego działania przez przyspieszony metabolizm.

Mechanizm

Beksaroten, jako agonista receptorów retinoidowych X, często i w sposób zależny od dawki podnosi stężenie triglicerydów i cholesterolu, a ciężka hipertriglicerydemia może prowadzić do ostrego zapalenia trzustki. Selektywne modulatory receptora estrogenowego mogą u części pacjentek nasilać hipertriglicerydemię. Dotyczy to zwłaszcza kobiet, u których estrogeny wcześniej wywołały wzrost triglicerydów. Efekt na lipidy obu grup sumuje się, dlatego interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Dodatkowo beksaroten indukuje CYP3A4, co może obniżać stężenie leków z grupy SERM metabolizowanych przez ten enzym, przede wszystkim ospemifenu. Raloksyfen i bazedoksyfen są eliminowane głównie przez glukuronidację, więc ten składnik farmakokinetyczny ma u nich mniejsze znaczenie.

Monitorować

• Lipidogram na czczo, zwłaszcza triglicerydy, przed leczeniem i regularnie w pierwszych tygodniach terapii beksarotenem
• Lipaza lub amylaza przy bólu brzucha lub bardzo wysokich triglicerydach
• Objawy ostrego zapalenia trzustki
• Skuteczność ospemifenu w łagodzeniu objawów atrofii pochwy

Skutek kliniczny

Większe stężenie ospemifenu zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, takich jak uderzenia gorąca, kurcze mięśni, upławy i nadmierna potliwość. Teoretycznie rośnie też ryzyko poważniejszych powikłań typowych dla modulatorów receptora estrogenowego, czyli żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i rozrostu błony śluzowej macicy, zwłaszcza przy dłuższym leczeniu triazolem. Skuteczność leczenia przeciwgrzybiczego nie jest osłabiana.

Mechanizm

Ospemifen jest metabolizowany w wątrobie głównie przez CYP3A4 i CYP2C9, a w mniejszym stopniu przez CYP2C19. Triazole hamują te enzymy w różnym stopniu, więc zmniejszają klirens ospemifenu i zwiększają jego stężenie we krwi. Najsilniejszego efektu należy się spodziewać po flukonazolu i worykonazolu, bo hamują jednocześnie CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19. Itrakonazol i pozakonazol silnie hamują głównie CYP3A4, a CYP2C9 pozostaje wtedy szlakiem zastępczym, więc wzrost stężenia ospemifenu powinien być mniejszy. Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i jego wpływ powinien być najsłabszy w grupie. Raloksyfen i bazedoksyfen są unieczynniane przez glukuronidację, więc mechanizm ten ich nie dotyczy.

Monitorować

• nasilenie uderzeń gorąca, kurczów mięśni i potliwości
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych przy dłuższym jednoczesnym stosowaniu
• czas trwania kuracji triazolem i termin wznowienia ospemifenu