Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka martwicy kości szczęki oraz hipokalcemii u chorych otrzymujących jednocześnie chemioterapię z epirubicyną i denosumab, szczególnie w dawce onkologicznej. Nie należy spodziewać się zmiany skuteczności żadnego z leków ani nasilenia kardiotoksyczności epirubicyny.

Mechanizm

Połączenie nie daje interakcji farmakokinetycznej, a ryzyko wynika z nakładania się czynników sprzyjających powikłaniom denosumabu. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Epirubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, a denosumab jako przeciwciało monoklonalne jest eliminowany drogą katabolizmu białek, więc oba leki nie konkurują o te same szlaki. Chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u chorych leczonych lekami antyresorpcyjnymi, a zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i mielosupresja po epirubicynie mogą sprzyjać zakażeniom w obrębie jamy ustnej. Wymioty, biegunka i słabe przyjmowanie pokarmów w trakcie chemioterapii mogą nasilać hipokalcemię wywołaną przez denosumab. Ostrożność przy łączeniu epirubicyny z przeciwciałami monoklonalnymi dotyczy ryzyka zaburzeń czynności serca i odnosi się do przeciwciał kardiotoksycznych, takich jak trastuzumab^[4]. Denosumab nie ma udokumentowanego działania kardiotoksycznego.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy
• stan jamy ustnej i uzębienia
• morfologia krwi
• czynność serca zgodnie ze standardem leczenia epirubicyną

Skutek kliniczny

Możliwe jest nieco większe ryzyko zakażeń, w tym zakażeń skóry, a u osób z przeciwciałami przeciwlekowymi także reakcja nadwrażliwości po wstrzyknięciu denosumabu. Klinicznego znaczenia sumowania działania na układ odpornościowy nie potwierdzono.

Mechanizm

Oba leki są przeciwciałami monoklonalnymi eliminowanymi w procesie katabolizmu białek, więc interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Rytuksymab usuwa limfocyty B i może obniżać stężenie immunoglobulin, a denosumab hamuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji odpowiedzi immunologicznej – teoretycznie oba działania mogą się sumować i zwiększać podatność na zakażenia. U pacjentów z ludzkimi przeciwciałami przeciwko przeciwciałom mysim lub z przeciwciałami przeciwlekowymi podanie innego przeciwciała monoklonalnego może wywołać reakcję alergiczną lub nadwrażliwości^[1].

Monitorować

• objawy zakażenia, zwłaszcza zakażeń skóry i dróg oddechowych
• reakcje nadwrażliwości po pierwszym wstrzyknięciu denosumabu

Skutek kliniczny

Teoretycznie nieco większe ryzyko martwicy kości szczęki i hipokalcemii, głównie przy długotrwałym doustnym lub dużych dawkach wziewnych budezonidu. Przy krótkotrwałym stosowaniu donosowym istotny klinicznie skutek jest mało prawdopodobny.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[3], a denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[1]. Możliwe jest jedynie sumowanie działań niepożądanych. Glikokortykosteroidy są uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych denosumabem, osłabiają też jelitowe wchłanianie wapnia, co może sprzyjać hipokalcemii. Oba efekty dotyczą przede wszystkim ogólnoustrojowej ekspozycji na glikokortykosteroid, która przy podaniu donosowym i wziewnym budezonidu jest niewielka.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy
• stan jamy ustnej i uzębienia
• objawy hipokalcemii

Skutek kliniczny

Teoretycznie może wzrosnąć ryzyko zakażeń, zwłaszcza skóry i tkanek miękkich. Nie ma potwierdzonego istotnego klinicznie wzrostu częstości ciężkich zakażeń przy łącznym stosowaniu obu leków.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo oba leki są przeciwciałami monoklonalnymi eliminowanymi głównie w procesie katabolizmu białek, a denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Możliwe jest jedynie teoretyczne sumowanie wpływu na układ odpornościowy. Adalimumab hamuje TNF-alfa i zwiększa ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych, a denosumab hamuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji odpowiedzi immunologicznej.

Monitorować

• objawy zakażenia, zwłaszcza skóry i tkanek miękkich
• stężenie wapnia w surowicy przed każdą dawką denosumabu
• stan jamy ustnej i higiena zębów

Skutek kliniczny

Możliwe niewielkie zwiększenie ryzyka zakażeń, szczególnie u pacjentów z limfopenią w przebiegu leczenia fumaranem dimetylu. Brak danych klinicznych potwierdzających istotne nasilenie zakażeń przy łącznym stosowaniu.

Mechanizm

Połączenie może teoretycznie sumować wpływ obu leków na układ odpornościowy. Denosumab hamuje ligand RANKL, który występuje także na komórkach odpornościowych, a jego stosowaniu towarzyszy zwiększona częstość zakażeń, zwłaszcza skóry. Fumaran dimetylu działa immunomodulująco i często zmniejsza liczbę limfocytów, co sprzyja zakażeniom, w tym oportunistycznym. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1], a fumaran dimetylu jest rozkładany przez esterazy, a nie przez cytochrom P450.

Monitorować

• liczba limfocytów w morfologii krwi
• objawy zakażeń, zwłaszcza skóry (zapalenie tkanki łącznej)
• stężenie wapnia przed podaniem denosumabu

Skutek kliniczny

Możliwe, choć niepotwierdzone, nieznaczne zwiększenie ryzyka zakażeń, zwłaszcza skóry i dróg moczowych, oraz trudniejsze gojenie zmian w jamie ustnej. Nie oczekuje się zmiany stężeń ani skuteczności żadnego z leków.

Mechanizm

Metotreksat i denosumab można łączyć bez zmiany dawek, bo nie wchodzą w interakcję farmakokinetyczną. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które nie wpływa na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez CYP3A4^[3], a metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, na co denosumab nie oddziałuje. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działań niepożądanych – metotreksat hamuje czynność szpiku i odporność, a denosumab blokuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji odpowiedzi immunologicznej, i wiąże się z ryzykiem zakażeń oraz martwicy kości szczęki. Metotreksat może dodatkowo uszkadzać błonę śluzową jamy ustnej.

Monitorować

• objawy zakażenia, zwłaszcza skóry i dróg moczowych
• stan błony śluzowej jamy ustnej i zębów
• morfologia krwi zgodnie ze schematem kontroli metotreksatu
• stężenie wapnia zgodnie ze schematem kontroli denosumabu

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko zakażeń oraz martwicy kości szczęki. Brak potwierdzenia klinicznego, że samo połączenie tych dwóch leków nasila te działania ponad ryzyko wynikające z choroby podstawowej i całego schematu leczenia.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1] Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 i CYP3A4/5 oraz jest substratem glikoproteiny P^[2] Denosumab jako przeciwciało monoklonalne nie wpływa na te szlaki. Możliwe jest jedynie teoretyczne sumowanie działań niepożądanych – pomalidomid powoduje neutropenię i zwiększa podatność na zakażenia, a denosumab także wiąże się z ryzykiem zakażeń. Leczenie przeciwnowotworowe i kortykosteroidy, z którymi pomalidomid jest zwykle podawany, należą do czynników ryzyka martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących denosumab.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile)
• stężenie wapnia w surowicy
• objawy zakażeń
• stan jamy ustnej i uzębienia
• czynność nerek (eGFR) – wyższe ryzyko hipokalcemii przy niewydolności nerek

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko zakażeń oraz martwicy kości szczęki lub żuchwy. Brak doniesień o poważnych skutkach samego połączenia.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, więc nie powinien zmieniać farmakokinetyki innych leków^[3]. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Możliwe jest jedynie sumowanie działań niepożądanych – temozolomid powoduje mielosupresję i limfopenię sprzyjającą zakażeniom, a denosumab również wiąże się z ryzykiem ciężkich zakażeń. Chemioterapia jest ponadto czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u chorych otrzymujących denosumab, zwłaszcza w dawkach onkologicznych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• stężenie wapnia w surowicy
• objawy zakażenia
• stan jamy ustnej i zębów

Skutek kliniczny

Możliwe, choć niepotwierdzone w badaniach, nieznaczne zwiększenie ryzyka zakażeń, w tym zakażeń skóry. Nie oczekuje się zmiany skuteczności żadnego z leków.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ oba leki są przeciwciałami monoklonalnymi eliminowanymi szlakami katabolizmu białek, a nie przez cytochrom P450. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Teoretycznie możliwe jest sumowanie wpływu na układ odpornościowy – ustekinumab hamuje szlak interleukin 12 i 23, a denosumab blokuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji odpowiedzi immunologicznej.

Monitorować

• objawy zakażenia, w tym zaczerwienienie, ocieplenie i bolesność skóry
• gorączka i objawy infekcji dróg oddechowych lub moczowych
• stężenie wapnia przed podaniem denosumabu

Skutek kliniczny

Możliwe niewielkie zwiększenie ryzyka zakażeń, w tym zapalenia tkanki łącznej skóry. Nie opisano klinicznie potwierdzonych przypadków ciężkich zakażeń wynikających z tego połączenia.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2 i mało prawdopodobne jest, by wpływał na leki usuwane przez enzymy CYP450^[1]. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działań niepożądanych na układ odpornościowy. Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i powoduje limfopenię, a denosumab hamuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji odpowiedzi immunologicznej, i wiąże się z częstszymi zakażeniami, głównie skóry i tkanki podskórnej.

Monitorować

• objawy zakażenia, zwłaszcza skóry i tkanki podskórnej
• morfologia krwi z bezwzględną liczbą limfocytów

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko hipokalcemii, zwłaszcza przy biegunce, wymiotach lub niedostatecznej podaży wapnia i witaminy D. Brak doniesień o poważnych skutkach samego połączenia. Oba leki są rutynowo łączone u chorych na szpiczaka mnogiego.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4, a bortezomib jest metabolizowany między innymi przez ten izoenzym.^[1] Możliwe jest jedynie teoretyczne sumowanie działań niepożądanych. Denosumab obniża stężenie wapnia we krwi, a bortezomib może wywoływać zaburzenia elektrolitowe, biegunkę i wymioty, co sprzyja niedoborowi wapnia. Oba leki są stosowane u osób z osłabioną odpornością, co teoretycznie może zwiększać ryzyko zakażeń.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy
• stężenie magnezu i potasu przy biegunce lub wymiotach
• czynność nerek
• objawy zakażenia
• stan jamy ustnej i zębów

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie hipokalcemii i hipofosfatemii, większe ryzyko zakażeń oraz teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki, zwłaszcza przy dawkach onkologicznych denosumabu i przy zmianach w jamie ustnej. Skuteczność żadnego z leków nie powinna się zmieniać.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP^[3], a denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Możliwe jest teoretyczne sumowanie działań niepożądanych. Oba leki mogą obniżać stężenie wapnia i fosforanów we krwi oraz zwiększać podatność na zakażenia. Ewerolimus często wywołuje zapalenie i owrzodzenia jamy ustnej oraz hamuje angiogenezę, co może sprzyjać martwicy kości szczęki związanej z denosumabem.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy przed każdym podaniem denosumabu i w trakcie leczenia
• stężenie fosforanów i magnezu
• stan jamy ustnej i uzębienia, kontrole stomatologiczne
• objawy zakażeń

Skutek kliniczny

Nie należy oczekiwać zmiany skuteczności żadnego z leków. Możliwe jest nieco większe ryzyko zakażeń, w tym zakażeń skóry, oraz większe ryzyko zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, ale nie opisano tego w badaniach klinicznych dla tego połączenia.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo denosumab jako przeciwciało monoklonalne nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Teryflunomid jest metabolizowany głównie przez hydrolizę, a jego wpływ na CYP2C8, CYP1A2, OAT3, BCRP i OATP nie dotyczy przeciwciał^[3]. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działań niepożądanych – oba leki wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, a teryflunomid dodatkowo może obniżać liczbę neutrofili. Oba leki mogą także obniżać stężenie fosforanów we krwi, a denosumab obniża stężenie wapnia.

Monitorować

• objawy zakażenia, zwłaszcza zakażeń skóry
• morfologia krwi z rozmazem (liczba neutrofili)
• stężenie wapnia w surowicy przed każdym podaniem denosumabu
• stężenie fosforanów w surowicy

Skutek kliniczny

Możliwe większe ryzyko zakażeń w okresie neutropenii oraz większe ryzyko martwicy kości szczęki i powikłań po zabiegach stomatologicznych, nasilanych przez małopłytkowość i upośledzone gojenie. Zaburzenia elektrolitowe i pogorszenie czynności nerek w trakcie leczenia azacytydyną mogą sprzyjać hipokalcemii po denosumabie. Brak opisów klinicznych potwierdzających te skutki.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. W metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450, UGT, SULT ani transferazy glutationowe, a jej klinicznie istotne hamowanie lub indukcja CYP są mało prawdopodobne^[3]. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działań niepożądanych. Azacytydyna powoduje mielosupresję z neutropenią i małopłytkowością, a denosumab wiąże się z ryzykiem zakażeń, hipokalcemii i martwicy kości szczęki, dla której chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem azacytydyny
• stężenie wapnia w surowicy przed każdym podaniem denosumabu
• stężenie potasu, fosforanów i magnezu
• kreatynina i eGFR
• objawy zakażenia
• stan jamy ustnej i uzębienia

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie hipokalcemii i hipofosfatemii, zwłaszcza u pacjentów z niedoborem witaminy D lub upośledzoną czynnością nerek. Brak opisów ciężkich zdarzeń klinicznych przypisanych temu połączeniu.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1], a jako przeciwciało monoklonalne nie konkuruje z imatynibem o enzymy ani transportery. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działań na gospodarkę mineralną. Denosumab hamuje resorpcję kości przez blokowanie RANKL i może wywołać hipokalcemię, a imatynib, hamując m.in. receptory PDGFR i c-fms w komórkach kości, może obniżać stężenie fosforanów i wapnia w surowicy.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy (skorygowane o albuminy) przed podaniem denosumabu i w trakcie leczenia
• stężenie fosforanów i magnezu w surowicy
• stężenie 25(OH)D
• kreatynina i eGFR
• objawy hipokalcemii (parestezje, skurcze mięśni)

Skutek kliniczny

Możliwe niewielkie zwiększenie ryzyka zakażeń, w tym zakażeń skóry i tkanki podskórnej. Brak potwierdzenia klinicznego istotnej interakcji. Połączenie jest często stosowane u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów i osteoporozą.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Denosumab nie należy do leków hepatotoksycznych ani mielotoksycznych, przy których przy leflunomidzie zaleca się ścisłe monitorowanie enzymów wątrobowych i morfologii^[1]. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działania immunomodulującego. Leflunomid hamuje proliferację limfocytów, a denosumab blokuje RANKL, który występuje także na komórkach układu odpornościowego, co może addycyjnie zwiększać podatność na zakażenia.

Monitorować

• objawy zakażeń, zwłaszcza skóry i tkanki podskórnej
• morfologia krwi i enzymy wątrobowe w rutynowym rytmie kontroli leflunomidu
• stężenie wapnia przed podaniem denosumabu

Skutek kliniczny

Teoretycznie nieco większe ryzyko zakażeń, w tym zakażeń skóry i tkanki podskórnej. Brak przekonujących danych, że połączenie istotnie zwiększa częstość ciężkich zakażeń w porównaniu z samym etanerceptem.

Mechanizm

Możliwe sumowanie wpływu na odporność. Etanercept blokuje TNF-α i osłabia odpowiedź przeciwzakaźną. Denosumab hamuje RANKL, cytokinę z rodziny TNF, która poza kością uczestniczy też w regulacji układu odpornościowego, a w trakcie leczenia denosumabem opisywano zakażenia, głównie skóry. Interakcji farmakokinetycznych się nie oczekuje – oba leki są białkami rozkładanymi proteolitycznie. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Etanercept nie wchodzi w klinicznie znaczące interakcje farmakokinetyczne z metotreksatem, digoksyną i warfaryną^[1].

Monitorować

• objawy zakażeń, zwłaszcza skóry (zaczerwienienie, obrzęk, ból, ucieplenie)
• gorączka
• stężenie wapnia przed każdą dawką denosumabu (niezależnie od interakcji)

Skutek kliniczny

Brak zmiany stężeń obu leków. Teoretycznie większe ryzyko zakażeń, w tym zakażeń skóry, oraz hipokalcemii u pacjentów, u których cyklosporyna upośledziła czynność nerek. Hipokalcemia jest przeciwwskazaniem do podania denosumabu^[2].

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4, więc nie powinien wpływać na stężenie cyklosporyny^[2]. Jako przeciwciało monoklonalne nie jest też substratem ani inhibitorem P-gp i OATP. Możliwe jest jedynie teoretyczne nakładanie się działań niepożądanych. Cyklosporyna działa immunosupresyjnie, a denosumab blokuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji odpowiedzi immunologicznej, co może addytywnie zwiększać podatność na zakażenia. Cyklosporyna może pogarszać czynność nerek^[1], a zaburzenia czynności nerek sprzyjają hipokalcemii po denosumabie.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy przed każdym podaniem denosumabu
• kreatynina i eGFR
• objawy zakażeń, zwłaszcza skóry

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe jest większe ryzyko zakażeń, zwłaszcza skóry i tkanki podskórnej, u pacjentów z immunosupresją. Nie ma dowodów na zmianę skuteczności żadnego z leków.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Interakcje mykofenolanu mofetylu wynikają głównie z wpływu na krążenie jelitowo-wątrobowe i glukuronidację kwasu mykofenolowego^[2], a denosumab na te procesy nie działa. Możliwe jest natomiast teoretyczne sumowanie się ryzyka zakażeń – mykofenolan mofetylu hamuje proliferację limfocytów, a denosumab blokuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji odpowiedzi immunologicznej, a wśród działań niepożądanych denosumabu występują zakażenia, w tym zakażenia skóry.

Monitorować

• objawy zakażeń, zwłaszcza skóry i tkanki podskórnej (zaczerwienienie, obrzęk, ból, gorączka)
• stan jamy ustnej i higiena zębów

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka martwicy kości szczęki oraz zakażeń, w tym zakażeń w obrębie jamy ustnej. Brak danych wskazujących na zmianę skuteczności któregokolwiek z leków.

Mechanizm

Połączenie można stosować, a jedyną realną wspólną płaszczyzną jest sumowanie się ryzyka powikłań w jamie ustnej i zakażeń. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[3], a winorelbina jest metabolizowana głównie z udziałem CYP3A4^[2]. Chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u chorych leczonych denosumabem, a winorelbina działa mielosupresyjnie i może sprzyjać zapaleniu błon śluzowych oraz zakażeniom, co teoretycznie nasila ryzyko powikłań stomatologicznych i infekcyjnych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym podaniem winorelbiny
• stężenie wapnia w surowicy
• stan jamy ustnej i uzębienia
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki i hipokalcemii, zwłaszcza przy dużych dawkach denosumabu stosowanych w przerzutach do kości. Połączenie jest typowe w leczeniu raka piersi i raka gruczołu krokowego z przerzutami do kości, a nasilenia skutków nie potwierdzono w kontrolowanych badaniach interakcji.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4, więc nie powinien wpływać na stężenie docetakselu^[1]. Możliwe jest natomiast sumowanie działań niepożądanych. Chemioterapia oraz towarzyszące jej kortykosteroidy są uznanymi czynnikami ryzyka martwicy kości szczęki u chorych leczonych denosumabem. Docetaksel wywołuje zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunkę i wymioty, co może sprzyjać zakażeniom w jamie ustnej oraz utracie wapnia i nasilać hipokalcemię wywołaną przez denosumab.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy
• stan jamy ustnej i uzębienia
• objawy hipokalcemii przy biegunce lub wymiotach
• morfologia z rozmazem przed każdym cyklem docetakselu

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki oraz powikłań zakaźnych w obrębie jamy ustnej. Zaburzenia elektrolitowe w przebiegu chemioterapii (wymioty, biegunka, gorsze odżywianie) mogą nasilać hipokalcemię wywołaną denosumabem.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Paklitaksel jest metabolizowany przez CYP2C8 i CYP3A4^[4], więc jego ekspozycja nie powinna się zmieniać. Możliwe jest natomiast nakładanie się działań niepożądanych. Chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u chorych leczonych denosumabem, a mielosupresja i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej po paklitakselu sprzyjają zakażeniom i utrudniają gojenie w jamie ustnej.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy przed podaniem denosumabu i w trakcie leczenia
• morfologia krwi z liczbą neutrofili przed każdym cyklem paklitakselu
• stan jamy ustnej i zębów, zwłaszcza objawy odsłonięcia kości, bólu lub obrzęku żuchwy

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko zakażeń, w tym ciężkich, u pacjenta z neutropenią po cyklofosfamidzie oraz większe ryzyko martwicy kości szczęki. Wymioty i biegunka po chemioterapii mogą sprzyjać hipokalcemii, która przy denosumabie jest przeciwwskazaniem^[3].

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[4]. Cyklofosfamid jest aktywowany głównie przez enzymy cytochromu P450, a denosumab nie należy do substancji opóźniających tę aktywację ani zwiększających stężenie cytotoksycznych metabolitów^[2]. Możliwe jest natomiast sumowanie działań niepożądanych. Cyklofosfamid wywołuje mielosupresję i immunosupresję, a hamowanie RANKL przez denosumab wiąże się ze zwiększoną częstością zakażeń. Chemioterapia jest też uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych denosumabem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile)
• stężenie wapnia w surowicy
• objawy zakażenia (gorączka, zakażenia skóry)
• stan jamy ustnej i uzębienia

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki oraz zakażeń, zwłaszcza po zabiegach stomatologicznych. Brak opisów klinicznych potwierdzających istotną interakcję tej pary.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Możliwe jest jedynie teoretyczne sumowanie działań niepożądanych. Leczenie cytostatyczne, w tym hydroksykarbamidem, jest uznawanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u chorych otrzymujących denosumab. Hamowanie czynności szpiku i odporności przez hydroksykarbamid może dodatkowo sprzyjać zakażeniom i gorszemu gojeniu się ran w jamie ustnej.

Monitorować

• stan jamy ustnej i zębów (ból, obnażona kość, rany niegojące się)
• stężenie wapnia w surowicy przed podaniem denosumabu
• morfologia krwi zgodnie ze schematem leczenia hydroksykarbamidem
• kreatynina i klirens kreatyniny
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Możliwe jest nakładanie się hipokalcemii wywołanej denosumabem z hipokaliemią i hipomagnezemią związanymi z fludrokortyzonem. Klinicznie może to oznaczać nasilenie skurczów i drętwienia mięśni, osłabienie oraz większą podatność na zaburzenia rytmu serca. Nie opisano poważnych następstw wynikających wyłącznie z tego połączenia.

Mechanizm

Interakcja ma charakter teoretyczny i polega na sumowaniu się zaburzeń elektrolitowych. Denosumab hamuje resorpcję kości i obniża stężenie wapnia we krwi, a hipokalcemia jest przeciwwskazaniem do jego podania^[1]. Fludrokortyzon zwiększa wydalanie potasu przez nerki i nasila hipokaliemię^[2], a hipokaliemia jest przeciwwskazaniem do jego stosowania^[3]. Działanie mineralokortykoidowe sprzyja też utracie magnezu z moczem, a niedobór magnezu upośledza wydzielanie parathormonu i może utrudniać wyrównanie hipokalcemii. Słabe działanie glikokortykosteroidowe fludrokortyzonu może dodatkowo zmniejszać wchłanianie wapnia w jelicie. Brak badań klinicznych oceniających to połączenie.

Monitorować

• stężenie wapnia przed każdą dawką denosumabu
• stężenie potasu
• stężenie magnezu
• objawy hipokalcemii i hipokaliemii (skurcze mięśni, drętwienie, kołatanie serca)

Skutek kliniczny

Możliwe jest nieco większe ryzyko zakażeń oraz wolniejsze gojenie się ran w jamie ustnej, co sprzyja martwicy kości szczęki. Nie ma potwierdzenia, że połączenie zmienia skuteczność któregokolwiek leku.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Denosumab nie zmieniał farmakokinetyki midazolamu, który jest substratem CYP3A4, więc nie powinien zmieniać stężenia leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Syrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P^[3], ale przeciwciało monoklonalne nie wpływa na te szlaki. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działań farmakodynamicznych. Syrolimus działa immunosupresyjnie i utrudnia gojenie ran, a denosumab może zwiększać ryzyko zakażeń, zwłaszcza skóry, oraz martwicy kości szczęki, dla której terapia immunosupresyjna jest uznanym czynnikiem ryzyka.

Monitorować

• objawy zakażeń, zwłaszcza zapalenia tkanki łącznej skóry
• stan jamy ustnej i gojenie ran po zabiegach stomatologicznych
• stężenie wapnia w surowicy zgodnie z zasadami stosowania denosumabu

Skutek kliniczny

Teoretycznie zwiększone ryzyko martwicy kości szczęki, zakażeń i hipokalcemii przy ogólnoustrojowym podawaniu fluorouracylu razem z denosumabem. Połączenie jest często stosowane w onkologii, a brak jest doniesień o swoistych, poważnych skutkach wynikających z samej interakcji.

Mechanizm

Między fluorouracylem a denosumabem nie ma interakcji farmakokinetycznej. Fluorouracyl jest rozkładany głównie przez dehydrogenazę dihydropirymidynową (DPD)^[4], a denosumab jako przeciwciało monoklonalne nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1] i nie wpływa na szlaki eliminacji leków drobnocząsteczkowych. Możliwe jest jedynie sumowanie działań niepożądanych. Chemioterapia fluorouracylem powoduje zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i mielosupresję, które są czynnikami ryzyka martwicy kości szczęki i zakażeń u pacjentów leczonych denosumabem. Biegunka po fluorouracylu może sprzyjać zaburzeniom elektrolitowym, a denosumab obniża stężenie wapnia we krwi.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy przed podaniem denosumabu
• stan jamy ustnej i uzębienia
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia
• elektrolity przy biegunce

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie hipokalcemii przy ciężkiej lub przedłużającej się biegunce oraz addytywny wkład w ryzyko martwicy kości szczęki. Nie należy oczekiwać zmiany skuteczności żadnego z leków.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna nie występuje, ponieważ denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4, a przez ten enzym jest przekształcany m.in. irynotekan^[1]. Możliwe jest jedynie sumowanie działań niepożądanych. Biegunka i wymioty po irynotekanie mogą powodować utratę elektrolitów i odwodnienie, co sprzyja hipokalcemii wywoływanej przez denosumab. Chemioterapia jest też czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u chorych leczonych denosumabem.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy, zwłaszcza po epizodach biegunki
• stężenie magnezu
• stan nawodnienia i elektrolity przy biegunce
• stan jamy ustnej i uzębienia

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko zakażeń, w tym zakażeń skóry, takich jak zapalenie tkanki łącznej. Denosumab nie działa mielosupresyjnie, więc nasilenia leukopenii wywołanej azatiopryną nie należy się spodziewać. Brak badań oceniających to połączenie i brak opisów poważnych skutków.

Mechanizm

Możliwa jest addycja działania na układ odpornościowy. Azatiopryna działa immunosupresyjnie, a jej aktywne metabolity, nukleotydy 6-tioguaniny, hamują proliferację limfocytów. Ligand RANK, który hamuje denosumab, występuje też na komórkach układu odpornościowego, a leczenie denosumabem wiąże się z częstszymi zakażeniami, zwłaszcza skóry i tkanki podskórnej. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ denosumab jako przeciwciało monoklonalne nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1], a azatiopryna jest metabolizowana głównie przez TPMT i oksydazę ksantynową.

Monitorować

• objawy zakażenia, zwłaszcza skóry i tkanki podskórnej
• morfologia krwi z rozmazem zgodnie z rutynowym monitorowaniem azatiopryny
• stężenie wapnia w surowicy
• stan jamy ustnej i gojenie po zabiegach stomatologicznych

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki lub żuchwy oraz zakażeń, zwłaszcza zakażeń w obrębie jamy ustnej i skóry. Nie opisano klinicznie potwierdzonych przypadków interakcji tej konkretnej pary.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Busulfan jest unieczynniany głównie przez sprzęganie z glutationem, a nie przez cytochrom P450. Możliwe jest natomiast sumowanie działań niepożądanych. Busulfan jako lek cytotoksyczny hamuje czynność szpiku i osłabia odporność, uszkadza też błonę śluzową jamy ustnej. Chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki i żuchwy związanej z denosumabem, a denosumab sam w sobie może zwiększać ryzyko zakażeń.

Monitorować

• stan jamy ustnej i uzębienia (przegląd stomatologiczny przed włączeniem denosumabu i regularnie w trakcie)
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, zmiany skórne, stan zapalny w jamie ustnej)
• stężenie wapnia w surowicy

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko zakażeń oraz martwicy kości szczęki lub żuchwy u pacjentów leczonych jednocześnie obydwoma lekami. Nasilenie wymiotów i pogorszenie przyjmowania pokarmów w trakcie chemioterapii może sprzyjać hipokalcemii wywołanej denosumabem. Brak potwierdzenia tych skutków w badaniach dotyczących tej konkretnej pary.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Dakarbazyna jest metabolizowana przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1^[4]. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[2]. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działań niepożądanych. Dakarbazyna działa mielotoksycznie i osłabia odporność, a w trakcie stosowania denosumabu opisywano zakażenia, hipokalcemię i martwicę kości szczęki, dla której chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia
• stan jamy ustnej i uzębienia

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki, zakażeń oraz hipokalcemii, zwłaszcza przy wymiotach, biegunce lub pogorszeniu czynności nerek w trakcie chemioterapii. Połączenie jest często stosowane celowo w szpiczaku plazmocytowym, gdzie denosumab chroni kości przed powikłaniami choroby.

Mechanizm

Melfalan i denosumab nie wchodzą w interakcję farmakokinetyczną. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie powinien zmieniać farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Możliwe jest natomiast sumowanie działań niepożądanych. Melfalan hamuje czynność szpiku, osłabia odporność i może uszkadzać błonę śluzową jamy ustnej. Denosumab wiąże się z ryzykiem hipokalcemii, zakażeń i martwicy kości szczęki, a chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka tej martwicy.

Monitorować

• stężenie wapnia przed każdą dawką denosumabu i w razie objawów hipokalcemii
• morfologia krwi z rozmazem w trakcie leczenia melfalanem
• czynność nerek
• stan jamy ustnej i uzębienia
• objawy zakażenia, w tym zakażeń skóry

Skutek kliniczny

Teoretycznie może wzrosnąć ryzyko zakażeń, także ciężkich, takich jak zapalenie tkanki łącznej. U chorych po przeszczepieniu z obniżonym eGFR częściej występuje też hipokalcemia po denosumabie, co jest cechą samego denosumabu, a nie skutkiem interakcji.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Kwas mykofenolowy jest glukuronidowany i nie podlega przemianom przez ten szlak. Możliwe jest sumowanie działań niepożądanych. Kwas mykofenolowy hamuje proliferację limfocytów, a denosumab blokuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji odpowiedzi immunologicznej. W efekcie może wzrosnąć podatność na zakażenia, w tym zakażenia skóry i dróg moczowych.

Monitorować

• objawy zakażeń, zwłaszcza skóry i dróg moczowych
• stężenie wapnia przed każdą dawką denosumabu
• eGFR
• stan jamy ustnej i uzębienia
• morfologia krwi zgodnie z rutynowym nadzorem po przeszczepieniu

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki, zakażeń oraz hipokalcemii przy pogorszeniu czynności nerek. Nie opisano przypadków przypisanych wprost temu połączeniu, a w onkologii oba leki są często stosowane w tym samym okresie.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo denosumab jako przeciwciało monoklonalne nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Możliwe jest jedynie sumowanie się działań niepożądanych. Chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u osób leczonych denosumabem, a mielotoksyczność mitomycyny zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń w jamie ustnej. Mitomycyna może też uszkadzać nerki, w tym wywołać zespół hemolityczno-mocznicowy, a pogorszenie czynności nerek nasila ryzyko hipokalcemii po denosumabie.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy
• kreatynina i eGFR
• morfologia krwi
• stan jamy ustnej i zębów

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe jest nieco większe ryzyko zakażeń, w tym zapalenia tkanki łącznej, oraz martwicy kości szczęki. Nie opisano przypadków klinicznie istotnej interakcji tej pary, a skala ewentualnego zwiększenia ryzyka jest nieznana.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Denosumab to przeciwciało monoklonalne, które nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Merkaptopuryna jest metabolizowana głównie przez oksydazę ksantynową i TPMT, a nie przez cytochrom P450. Możliwe jest natomiast sumowanie działań niepożądanych. Merkaptopuryna działa mielosupresyjnie i immunosupresyjnie, a jej łączenie z innymi lekami osłabiającymi odporność może zwiększać ryzyko zakażeń^[2]. Denosumab hamuje RANKL, który występuje także na komórkach układu odpornościowego, a jego stosowanie wiąże się z ciężkimi zakażeniami, zwłaszcza skóry. Leczenie immunosupresyjne i przeciwnowotworowe uznaje się ponadto za czynnik ryzyka martwicy kości szczęki u osób leczonych denosumabem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile)
• objawy zakażenia, zwłaszcza zmiany zapalne skóry
• stan jamy ustnej i uzębienia
• stężenie wapnia w surowicy

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko zakażeń, w tym ciężkich, oraz martwicy kości szczęki. Bezpośrednich doniesień o ciężkich skutkach tego połączenia brak.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo denosumab jako przeciwciało monoklonalne nie wpływa na metabolizm innych leków. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4.^[1] Możliwe jest sumowanie działań niepożądanych. Chlorambucyl hamuje czynność szpiku i osłabia odporność, a denosumab wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń. Chemioterapia jest też uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u osób leczonych denosumabem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, dreszcze, zmiany skórne)
• stan jamy ustnej i uzębienia
• stężenie wapnia w surowicy

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki oraz hipokalcemii, szczególnie przy odwodnieniu, wymiotach lub biegunce w trakcie chemioterapii. Brak danych o klinicznie istotnych skutkach samego połączenia.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1], a etopozyd nie wpływa na eliminację przeciwciał. Możliwe jest jedynie sumowanie się działań niepożądanych. Chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych denosumabem, a wymioty, biegunka i niedożywienie w trakcie chemioterapii sprzyjają hipokalcemii wywołanej denosumabem. Denosumab nie działa mielosupresyjnie, więc nie nasila zahamowania czynności szpiku przez etopozyd^[3].

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy, zwłaszcza przy wymiotach, biegunce lub leczeniu cisplatyną
• stężenie magnezu przy schematach z cisplatyną
• stan jamy ustnej i uzębienia
• morfologia krwi zgodnie ze schematem chemioterapii

Skutek kliniczny

Brak opisanych przypadków bezpośredniej interakcji. Teoretycznie może wzrosnąć ryzyko martwicy kości szczęki oraz zakażeń, zwłaszcza przy dawce onkologicznej denosumabu i długotrwałym leczeniu.

Mechanizm

Połączenie nie daje interakcji farmakokinetycznej, bo denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1], a winkrystyna jest substratem CYP3A4 i P-glikoproteiny^[3]. Możliwe jest jedynie teoretyczne sumowanie ryzyka – chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u osób leczonych denosumabem, a oba leki mogą sprzyjać zakażeniom u pacjenta z osłabioną odpornością.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy przed podaniem denosumabu
• stan jamy ustnej i uzębienia
• objawy zakażenia
• morfologia krwi w trakcie chemioterapii

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie hipokalcemii i hipofosfatemii, zwłaszcza w okresie nasilonej biegunki, oraz teoretycznie większe ryzyko zakażeń. Brak opisanych przypadków ciężkich powikłań wynikających z tego połączenia.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4, a bosutynib jest jej substratem.^[1] Możliwe jest teoretyczne sumowanie działań niepożądanych. Denosumab hamuje resorpcję kości i obniża stężenie wapnia oraz fosforanów we krwi, a bosutynib często wywołuje biegunkę i hipofosfatemię, co może nasilić zaburzenia elektrolitowe. Oba leki mogą też zwiększać podatność na zakażenia – bosutynib przez mielosupresję, denosumab przez wpływ na układ odpornościowy.

Monitorować

• stężenie wapnia we krwi przed każdym podaniem denosumabu
• stężenie fosforanów i magnezu
• nasilenie biegunki i nawodnienie
• morfologia krwi
• objawy zakażenia, w tym zakażeń skóry

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie hipokalcemii, zwłaszcza w okresach ciężkiej biegunki lub wymiotów, oraz zwiększone ryzyko martwicy kości szczęki. Brak doniesień o istotnych klinicznie skutkach samego połączenia, a skojarzenie jest często stosowane u chorych z przerzutami do kości.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna – denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez cytochrom P-450 i nie wpływa na przemiany kapecytabiny. Możliwe jest natomiast sumowanie działań niepożądanych. Denosumab obniża stężenie wapnia w surowicy, a biegunka, wymioty i zmniejszone przyjmowanie pokarmów w trakcie leczenia kapecytabiną mogą nasilać niedobory wapnia, magnezu i potasu. Chemioterapia jest ponadto uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u chorych leczonych denosumabem, a zapalenie błony śluzowej jamy ustnej wywołane kapecytabiną może utrudniać higienę i gojenie w obrębie jamy ustnej.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy (przed każdym podaniem denosumabu i w razie ciężkiej biegunki lub wymiotów)
• stężenie magnezu i potasu
• czynność nerek (klirens kreatyniny)
• stan jamy ustnej i uzębienia

Skutek kliniczny

Możliwe jest nieco większe ryzyko zakażeń, zwłaszcza dróg oddechowych, układu moczowego i skóry (zapalenie tkanki łącznej), szczególnie u pacjentów przyjmujących dodatkowo glikokortykosteroidy lub metotreksat. Tocilizumab osłabia gorączkę i podwyższenie CRP, przez co zakażenie może przebiegać skąpoobjawowo i zostać rozpoznane późno. Nie opisano wzrostu częstości poważnych zakażeń wynikającego wyłącznie z tego połączenia.

Mechanizm

Połączenie można stosować bez zmiany dawek, a jedyną realną obawą jest teoretyczne sumowanie się ryzyka zakażeń. Oba leki są przeciwciałami monoklonalnymi rozkładanymi do aminokwasów, więc nie wpływają na swoje stężenia przez enzymy wątrobowe ani transportery. Tocilizumab hamuje działanie interleukiny 6 i zmniejsza odpowiedź zapalną organizmu, a denosumab hamuje RANKL, który uczestniczy także w regulacji układu odpornościowego. Oba leki osobno wiążą się ze zwiększoną częstością zakażeń, w tym zakażeń skóry, dlatego nie można wykluczyć efektu addycyjnego.

Monitorować

• objawy zakażenia przed każdą dawką
• zmiany skórne – zaczerwienienie, obrzęk, ucieplenie
• morfologia krwi z rozmazem

Skutek kliniczny

Połączenie jest typowe w leczeniu zaawansowanego raka piersi z przerzutami do kości i nie stwierdzono, by nasilało działanie któregokolwiek z leków. Możliwe jest addytywne zwiększenie ryzyka zakażeń przy neutropenii po palbocyklibie oraz trudniejsze gojenie zmian w jamie ustnej, co może sprzyjać powikłaniom w obrębie żuchwy i szczęki. Dane mają charakter teoretyczny.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[3], a palbocyklib jest metabolizowany głównie tą drogą. Denosumab jako przeciwciało monoklonalne jest usuwany drogą katabolizmu białek i nie konkuruje z palbocyklibem o enzymy ani transportery. Teoretycznie możliwe jest sumowanie działań niepożądanych. Palbocyklib często wywołuje neutropenię i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, a denosumab wiąże się z ryzykiem zakażeń skóry, hipokalcemii i martwicy kości szczęki.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile)
• stężenie wapnia w surowicy
• stan jamy ustnej i uzębienia
• objawy zakażenia, w tym zakażenia skóry

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe jest nieco większe ryzyko zakażeń, zwłaszcza skóry i tkanki podskórnej, oraz trudniejszy przebieg infekcji. Nie opisano wpływu połączenia na skuteczność któregokolwiek z leków. Połączenie jest często stosowane u chorych z zapaleniem stawów i osteoporozą.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo oba leki są przeciwciałami monoklonalnymi eliminowanymi drogą katabolizmu białek, a nie przez enzymy wątrobowe ani transportery. Możliwe jest teoretyczne sumowanie działania na układ odpornościowy – golimumab hamuje TNF-alfa i zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, a denosumab blokuje RANKL, który oprócz osteoklastów występuje także na komórkach układu immunologicznego. Ciężkie zakażenia, w tym posocznica i zakażenia oportunistyczne, wykluczają stosowanie golimumabu^[1].

Monitorować

• objawy zakażenia, w tym zaczerwienienie, obrzęk i ból skóry
• temperatura ciała przy złym samopoczuciu
• stężenie wapnia przed podaniem denosumabu

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki, zakażeń i hipokalcemii. Nie opisano swoistego nasilenia tych zdarzeń przy skojarzeniu właśnie tych dwóch leków. Oba leki są często stosowane razem u chorych z przerzutami do kości.

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450^[2]. Denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1]. Możliwe jest jedynie sumowanie działań niepożądanych. Chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki podczas leczenia denosumabem. Zahamowanie czynności szpiku przez topotekan zwiększa podatność na zakażenia, w tym zakażenia w obrębie jamy ustnej. Wymioty i biegunka po topotekanie mogą nasilać hipokalcemię wywołaną denosumabem.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy przed każdą dawką denosumabu i przy biegunce lub wymiotach
• morfologia krwi z rozmazem przed każdym kursem topotekanu
• stan jamy ustnej i uzębienia

Skutek kliniczny

Teoretycznie większe ryzyko martwicy kości szczęki oraz hipokalcemii, zwłaszcza przy denosumabie w dawce onkologicznej. Połączenie jest często stosowane u mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami do kości i nie wymaga zmiany dawek.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Kabazytaksel jest metabolizowany głównie przez CYP3A (80% do 90%)^[2], a denosumab nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[3]. Możliwe jest natomiast sumowanie działań niepożądanych – chemioterapia jest uznanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych denosumabem, a biegunka i wymioty wywołane kabazytakselem mogą nasilać hipokalcemię zależną od denosumabu.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy przed każdym podaniem denosumabu
• stan jamy ustnej i uzębienia
• biegunka i wymioty w trakcie chemioterapii

Skutek kliniczny

Teoretycznie może rosnąć ryzyko zakażeń, w tym ciężkich, choć nie potwierdzono tego w badaniach dotyczących tego połączenia. Połączenie jest często stosowane u chorych z chorobami zapalnymi i osteoporozą, a jego skuteczność nie ulega zmianie.

Mechanizm

Infliksymab hamuje TNF-α i osłabia odporność komórkową, co zwiększa podatność na zakażenia, w tym gruźlicę i zakażenia oportunistyczne. Denosumab hamuje RANKL, który działa również w układzie odpornościowym, a jego stosowaniu towarzyszą zakażenia, głównie skóry i dróg moczowych. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ oba leki są przeciwciałami monoklonalnymi eliminowanymi szlakiem katabolizmu białek. Możliwe jest jedynie teoretyczne sumowanie działania osłabiającego odporność.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, zaczerwienienie i ból skóry, objawy ze strony dróg moczowych i oddechowych)
• stan jamy ustnej i planowane zabiegi stomatologiczne
• stężenie wapnia przed podaniem denosumabu

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko martwicy kości szczęki oraz hipokalcemii, zwłaszcza przy dawce denosumabu stosowanej w onkologii. Hipokalcemia jest przeciwwskazaniem do podania denosumabu^[1], podobnie jak niezagojone rany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej^[2]. Brak danych o klinicznie istotnej interakcji między tymi lekami w badaniach.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie zmienia farmakokinetyki leków metabolizowanych przez CYP3A4^[1], a gemcytabina nie ma udokumentowanych interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami^[3]. Możliwe jest natomiast teoretyczne sumowanie działań niepożądanych. Chemioterapia jest uznawanym czynnikiem ryzyka martwicy kości szczęki u osób leczonych denosumabem, a wywołane przez gemcytabinę zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, biegunka lub uszkodzenie nerek mogą sprzyjać zakażeniom w jamie ustnej i nasilać hipokalcemię wywołaną przez denosumab.

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy przed każdym podaniem denosumabu
• stężenie kreatyniny i eGFR
• stan jamy ustnej i uzębienia
• magnez i fosforany przy wymiotach lub biegunce