Skutek kliniczny

Większe stężenie trabektedyny może nasilać jej toksyczność, zwłaszcza uszkodzenie wątroby, neutropenię, małopłytkowość i uszkodzenie mięśni. Trabektedyna ma wąski indeks terapeutyczny, więc nawet umiarkowany wzrost ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Mikonazol wchłonięty do krążenia hamuje CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolizmu trabektedyny. Leki hamujące CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trabektedyny w osoczu^[1]. Ketokonazol, inny pochodny imidazolu, zwiększał Cmax trabektedyny o około 21% i AUC o 66%^[1]. Znaczenie interakcji zależy od ilości mikonazolu docierającej do krwi – jest największe przy żelu doustnym, małe przy podaniu dopochwowym i pomijalne przy stosowaniu na skórę.

Monitorować

• aktywność AlAT i AspAT
• stężenie bilirubiny
• aktywność fosfatazy zasadowej
• aktywność CK
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• objawy toksyczności trabektedyny (nudności, wymioty, osłabienie, bóle mięśni)

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatyna

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na trabektedynę może nasilać jej działania toksyczne, przede wszystkim uszkodzenie wątroby i toksyczność hematologiczną. W badaniu interakcji nie stwierdzono nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa, ale ryzyko znanych działań niepożądanych rośnie^[1]. Sumowanie hepatotoksyczności obu leków dodatkowo zwiększa ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby^[2].

Mechanizm

Ketokonazol podawany doustnie silnie hamuje CYP3A4, główny szlak metabolizmu trabektedyny, co zwiększa jej ekspozycję. W badaniu interakcji Cmax trabektedyny wzrosło o około 21%, a AUC o 66%^[1]. Dodatkowo oba leki działają toksycznie na wątrobę, a leki hepatotoksyczne stosowane razem z ketokonazolem zwiększają ryzyko uszkodzenia wątroby^[2].

Monitorować

• aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), bilirubina i fosfataza zasadowa
• morfologia krwi z rozmazem (neutropenia, małopłytkowość)
• aktywność kinazy kreatynowej (CK)
• objawy kliniczne toksyczności trabektedyny

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamikafunginaanidulafunginaterbinafina

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie mielosupresji trabektedyny – neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości – ze zwiększonym ryzykiem gorączki neutropenicznej, zakażeń i krwawień. Teoretycznie możliwy niewielki wzrost ekspozycji na trabektedynę i nasilenie jej toksyczności, w tym wątrobowej.

Mechanizm

Główny mechanizm to sumowanie działania hemotoksycznego. Trabektedyna silnie hamuje szpik, a hydroksychlorochiny należy w miarę możliwości nie łączyć z lekami hemotoksycznymi ze względu na działanie addytywne^[1]. Dodatkowo hydroksychlorochina hamuje in vitro CYP3A4 oraz w wysokich stężeniach P-gp^[1], a trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, przy czym inhibitory P-gp mogą zmieniać jej dystrybucję i eliminację^[2]. Hydroksychlorochina jest w badaniach in vivo inhibitorem łagodnym, dlatego składowa farmakokinetyczna ma prawdopodobnie małe znaczenie i pozostaje teoretyczna.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina) przed każdym cyklem i między cyklami
• aminotransferazy (AlAT, AspAT), bilirubina, fosfataza zasadowa
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy skazy krwotocznej

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na trabektedynę może nasilać jej toksyczność, zwłaszcza neutropenię, uszkodzenie wątroby i toksyczność mięśniową. Wielkość efektu przy aprepitancie nie została zmierzona i można oczekiwać, że będzie mniejsza niż przy ketokonazolu, bo trabektedynę podaje się dożylnie.

Mechanizm

Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a aprepitant hamuje ten izoenzym, więc może zwiększać stężenie trabektedyny w osoczu.^[1] Aprepitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a jego wpływ na substraty podawane dożylnie jest mniejszy niż na substraty doustne.^[3] Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększał Cmax trabektedyny o około 21%, a AUC o około 66%.^[1] Po zakończeniu kursu aprepitant przemijająco pobudza CYP3A4.^[3]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• AlAT, AspAT, bilirubina, fosfataza zasadowa
• kinaza kreatynowa (CK)
• objawy toksyczności: gorączka, osłabienie, bóle mięśni, nudności

Bezpieczniejsze alternatywy

granisetronpalonosetronondansetron

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na trabektedynę zwiększa ryzyko jej typowych działań toksycznych – neutropenii i innych cytopenii, uszkodzenia wątroby, a także uszkodzenia mięśni. Wzrost aminotransferaz może być nasilony przez sumowanie hepatotoksyczności obu leków.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, a trabektedyna jest głównie metabolizowana przez ten izoenzym, więc jej stężenie w osoczu może wzrosnąć^[1]. Inny silny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol – zwiększał Cmax trabektedyny o około 21%, a AUC o około 66%^[1]. Trabektedyna jest też substratem P-gp, a inhibitory P-gp mogą zmieniać jej dystrybucję i eliminację^[1]. Klarytromycyna hamuje również P-gp, co może dodatkowo zwiększać ekspozycję na trabektedynę. Oba leki mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działanie hepatotoksyczne może się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• AlAT, AspAT, bilirubina, fosfataza zasadowa
• CPK
• objawy kliniczne toksyczności trabektedyny (gorączka, osłabienie, żółtaczka, bóle mięśni)

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Nasilona i dłużej trwająca mielosupresja, w tym ciężka neutropenia z gorączką i zakażeniami, małopłytkowość z krwawieniami oraz większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Upośledzona czynność wątroby może zwiększać ekspozycję na paklitaksel i jego toksyczność, w tym neuropatię obwodową.

Mechanizm

Główne ryzyko wynika z sumowania toksyczności dwóch leków cytotoksycznych – oba działają mielosupresyjnie, co zwiększa ryzyko neutropenii, małopłytkowości i zakażeń, a trabektedyna działa dodatkowo hepatotoksycznie. Paklitaksel jest metabolizowany przez CYP2C8 i CYP3A4, a jego klirens zależy głównie od metabolizmu wątrobowego i wydalania z żółcią^[1]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp^[2]. Żaden z leków nie jest uznanym inhibitorem ani induktorem CYP3A4, więc istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna i ma charakter teoretyczny, natomiast hepatotoksyczność trabektedyny może pośrednio upośledzać eliminację paklitakselu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofili i płytek krwi
• aktywność AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej oraz stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy neuropatii obwodowej

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na trabektedynę może osłabić jej działanie przeciwnowotworowe. Odstawienie karbamazepiny w trakcie leczenia trabektedyną stopniowo znosi indukcję i zwiększa ekspozycję na trabektedynę, co grozi nasileniem jej toksyczności. Możliwe jest też nasilenie mielosupresji i hepatotoksyczności.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4^[2], a trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[1]. Indukcja zwiększa klirens metaboliczny trabektedyny i zmniejsza jej ekspozycję. Kierunek ten potwierdzono in vivo dla ryfampicyny, która zmniejszała Cmax trabektedyny o około 22% i AUC o około 31%^[1]. Dla samej karbamazepiny nie ma badania interakcji, a jej efekt indukcyjny jest porównywalny. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać szpik i wątrobę, więc ich działania niepożądane w tym zakresie mogą się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów i płytek krwi
• ALT, AST, fosfataza zasadowa i bilirubina
• kinaza kreatynowa
• odpowiedź guza na leczenie
• kontrola napadów i stężenie karbamazepiny w surowicy przy zmianach leczenia przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlamotryginabrywaracetamgabapentyna

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia trabektedyny i osłabienie jej działania przeciwnowotworowego. Enzalutamid obniża też ekspozycję na kortykosteroidy, w tym deksametazon^[2], który stosuje się w premedykacji przed wlewem trabektedyny, co może osłabić jego działanie ochronne.

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i obniżył AUC midazolamu o 86%^[2]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silny induktor tego enzymu (ryfampicyna) zmniejszył jej Cmax o około 22% i AUC o około 31%^[1]. Indukcja przez enzalutamid narasta stopniowo, osiąga pełnię po około miesiącu i może utrzymywać się miesiąc lub dłużej po odstawieniu^[2]. Trabektedyna podawana jest dożylnie, więc nie podlega indukcji jelitowego CYP3A4, a dożylny docetaksel stracił przy enzalutamidzie tylko 12% AUC^[2]. Spadek ekspozycji na trabektedynę może więc być umiarkowany, ale jego wielkości nie zbadano.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie trabektedyną w badaniach obrazowych
• próby wątrobowe (ALT, AST, bilirubina, fosfataza zasadowa)
• skuteczność premedykacji deksametazonem (nudności, wymioty)
• stan po odstawieniu enzalutamidu – możliwy wzrost toksyczności trabektedyny po wygaśnięciu indukcji

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamidbikalutamid

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na trabektedynę zwiększa ryzyko jej typowych działań toksycznych – neutropenii i innych cytopenii, uszkodzenia wątroby oraz uszkodzenia mięśni. Hepatotoksyczność może się nasilić przez sumowanie działania obu leków.

Mechanizm

Worykonazol jako silny inhibitor CYP3A4 hamuje główny szlak metabolizmu trabektedyny i zwiększa jej stężenie w osoczu.^[2] Trabektedyna jest głównie metabolizowana przez CYP3A4, a jej stężenie rośnie przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów tego izoenzymu.^[1] Ketokonazol, inny silny inhibitor CYP3A4 z grupy azoli, zwiększał Cmax trabektedyny o około 21%, a AUC o 66%.^[1] Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działanie hepatotoksyczne może się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i płytek
• AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, bilirubina
• CPK
• objawy uszkodzenia mięśni i wątroby

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamykafunginaanidulafunginaamfoterycyna B

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na trabektedynę może nasilić jej toksyczność – przede wszystkim mielosupresję (neutropenię, małopłytkowość), uszkodzenie wątroby oraz uszkodzenie mięśni z wzrostem CPK.

Mechanizm

Flukonazol hamuje CYP3A4^[3], a trabektedyna jest metabolizowana głównie przez ten izoenzym, więc jej stężenie w osoczu może wzrosnąć^[1]. Przy silnym inhibitorze CYP3A4 (ketokonazolu) AUC trabektedyny zwiększyło się o około 66%, a Cmax o około 21%^[1]. Hamowanie enzymów przez flukonazol utrzymuje się 4–5 dni po jego odstawieniu^[3]. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, co sumuje ryzyko hepatotoksyczności.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• AST, ALT, bilirubina, fosfataza zasadowa
• CPK
• objawy kliniczne toksyczności (gorączka, osłabienie, bóle mięśni, żółtaczka)

Bezpieczniejsze alternatywy

mykafunginakaspofunginaanidulafunginanystatyna (w zakażeniach powierzchownych, miejscowo)

Skutek kliniczny

Zwiększona ekspozycja na trabektedynę może nasilać jej toksyczność, przede wszystkim uszkodzenie wątroby, mielosupresję z neutropenią oraz uszkodzenie mięśni. Rytonawir jest wymieniany wprost wśród silnych inhibitorów CYP3A4, których należy w miarę możliwości unikać podczas leczenia trabektedyną^[1].

Mechanizm

Rytonawir silnie hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P^[3]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, dlatego inhibitory tych szlaków mogą zwiększać jej stężenie oraz zmieniać jej dystrybucję i eliminację^[1]. Ketokonazol, inny silny inhibitor CYP3A4, zwiększał AUC trabektedyny o około 66% i C max o około 21%^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• aktywność ALT i AST, stężenie bilirubiny, fosfataza zasadowa
• aktywność kinazy kreatynowej (CK)
• objawy toksyczności po każdym cyklu trabektedyny

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Można spodziewać się zwiększenia ekspozycji na trabektedynę i nasilenia jej toksyczności – mielosupresji (zwłaszcza neutropenii), uszkodzenia wątroby oraz uszkodzenia mięśni z rabdomiolizą włącznie. Przy silnym inhibitorze CYP3A4 (ketokonazolu) AUC trabektedyny wzrosło o około 66%, a Cmax o około 21%.^[1] Izawukonazol hamuje CYP3A4 słabiej niż ketokonazol, dlatego wzrost ekspozycji powinien być mniejszy, ale nie został zmierzony.

Mechanizm

Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/5 i łagodnym inhibitorem glikoproteiny P, co może zwiększać stężenie substratów tych szlaków w osoczu.^[2] Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, więc inhibitory CYP3A4 zwiększają jej stężenie w osoczu, a inhibitory P-gp mogą zmieniać jej dystrybucję i eliminację.^[1] Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działanie hepatotoksyczne może się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, bilirubina
• kinaza kreatynowa (CK)
• objawy zakażenia i gorączka neutropeniczna

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamikafunginaanidulafunginaamfoterycyna B w postaci liposomalnej

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości, a w konsekwencji ciężkich zakażeń, w tym neutropenii z gorączką, oraz krwawień. Możliwe jest też nasilone uszkodzenie wątroby z wzrostem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny.

Mechanizm

Oba leki hamują czynność szpiku kostnego, więc ich działania mielosupresyjne sumują się. Azatioprynę, jeśli to możliwe, nie łączy się z cytostatykami ani z innymi lekami działającymi mielosupresyjnie^[1]. Oba leki mogą również uszkadzać wątrobę, co dodatkowo zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofilów i płytek krwi, przed każdym cyklem i między cyklami
• aktywność aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy skazy krwotocznej

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie trabektedyny może osłabić jej działanie przeciwnowotworowe. Po odstawieniu fenobarbitalu w trakcie leczenia indukcja stopniowo wygasa, a ekspozycja na trabektedynę rośnie, co może nasilić jej toksyczność, zwłaszcza wątrobową i hematologiczną.

Mechanizm

Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[1]. Fenobarbital jest silnym induktorem mikrosomalnych enzymów wątroby, w tym CYP3A4, i przyspiesza metabolizm wielu leków^[3]. Jednoczesne stosowanie zwiększa klirens metaboliczny trabektedyny i obniża jej stężenie w osoczu^[1]. Kierunek zmian potwierdzono w badaniu z ryfampicyną, która zmniejszała Cmax trabektedyny o około 22% i AUC o około 31%^[1].

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie trabektedyną
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z rozmazem
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentynapregabalinalamotrygina

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na trabektedynę może nasilić jej toksyczność, przede wszystkim mielosupresję, uszkodzenie wątroby i uszkodzenie mięśni. Działanie itrakonazolu utrzymuje się 7–14 dni po jego odstawieniu, dlatego ryzyko dotyczy także wlewu wykonanego wkrótce po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego.^[3]

Mechanizm

Itrakonazol hamuje silnie CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co zwalnia eliminację trabektedyny i zwiększa jej stężenie w osoczu.^[3] Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P.^[2] Po podaniu ketokonazolu, inhibitora o podobnej sile, Cmax trabektedyny wzrosło o około 21%, a AUC o około 66%.^[2] Hamowanie glikoproteiny P może dodatkowo zmienić dystrybucję i eliminację trabektedyny, a znaczenie tego zjawiska dla toksyczności, także ośrodkowej, nie zostało ustalone.^[2]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – liczba neutrofilów i płytek krwi przed każdym wlewem i między cyklami
• aktywność AlAT i AspAT, bilirubina, fosfataza alkaliczna
• aktywność kinazy kreatynowej (CK)
• objawy kliniczne toksyczności – gorączka, zakażenia, żółtaczka, bóle mięśni, nasilone nudności i wymioty

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamykafunginaanidulafunginaamfoterycyna Bterbinafina

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest spadek stężenia fenytoiny i nawrót lub nasilenie napadów drgawkowych^[1]. Indukcja metabolizmu przez fenytoinę może dodatkowo osłabiać skuteczność przeciwnowotworową trabektedyny. Po ustąpieniu wpływu trabektedyny na wchłanianie stężenie fenytoiny może ponownie wzrosnąć i dawać objawy toksyczności, jeśli wcześniej zwiększono jej dawkę.

Mechanizm

Trabektedyna może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego, co obniża jej stężenie i grozi zaostrzeniem napadów drgawkowych^[1][2]. Leki przeciwnowotworowe mogą zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy, a fenytoina osłabia działanie leków przeciwnowotworowych^[3]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silne induktory tego izoenzymu zwiększają jej klirens – ryfampicyna zmniejszyła Cmax trabektedyny o około 22%, a AUC o około 31%^[1]. Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4, więc można oczekiwać podobnego obniżenia ekspozycji na trabektedynę.

Monitorować

• stężenie fenytoiny w surowicy w trakcie i po każdym cyklu trabektedyny
• częstość i nasilenie napadów drgawkowych
• objawy toksyczności fenytoiny (oczopląs, zaburzenia równowagi, senność) po zmianie dawki
• odpowiedź na leczenie trabektedyną
• parametry czynności wątroby

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie nudności, wymiotów i biegunki z ryzykiem odwodnienia i niedożywienia oraz pogłębienie spadku masy ciała. Przy hepatotoksyczności trabektedyny może wzrosnąć ekspozycja na roflumilast i jego nietolerancja. U chorego z aktywnym nowotworem leczonego mielosupresyjną chemioterapią stosowanie roflumilastu nie jest zalecane.

Mechanizm

Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ roflumilast nie zmienia metabolizmu midazolamu, a więc nie hamuje enzymu rozkładającego trabektedynę^[1]. Problem ma charakter farmakodynamiczny i kliniczny. Oba leki często wywołują nudności, biegunkę, brak apetytu i spadek masy ciała, więc te działania niepożądane się sumują. Trabektedyna działa toksycznie na wątrobę^[2], a roflumilastu nie stosuje się w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby^[1]. Polekowe uszkodzenie wątroby może zwiększać ekspozycję na roflumilast, który jest metabolizowany w wątrobie^[1]. Ponadto roflumilastu nie rozpoczyna się albo odstawia się go u chorych z czynną chorobą nowotworową, ciężkim ostrym zakażeniem lub leczonych immunosupresyjnie^[1].

Monitorować

• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• masa ciała
• nudności, wymioty i biegunka oraz nawodnienie
• morfologia krwi i objawy zakażenia
• nastrój, bezsenność i zmiany zachowania

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ekspozycji na trabektedynę i nasilenie jej toksyczności, przede wszystkim hepatotoksyczności, mielosupresji i uszkodzenia mięśni. Znaczenie zmiany dystrybucji trabektedyny, np. dla toksyczności wobec ośrodkowego układu nerwowego, nie zostało ustalone^[1].

Mechanizm

Azytromycyna hamuje glikoproteinę P i słabo hamuje CYP3A4^[2]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, a inhibitory P-gp mogą zmienić jej dystrybucję i eliminację^[1]. Azytromycyna nie jest silnym inhibitorem CYP3A4, dlatego spodziewany wzrost ekspozycji na trabektedynę jest mniejszy niż przy ketokonazolu czy klarytromycynie, ale nie można go wykluczyć.

Monitorować

• aktywność AlAT i AspAT oraz bilirubina
• morfologia z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• aktywność CK i objawy ze strony mięśni
• objawy toksyczności trabektedyny po kolejnym cyklu

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności trabektedyny – mielosupresji (neutropenia, małopłytkowość), hepatotoksyczności i uszkodzenia mięśni. Ryzyko kliniczne jest teoretyczne i prawdopodobnie mniejsze niż przy silnych inhibitorach CYP3A4.

Mechanizm

Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym mogą zwiększać jej stężenie w osoczu^[1]. Cyprofloksacyna jest inhibitorem CYP1A2 i słabszym inhibitorem CYP3A4, dlatego można oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na trabektedynę, mniejszego niż przy silnych inhibitorach. Przy ketokonazolu AUC trabektedyny wzrosło o 66%, a Cmax o 21%^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• AlAT, AspAT, bilirubina, fosfataza zasadowa
• CK przy bólach lub osłabieniu mięśni
• objawy zakażenia i gorączka

Bezpieczniejsze alternatywy

lewofloksacyna

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności trabektedyny – neutropenii, trombocytopenii, uszkodzenia wątroby i rabdomiolizy – oraz zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń. Znaczenie interakcji dla toksyczności, w tym dla ośrodkowego układu nerwowego, nie zostało ustalone.^[1]

Mechanizm

Cyklosporyna hamuje glikoproteinę P i CYP3A4, a trabektedyna jest substratem P-gp i jest głównie metabolizowana przez CYP3A4.^[2][1] Zahamowanie P-gp może zmienić dystrybucję i eliminację trabektedyny, a zahamowanie CYP3A4 może zwiększyć jej stężenie w osoczu.^[1] Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, a połączenie działania immunosupresyjnego cyklosporyny z mielosupresją po trabektedynie sprzyja zakażeniom.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• AlAT, AspAT, bilirubina, fosfataza zasadowa
• kinaza kreatynowa (CPK)
• kreatynina w surowicy
• objawy zakażenia i gorączka

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na trabektedynę może nasilać jej toksyczność, przede wszystkim mielosupresję z neutropenią oraz hepatotoksyczność. Przy silnym inhibitorze CYP3A4 (ketokonazol) AUC trabektedyny wzrosło o około 66%, a Cmax o około 21%^[1]. Amiodaron nie jest silnym inhibitorem CYP3A4, dlatego oczekiwany wzrost ekspozycji powinien być mniejszy, ale dochodzi do niego hamowanie glikoproteiny P i addycyjne działanie na wątrobę. Znaczenie hamowania glikoproteiny P, np. dla toksyczności wobec OUN, nie zostało ustalone^[1].

Mechanizm

Amiodaron i jego metabolit deetyloamiodaron hamują CYP3A4 oraz glikoproteinę P i mogą zwiększać ekspozycję na ich substraty^[2]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a jej stężenie w osoczu może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu leków hamujących ten izoenzym^[1]. Trabektedyna jest też substratem glikoproteiny P, a inhibitory tego transportera mogą zmienić jej dystrybucję i eliminację^[1]. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działania hepatotoksyczne mogą się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, bilirubina
• kinaza kreatynowa (CPK)
• objawy toksyczności po każdym cyklu trabektedyny
• EKG i stan kliniczny układu krążenia

Bezpieczniejsze alternatywy

sotalolflekainidpropafenon

Skutek kliniczny

Możliwe pogłębienie leukopenii i neutropenii wywołanej trabektedyną, a przez to większe ryzyko zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej, oraz konieczność odroczenia lub zmniejszenia dawki kolejnego cyklu chemioterapii.

Mechanizm

Kaptopryl łączony z cytostatykami może zwiększać ryzyko leukopenii, zwłaszcza gdy jest stosowany w dawce większej niż zalecana^[1]. Trabektedyna jest cytostatykiem o silnym działaniu mielosupresyjnym, więc działanie obu leków na układ krwiotwórczy sumuje się. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się – kaptopryl nie wpływa istotnie na enzym odpowiedzialny za metabolizm trabektedyny ani na glikoproteinę P.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględna liczba neutrofili przed każdym cyklem i między cyklami
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

losartanwalsartantelmisartankandesartan

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności trabektedyny – przede wszystkim mielosupresji (neutropenii), hepatotoksyczności z wzrostem aminotransferaz i bilirubiny oraz uszkodzenia mięśni z wzrostem CPK. Nie ustalono znaczenia zmienionej dystrybucji trabektedyny, np. dla toksyczności wobec ośrodkowego układu nerwowego^[1][2].

Mechanizm

Werapamil może zwiększać ekspozycję na trabektedynę i zmieniać jej dystrybucję w tkankach. Trabektedyna jest substratem glikoproteiny P, a jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp, takich jak werapamil, może zmienić jej dystrybucję i eliminację^[1][2]. Werapamil jest inhibitorem CYP3A4 i P-gp^[3]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, więc leki hamujące ten izoenzym mogą zwiększać jej stężenie w osoczu^[1]. Przy silnym inhibitorze CYP3A4 (ketokonazol) AUC trabektedyny wzrosło o około 66%, a C max o około 21%^[1]. Werapamil hamuje CYP3A4 słabiej niż ketokonazol, dlatego należy oczekiwać mniejszego, ale addytywnego z efektem na P-gp wzrostu ekspozycji.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (liczba neutrofilów i płytek krwi)
• aminotransferazy (AlAT, AspAT), bilirubina, fosfataza zasadowa
• kinaza kreatynowa (CPK)
• objawy neurologiczne i ze strony ośrodkowego układu nerwowego
• ciśnienie tętnicze i częstość rytmu serca przy zmianie leczenia kardiologicznego

Bezpieczniejsze alternatywy

amlodypinalerkanidypinafelodypina

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności trabektedyny i addytywne ryzyko uszkodzenia wątroby. Znaczenie zmiany dystrybucji trabektedyny przy hamowaniu glikoproteiny P, np. dla toksyczności w ośrodkowym układzie nerwowym, nie zostało ustalone.^[1] Dodatkowo odwodnienie wywołane wymiotami po chemioterapii może sumować się z działaniem wodnopędnym tolwaptanu i zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek oraz hipernatremii.

Mechanizm

Tolwaptan jest konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P, a trabektedyna jest jej substratem, więc tolwaptan może zmienić dystrybucję i eliminację trabektedyny.^[2][1] Oba leki są substratami CYP3A, a tolwaptan zwiększał 1,3–1,5-krotnie stężenie lowastatyny, co wskazuje na możliwość niewielkiego zwiększenia narażenia na inne substraty CYP3A4, w tym trabektedynę.^[2] Oba leki działają hepatotoksycznie, dlatego ich działanie uszkadzające wątrobę może się sumować.

Monitorować

• AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i bilirubina przed każdym cyklem trabektedyny
• kinaza kreatynowa
• stężenie sodu w surowicy
• kreatynina i stan nawodnienia, zwłaszcza przy wymiotach
• objawy toksyczności trabektedyny, w tym neurologiczne

Skutek kliniczny

Możliwa głębsza lub dłuższa leukopenia i neutropenia, a w konsekwencji większe ryzyko zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej. Dodatkowo wymioty i odwodnienie po chemioterapii mogą nasilać niedociśnienie i pogarszać czynność nerek u osoby przyjmującej inhibitor ACE.

Mechanizm

Inhibitory ACE stosowane razem z cytostatykami mogą zwiększać ryzyko leukopenii^[1]. Trabektedyna jako lek cytostatyczny hamuje czynność szpiku, więc oba leki mogą sumować działanie obniżające liczbę leukocytów. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, ponieważ trandolapryl nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem CYP3A4 ani P-gp, które odpowiadają za los trabektedyny w organizmie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• ciśnienie tętnicze, szczególnie przy wymiotach i odwodnieniu
• stężenie kreatyniny i potasu w surowicy
• objawy zakażenia, gorączka

Skutek kliniczny

Możliwe pogłębienie leukopenii i neutropenii z większym ryzykiem zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej.

Mechanizm

Leki cytotoksyczne stosowane razem z lizynoprylem zwiększają ryzyko leukopenii.^[1] Trabektedyna jest lekiem cytotoksycznym, który sam często hamuje czynność szpiku i powoduje neutropenię, a inhibitory ACE rzadko wywołują neutropenię lub agranulocytozę – działania te mogą się sumować. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ lizynopryl nie jest metabolizowany przez CYP3A4 ani nie wpływa na transport trabektedyny przez P-gp.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (liczba neutrofili)
• objawy zakażenia i temperatura ciała
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie neutropenii, leukopenii, małopłytkowości lub niedokrwistości i w konsekwencji większe ryzyko zakażeń oraz krwawień.

Mechanizm

Ramipryl może wpływać na liczbę krwinek, a łączenie go z cytostatykami zwiększa ryzyko reakcji hematologicznych^[1]. Trabektedyna jako lek cytostatyczny działa toksycznie na szpik, więc oba leki mogą sumować działanie hamujące wytwarzanie krwinek. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się – trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, a ramipryl nie wpływa istotnie na te szlaki^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• liczba neutrofili
• liczba płytek krwi
• objawy zakażenia (gorączka)

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ekspozycji na trabektedynę i nasilenie jej toksyczności – neutropenii, małopłytkowości, uszkodzenia wątroby i rabdomiolizy. Znaczenie zmienionej dystrybucji trabektedyny, np. dla toksyczności ośrodkowej, nie zostało ustalone.^[1] Polekowe uszkodzenie wątroby przez trabektedynę może wtórnie zwiększać stężenie ranolazyny, a umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby wyklucza stosowanie ranolazyny.^[2]

Mechanizm

Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4, więc może zwiększać stężenie i dystrybucję tkankową substratów tych szlaków.^[2] Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, a inhibitory glikoproteiny P mogą zmieniać jej dystrybucję i eliminację.^[1] Silny inhibitor CYP3A4 zwiększał AUC trabektedyny o 66%, dlatego słabe hamowanie CYP3A4 przez ranolazynę powinno mieć mniejszy wpływ, a dominującym ryzykiem pozostaje hamowanie glikoproteiny P.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• AlAT, AspAT, bilirubina, fosfataza zasadowa
• CPK
• objawy neurologiczne i ogólna tolerancja kolejnych cykli

Bezpieczniejsze alternatywy

trimetazydynaiwabradynamonoazotan izosorbidu

Skutek kliniczny

Można się spodziewać większego ryzyka miopatii i rabdomiolizy oraz nasilenia uszkodzenia wątroby. Wzrost aminotransferaz po trabektedynie może wymusić odstawienie atorwastatyny.

Mechanizm

Główny problem to sumowanie toksyczności, a nie zmiana stężeń. Ryzyko miopatii przy atorwastatynie rośnie podczas jednoczesnego stosowania innych leków, które mogą uszkadzać mięśnie^[1]. Trabektedyna może powodować wzrost aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizę, więc działanie miotoksyczne obu leków może się sumować. Oba leki obciążają też wątrobę. Trabektedyna działa toksycznie na wątrobę^[2], a atorwastatyny nie stosuje się przy czynnej chorobie wątroby ani przy niewyjaśnionym, trwałym wzroście aminotransferaz powyżej 3-krotności górnej granicy normy^[1]. Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4^[1][2], ale żaden z nich nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem tego enzymu, więc nie należy oczekiwać ważnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• kinaza kreatynowa (CK) przed każdym cyklem i przy bólach mięśni
• ALT, AST, bilirubina i fosfataza zasadowa przed każdym cyklem
• kreatynina i barwa moczu przy podejrzeniu rabdomiolizy
• objawy mięśniowe: ból, osłabienie, kurcze

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, zwłaszcza w okresie nadiru płytek po kolejnych cyklach trabektedyny. Możliwe jest też niewielkie nasilenie toksyczności trabektedyny, czyli mielosupresji i uszkodzenia wątroby. Polekowe uszkodzenie wątroby może z kolei zwiększać narażenie na tikagrelor i dodatkowo podnosić ryzyko krwawienia.

Mechanizm

Głównym problemem jest sumowanie ryzyka krwawienia. Trabektedyna często powoduje małopłytkowość, a tikagrelor hamuje czynność płytek krwi, więc przy niskiej liczbie płytek działanie przeciwpłytkowe staje się dużo groźniejsze. Mechanizm farmakokinetyczny ma znaczenie drugorzędne. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, a inhibitory tych szlaków mogą zwiększać jej stężenie we krwi^[1]. Tikagrelor jest łagodnym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem P-gp^[2], więc może nieznacznie zwiększać narażenie na trabektedynę. Dodatkowo hepatotoksyczność trabektedyny może upośledzać metabolizm tikagreloru, który jest substratem CYP3A4. Tikagrelor jest przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek przed każdym cyklem i w okresie nadiru
• AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, bilirubina
• objawy krwawienia (skóra, dziąsła, przewód pokarmowy, mocz)
• objawy toksyczności trabektedyny (neutropenia, gorączka, osłabienie mięśni)

Bezpieczniejsze alternatywy

klopidogrelprasugrel

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności wątrobowej (wzrost aminotransferaz i bilirubiny, a rzadko ciężkie uszkodzenie wątroby), mielosupresji z ryzykiem zakażeń i krwawień oraz pogorszenie czynności nerek. Niewielkie zmniejszenie ekspozycji na trabektedynę ma prawdopodobnie małe znaczenie kliniczne, ale nie da się go wykluczyć.

Mechanizm

Główne ryzyko wynika ze sumowania działań niepożądanych – oba leki mogą uszkadzać wątrobę i nerki oraz powodować cytopenie (neutropenię, małopłytkowość), a deferazyroks dodatkowo sprzyja owrzodzeniom i krwawieniom z przewodu pokarmowego. Trabektedyna jest głównie metabolizowana przez CYP3A4, a silny induktor tego enzymu (ryfampicyna) zmniejszał jej AUC o około 31%.^[2] Deferazyroks zmniejszał ekspozycję na midazolam, substrat CYP3A4, o 17%, a w warunkach klinicznych efekt ten może być silniejszy.^[1] Może więc nieznacznie obniżać stężenie trabektedyny, choć siła tego działania jest znacznie mniejsza niż silnych induktorów.

Monitorować

• AlAT, AspAT, bilirubina i fosfataza zasadowa przed każdym cyklem trabektedyny
• morfologia z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• kreatynina w surowicy i klirens kreatyniny
• kinaza kreatynowa
• objawy krwawienia lub owrzodzenia z przewodu pokarmowego
• ferrytyna w surowicy

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksamina

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności trabektedyny – neutropenii, małopłytkowości, wzrostu aktywności aminotransferaz i bilirubiny, rabdomiolizy – oraz addytywne obciążenie wątroby. Bikalutamid jest słabszym inhibitorem CYP3A4 niż ketokonazol, więc spodziewany wzrost ekspozycji powinien być mniejszy niż przy silnych inhibitorach.

Mechanizm

Bikalutamid może zwiększać ekspozycję na trabektedynę i nasilać jej toksyczność, dlatego chorego trzeba ściśle obserwować. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym zwiększają jej stężenie w osoczu – ketokonazol zwiększał AUC trabektedyny o około 66%^[1]. R-enancjomer bikalutamidu hamuje CYP3A4 in vitro, a po 28 dniach jednoczesnego stosowania AUC midazolamu zwiększało się maksymalnie o 80%, co ma znaczenie zwłaszcza dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym^[2]. Oba leki mogą też uszkadzać wątrobę, więc ich działanie hepatotoksyczne może się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• ALT, AST, bilirubina, fosfataza zasadowa
• CPK
• objawy toksyczności (gorączka, zakażenia, żółtaczka, bóle mięśni)

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamid

Skutek kliniczny

Głębsza i dłużej trwająca neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość ze zwiększonym ryzykiem gorączki neutropenicznej, ciężkich zakażeń i krwawień.

Mechanizm

Oba leki są cytostatykami o działaniu mielosupresyjnym, więc ich hamujący wpływ na szpik kostny sumuje się. Skojarzenie karboplatyny z innymi lekami mielosupresyjnymi może wymagać zmiany dawki lub schematu dawkowania w celu ograniczenia addytywnej mielosupresji^[1]. Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznej, ponieważ karboplatyna jest wydalana głównie przez nerki, a trabektedyna metabolizowana w wątrobie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie nadiru
• liczba płytek krwi
• kreatynina i klirens kreatyniny
• objawy zakażenia i gorączka

Skutek kliniczny

Można oczekiwać nasilonej i dłużej utrzymującej się neutropenii z ryzykiem gorączki neutropenicznej i ciężkich zakażeń, a także małopłytkowości i niedokrwistości. Możliwe jest też nasilone uszkodzenie wątroby ze wzrostem aminotransferaz i bilirubiny. W przypadku inhibitorów CYP3A4 częstość działań niepożądanych docetakselu może wzrosnąć w wyniku spowolnionego metabolizmu^[4].

Mechanizm

Główną składową jest sumowanie toksyczności. Oba leki są cytostatykami uszkadzającymi szpik, a trabektedyna działa też toksycznie na wątrobę, co ma znaczenie dla docetakselu, którego nie stosuje się przy ciężkiej niewydolności wątroby^[5]. Dodatkowo oba leki są metabolizowane przez CYP3A4. Przy jednoczesnym podawaniu docetakselu z substancjami metabolizowanymi przez CYP3A, które mogą kompetycyjnie hamować ten enzym, należy zachować szczególną ostrożność^[4]. Trabektedyna jest głównie metabolizowana przez CYP3A4^[3]. Teoretycznie możliwe jest więc wzajemne spowolnienie eliminacji, ale nie zostało to potwierdzone w badaniach klinicznych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi) przed każdym podaniem i w okresie nadiru
• aminotransferazy (ALT, AST), bilirubina, fosfataza zasadowa
• objawy zakażenia i temperatura ciała
• kinaza kreatynowa przy bólach mięśni

Skutek kliniczny

Możliwe jest silniejsze uszkodzenie wątroby (wzrost aminotransferaz, hiperbilirubinemia) oraz głębsza mielosupresja z neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością, a w następstwie zakażenia i krwawienia. Metotreksatu nie stosuje się przy zaburzeniach układu krwiotwórczego, także po wcześniejszej chemioterapii, ani przy istniejących zmianach w obrazie krwi^[1]. Przeciwwskazaniem są też istniejące zaburzenia krwi, takie jak leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość^[3].

Mechanizm

Oba leki działają toksycznie na wątrobę i szpik, więc ich działania niepożądane się sumują. Pacjentów przyjmujących z metotreksatem leki hepatotoksyczne trzeba ściśle kontrolować^[1]. Trabektedyna uszkadza wątrobę, dlatego w trakcie leczenia nie pije się alkoholu^[2]. Nie ma przesłanek do istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo metotreksat nie jest silnym inhibitorem ani induktorem CYP3A4.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i przed kolejnymi dawkami metotreksatu
• aminotransferazy ALT i AST, bilirubina, fosfataza zasadowa
• kreatynina i eGFR
• objawy zakażenia i krwawienia
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Skutek kliniczny

Większe ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby (wzrost aktywności aminotransferaz, cholestaza) oraz mielosupresji, zwłaszcza neutropenii i małopłytkowości, a w konsekwencji ciężkich zakażeń i krwawień. Polekowa neutropenia lub małopłytkowość o znacznym nasileniu wyklucza dalsze stosowanie leflunomidu^[1].

Mechanizm

Oba leki uszkadzają wątrobę i hamują czynność szpiku, więc ich działania niepożądane się sumują. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, gdy leki toksyczne dla wątroby lub układu krwiotwórczego podaje się równocześnie z leflunomidem, krótko przed nim albo po jego odstawieniu bez okresu wymywania^[1]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[2], a aktywny metabolit leflunomidu hamuje CYP2C8 i słabo indukuje CYP1A2^[1], dlatego istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Długi okres półtrwania aktywnego metabolitu leflunomidu sprawia, że ryzyko utrzymuje się długo po odstawieniu leku.

Monitorować

• ALT, AST, bilirubina i fosfataza zasadowa przed każdym cyklem trabektedyny
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

hydroksychlorochina

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest nasilona i dłużej trwająca mielosupresja – neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość – z ryzykiem ciężkich zakażeń i krwawień. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, co przy jednoczesnym stosowaniu wymaga kontroli prób wątrobowych.

Mechanizm

Połączenie wymaga ścisłej kontroli morfologii krwi, bo oba leki działają mielosupresyjnie, a ich działania hamujące szpik się sumują. Stosowanie temozolomidu z innymi lekami mielosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji^[1]. Temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, więc wpływ na farmakokinetykę trabektedyny jest mało prawdopodobny^[1]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, a temozolomid nie wpływa na te szlaki^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina) przed każdym cyklem i między cyklami
• aktywność aminotransferaz, bilirubina i fosfataza zasadowa
• objawy zakażenia (gorączka, dreszcze)
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia trabektedyny i osłabienie jej działania przeciwnowotworowego. Po odstawieniu eslikarbazepiny w trakcie chemioterapii narażenie na trabektedynę może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko neutropenii i uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Eslikarbazepina w warunkach in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie z udziałem CYP3A4^[1]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie może przyspieszać jej eliminację i zmniejszać narażenie na lek. Nowy poziom aktywności enzymów ustala się po 2 do 3 tygodniach od rozpoczęcia, przerwania lub zmiany dawki eslikarbazepiny^[1].

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie w badaniach obrazowych
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy zasadodwej i stężenie bilirubiny
• kinaza kreatynowa
• kontrola napadów padaczkowych przy zamianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetam

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych trabektedyny, przede wszystkim mielosupresji (neutropenii, małopłytkowości) i uszkodzenia wątroby. Możliwe zwiększone ryzyko krwawień przy jednoczesnej małopłytkowości.

Mechanizm

Fluwoksamina może zwiększać stężenie trabektedyny i nasilać jej toksyczność, dlatego połączenie wymaga ścisłej obserwacji. Fluwoksamina hamuje CYP3A4, choć słabiej niż CYP1A2 i CYP2C19^[2]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym mogą zwiększać jej stężenie w osoczu^[1]. Przy silnym inhibitorze, jakim jest ketokonazol, AUC trabektedyny wzrosło o około 66%, a Cmax o około 21%^[1]. Fluwoksamina nie jest silnym inhibitorem CYP3A4, więc należy oczekiwać mniejszego wzrostu ekspozycji, którego wielkości nie zbadano. Dodatkowo leki z grupy SSRI upośledzają czynność płytek krwi, co może sumować się z małopłytkowością wywoływaną przez trabektedynę i zwiększać ryzyko krwawień.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• aktywność aminotransferaz, bilirubina, fosfataza zasadowa
• kinaza kreatynowa
• objawy krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

escytalopramcitalopramsertralina

Skutek kliniczny

Można spodziewać się większej toksyczności trabektedyny, przede wszystkim neutropenii, małopłytkowości i uszkodzenia wątroby, nasilonej dodatkowo przez własną toksyczność imatynibu. Interakcje imatynibu z chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane, a jego działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność i mielosupresja, mogą się nasilać.^[1] Brak badań dla tej konkretnej pary, a jednoczesne stosowanie obu leków w praktyce jest rzadkie.

Mechanizm

Imatynib hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na substraty tego izoenzymu, np. AUC symwastatyny wzrasta 3,5-krotnie.^[1] Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu mogą zwiększać jej stężenie w osoczu.^[2] Oba leki działają hepatotoksycznie i mielosupresyjnie, więc działania niepożądane mogą się sumować.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi) przed każdym cyklem i między cyklami
• AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, bilirubina
• objawy toksyczności trabektedyny – nudności, wymioty, silne zmęczenie, gorączka
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie trabektedyny może osłabić skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. Odstawienie dziurawca w trakcie terapii powoduje stopniowy powrót ekspozycji do wyższego poziomu, co może nasilić toksyczność trabektedyny, przede wszystkim neutropenię i uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Dziurawca nie należy łączyć z trabektedyną, ponieważ może on zmniejszyć jej stężenie we krwi. Systematyczne przyjmowanie dziurawca aktywuje enzymy cytochromu P450 i może osłabiać działanie innych leków^[1]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a dziurawiec jest silnym induktorem tego izoenzymu, więc przyspiesza jej eliminację i zmniejsza ekspozycję na lek. Indukcja narasta stopniowo przez kilka dni regularnego stosowania i utrzymuje się jeszcze przez około dwa tygodnie po odstawieniu ziela.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• aktywność ALT, AST, ALP i stężenie bilirubiny
• aktywność CPK
• odpowiedź na leczenie w badaniach obrazowych

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinamirtazapinamelisa

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności trabektedyny – przede wszystkim neutropenii, trombocytopenii, uszkodzenia wątroby (wzrost aminotransferaz, bilirubiny) i rabdomiolizy (wzrost CPK). Przy silnym inhibitorze CYP3A4 (ketokonazol) AUC trabektedyny zwiększyło się o około 66%, a Cmax o około 21%^[1]. Przy metronidazolu wzrost jest prawdopodobnie mniejszy.

Mechanizm

Metronidazol hamuje CYP3A4 i może zmniejszać metabolizm leków przekształcanych przez ten enzym^[3]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, dlatego jej stężenie w osoczu może się zwiększyć u pacjentów otrzymujących inhibitory tego izoenzymu^[1]. Metronidazol jest słabszym inhibitorem niż ketokonazol czy klarytromycyna, więc oczekiwany wzrost ekspozycji jest mniejszy, ale nie został zbadany. Dodatkowo oba leki mogą obciążać wątrobę i szpik, a oba nasilają szkodliwość alkoholu^[3][1].

Monitorować

• morfologia z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, bilirubina
• CPK
• objawy kliniczne toksyczności (gorączka, osłabienie, bóle mięśni, żółtaczka)

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylina z kwasem klawulanowymwankomycyna (doustnie, w zakażeniu Clostridioides difficile)

Skutek kliniczny

Możliwe pogłębienie leukopenii i neutropenii wywołanej trabektedyną, a przez to większe ryzyko zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej.

Mechanizm

Inhibitory ACE stosowane razem z lekami cytostatycznymi mogą zwiększać ryzyko leukopenii.^[1] Trabektedyna jako lek cytostatyczny hamuje czynność szpiku, więc oba leki sumują się w działaniu na liczbę białych krwinek. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[2], a chinapryl nie hamuje ani nie indukuje tego izoenzymu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (liczba leukocytów i neutrofili)
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

losartanwalsartantelmisartan

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na trabektedynę może nasilać jej działania toksyczne – uszkodzenie wątroby, mielosupresję (zwłaszcza neutropenię) i uszkodzenie mięśni. Znaczenie zmienionej dystrybucji trabektedyny przy hamowaniu glikoproteiny P, w tym dla ośrodkowego układu nerwowego, nie zostało ustalone^[1].

Mechanizm

Diltiazem hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, a trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P. Diltiazem jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie innych substratów tego enzymu^[2]. Diltiazem hamuje także aktywność glikoproteiny P^[2]. Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trabektedyny w osoczu, a inhibitory glikoproteiny P, takie jak werapamil, mogą zmieniać jej dystrybucję i eliminację^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększał AUC trabektedyny o około 66% i Cmax o około 21%^[1]. Przy umiarkowanym inhibitorze, jakim jest diltiazem, należy oczekiwać mniejszego, ale klinicznie możliwego wzrostu ekspozycji.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenie bilirubiny przed każdym cyklem
• morfologia krwi z rozmazem (liczba neutrofilów i płytek krwi)
• aktywność kinazy kreatynowej (CK)
• objawy neurologiczne i ogólne objawy toksyczności

Bezpieczniejsze alternatywy

amlodypinalerkanidypina

Skutek kliniczny

Możliwe pogłębienie leukopenii i neutropenii po kolejnych cyklach trabektedyny, a w konsekwencji większe ryzyko zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej. Dodatkowo alkohol nasila działanie hipotensyjne benazeprylu^[2], a podczas leczenia trabektedyną należy go unikać ze względu na toksyczne działanie na wątrobę^[1].

Mechanizm

Benazepryl łączony z cytostatykami zwiększa ryzyko zaburzeń hematologicznych, zwłaszcza zmian liczby leukocytów i leukopenii^[2]. Trabektedyna jako cytostatyk sama hamuje czynność szpiku, więc oba leki mogą sumować wpływ na układ krwiotwórczy. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna – benazepryl nie wpływa na metabolizm trabektedyny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile) przed każdym cyklem trabektedyny
• objawy zakażenia i gorączka
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Większe ryzyko miopatii i rabdomiolizy z możliwą ostrą niewydolnością nerek oraz nasilenie uszkodzenia wątroby z koniecznością przerwania chemioterapii albo opóźnienia kolejnego cyklu.

Mechanizm

Oba leki mogą uszkadzać mięśnie szkieletowe i wątrobę, więc ich działania niepożądane się sumują. Trabektedyna powoduje wzrost aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizę, a statyny niosą własne ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Przy jednoczesnym podawaniu leków związanych z rabdomiolizą, takich jak statyny, należy zachować szczególną ostrożność^[3]. Trabektedyna działa toksycznie na wątrobę^[2], a lowastatyny nie stosuje się w czynnej chorobie wątroby ani przy utrzymującej się aktywności aminotransferaz przekraczającej trzykrotnie normę^[1]. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4, ale lowastatyna nie hamuje tego izoenzymu^[1].

Monitorować

• kinaza kreatynowa przed każdym cyklem i przy objawach mięśniowych
• ALAT, AspAT, bilirubina, fosfataza zasadowa
• kreatynina i kolor moczu przy podejrzeniu rabdomiolizy
• bóle, osłabienie i tkliwość mięśni

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości, a w konsekwencji zakażeń, krwawień i konieczności przetoczeń. Neutropenia jest szczególnie groźna, bo poważne lub niekontrolowane zakażenie jest przeciwwskazaniem do podania trabektedyny^[2].

Mechanizm

Zydowudyna i trabektedyna działają toksycznie na szpik kostny, więc ich działania mielosupresyjne się sumują. Leki mielosupresyjne i nefrotoksyczne zwiększają ryzyko działań niepożądanych zydowudyny^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, ponieważ trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[2], a zydowudyna jest sprzęgana z kwasem glukuronowym^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (granulocyty obojętnochłonne, hemoglobina, płytki krwi) przed każdym cyklem trabektedyny i w okresie spodziewanego nadiru
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• aminotransferazy i bilirubina
• objawy zakażenia, gorączka

Bezpieczniejsze alternatywy

abakawirlamiwudynaemtrycytabinatenofowir

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest większe ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.^[1] Możliwe jest też nasilenie hepatotoksyczności i – teoretycznie – toksyczności trabektedyny. Mielosupresja wywołana trabektedyną (małopłytkowość, leukopenia) może prowadzić do stanu, w którym tamoksyfenu nie należy stosować.^[1]

Mechanizm

Łączenie tamoksyfenu z lekami cytotoksycznymi zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, a trabektedyna jest lekiem cytotoksycznym.^[1] Tamoksyfen i jego główne metabolity hamują enzymy cytochromu P450, a jego wpływ na metabolizm innych leków cytotoksycznych nie jest znany.^[1] Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, więc leki hamujące ten izoenzym mogą zwiększać jej stężenie w osoczu.^[2] Tamoksyfen nie należy do silnych inhibitorów CYP3A4, dlatego istotny wzrost ekspozycji na trabektedynę jest mało prawdopodobny, ale nie można go wykluczyć. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, a trabektedyna działa silnie mielosupresyjnie.

Monitorować

• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• morfologia krwi z płytkami i leukocytami
• aktywność aminotransferaz, bilirubina, fosfataza zasadowa
• objawy toksyczności trabektedyny (nudności, osłabienie, bóle mięśni)

Bezpieczniejsze alternatywy

anastrozolletrozoleksemestan

Skutek kliniczny

Możliwe jest umiarkowane zwiększenie stężenia trabektedyny i nasilenie jej toksyczności. Dotyczy to głównie neutropenii, małopłytkowości, wzrostu aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Hepatotoksyczność obu leków może się sumować. Przy silnym inhibitorze CYP3A4, jakim jest ketokonazol, AUC trabektedyny wzrastało o około 66%^[2]. Przy słabym inhibitorze, jakim jest larotrektynib, należy oczekiwać mniejszego efektu.

Mechanizm

Larotrektynib może umiarkowanie zwiększać ekspozycję na trabektedynę, dlatego trzeba uważniej obserwować toksyczność trabektedyny. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym zwiększają jej stężenie w osoczu^[2]. Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A i zwiększał Cmax oraz AUC midazolamu 1,7-krotnie^[1]. Do tego dochodzi sumowanie działań niepożądanych. Oba leki mogą uszkadzać wątrobę i powodować zaburzenia hematologiczne.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem trabektedyny
• ALT, AST, bilirubina i fosfataza zasadowa
• CPK
• objawy toksyczności trabektedyny: gorączka, zakażenia, krwawienia, osłabienie, żółtaczka

Skutek kliniczny

Nasilona i dłużej trwająca neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość ze zwiększonym ryzykiem gorączki neutropenicznej, ciężkich zakażeń i krwawień. Możliwe także nasilenie hepatotoksyczności ze wzrostem aminotransferaz i bilirubiny.

Mechanizm

Oba leki są cytotoksyczne i hamują czynność szpiku kostnego, więc ich działanie mielosupresyjne się sumuje. Jednoczesne podawanie cytarabiny z innymi lekami cytotoksycznymi może nasilać toksyczność, zwłaszcza wobec szpiku kostnego^[1]. Trabektedyna działa toksycznie na wątrobę^[2], a cytarabina również może zaburzać czynność wątroby, co dodatkowo zwiększa obciążenie tego narządu. Nie ma przesłanek do interakcji farmakokinetycznej – cytarabina nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem CYP3A4 ani P-gp, przez które eliminowana jest trabektedyna.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina) przed każdym cyklem i w okresie nadiru
• aminotransferazy (ALT, AST), bilirubina i fosfataza zasadowa
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości z powikłaniami infekcyjnymi i krwotocznymi oraz możliwe nasilenie uszkodzenia wątroby. Dakarbazyna jest przeciwwskazana przy leukopenii lub małopłytkowości, więc niewyrównana mielosupresja po trabektedynie uniemożliwia jej podanie.^[1]

Mechanizm

Oba leki są cytostatykami uszkadzającymi szpik kostny, więc ich działanie mielotoksyczne sumuje się przy podaniu równoczesnym lub kolejnym. Dakarbazyna wchodzi w interakcje mielotoksyczne z wcześniejszym lub równoczesnym leczeniem uszkadzającym szpik, w szczególności z innymi cytostatykami.^[1] Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ dakarbazyna jest metabolizowana przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1^[1], a trabektedyna głównie przez CYP3A4.^[2] Dodatkowo trabektedyna działa toksycznie na wątrobę^[2], a dakarbazyny nie stosuje się w ciężkiej chorobie wątroby.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (liczba neutrofili, płytek krwi, hemoglobina) przed każdym cyklem
• aktywność aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia i krwawienia
• INR u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest pogłębiona mielosupresja – neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość – z ryzykiem gorączki neutropenicznej i ciężkich zakażeń. Możliwe jest także nasilenie hepatotoksyczności oraz objawów żołądkowo-jelitowych, takich jak nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych. Zaburzenia czynności wątroby mogą dodatkowo zwiększać ekspozycję na epirubicynę i jej toksyczność.

Mechanizm

Połączenie wymaga ścisłego monitorowania morfologii krwi i czynności wątroby, bo oba leki są cytostatykami o nakładającej się toksyczności. Przy łączeniu epirubicyny z innymi cytostatykami możliwe jest addycyjne działanie toksyczne, zwłaszcza na szpik kostny, układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy^[1]. Podczas jednoczesnego podawania leków wpływających na szpik należy liczyć się ze znacznym zaburzeniem hematopoezy^[1]. Epirubicyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, a leki wpływające na czynność wątroby mogą zmieniać jej farmakokinetykę, skuteczność i toksyczność^[1]. Trabektedyna działa toksycznie na wątrobę^[2], więc wywołane nią uszkodzenie wątroby może teoretycznie zmniejszać eliminację epirubicyny. Bezpośredniej interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami nie opisano.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w nadirze
• bezwzględna liczba neutrofili i płytek krwi
• aminotransferazy (ALT, AST), bilirubina i fosfataza zasadowa
• objawy zakażenia i gorączka
• frakcja wyrzutowa lewej komory przed leczeniem i w trakcie
• nasilenie nudności, wymiotów i zapalenia błon śluzowych

Skutek kliniczny

Głębsza i dłuższa neutropenia, małopłytkowość oraz niedokrwistość, a w następstwie większe ryzyko gorączki neutropenicznej, ciężkich zakażeń i krwawień. Może to wymusić odroczenie cyklu trabektedyny albo przerwanie leczenia przeciwwirusowego.

Mechanizm

Oba leki hamują czynność szpiku kostnego, więc ich działanie mielosupresyjne się sumuje. Trabektedyna powoduje neutropenię i małopłytkowość zależne od cyklu leczenia, a gancyklowir, do którego walgancyklowir jest szybko przekształcany, wywołuje neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Toksyczność walgancyklowiru może się nasilić przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych o działaniu mielosupresyjnym^[1]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ gancyklowir nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• kreatynina i eGFR
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

foskarnetmarybawir

Skutek kliniczny

Większe ryzyko uszkodzenia wątroby (wzrost aminotransferaz, hiperbilirubinemia), ciężkiej neutropenii, małopłytkowości oraz zakażeń, w tym zakażeń z gorączką neutropeniczną.

Mechanizm

Oba leki działają uszkadzająco na wątrobę i hamują czynność szpiku, więc ich działania niepożądane się sumują. Jednoczesne stosowanie merkaptopuryny ze środkami hepatotoksycznymi może nasilać hepatotoksyczne działanie obu leków.^[1] Trabektedyna działa toksycznie na wątrobę.^[3] Łączenie merkaptopuryny z innymi lekami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko zakażeń i wtórnych nowotworów.^[1] Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo merkaptopuryna jest metabolizowana głównie przez oksydazę ksantynową i TPMT, a nie przez CYP3A4.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile, płytki)
• aminotransferazy ALT i AST
• bilirubina i fosfataza zasadowa
• objawy zakażenia i gorączka

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie toksyczności trabektedyny – głębsza neutropenia i małopłytkowość, większe ryzyko gorączki neutropenicznej oraz uszkodzenia wątroby. Ketokonazol jako silny inhibitor CYP3A4 zwiększał AUC trabektedyny o około 66%^[1], a chloramfenikol hamuje ten szlak słabiej, więc wzrost ekspozycji powinien być mniejszy, ale nie został zmierzony. Przy maści stosowanej na skórę stężenia chloramfenikolu we krwi są znikome i istotna interakcja jest mało prawdopodobna.

Mechanizm

Chloramfenikol podany ogólnoustrojowo może zwiększać stężenie trabektedyny i sumuje się z nią w działaniu toksycznym na szpik. Chloramfenikol hamuje wiele enzymów mikrosomalnych wątroby, przez co nasila i wydłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[2]. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym mogą zwiększać jej stężenie w osoczu^[1]. Chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie innych leków na układ krwiotwórczy^[2], a trabektedyna sama wywołuje neutropenię i małopłytkowość.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• aminotransferazy (AlAT, AspAT)
• bilirubina i fosfataza zasadowa
• kinaza kreatynowa (CK)
• objawy zakażenia i gorączka

Bezpieczniejsze alternatywy

mupirocyna (miejscowo)kwas fusydowy (miejscowo)

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na trabektedynę może nasilić jej najgroźniejsze działania niepożądane. Należą do nich mielosupresja z neutropenią i gorączką neutropeniczną, uszkodzenie wątroby ze wzrostem aminotransferaz i bilirubiny oraz rabdomioliza ze wzrostem aktywności CPK. Zsumowanie hepatotoksyczności obu leków dodatkowo zwiększa ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Erytromycynę podawaną ogólnie najlepiej zastąpić antybiotykiem niehamującym CYP3A4 u pacjenta leczonego trabektedyną. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, a erytromycyna hamuje oba te szlaki. Skutkiem może być wzrost stężenia trabektedyny w osoczu i nasilenie jej toksyczności zależnej od dawki. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działanie hepatotoksyczne może się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów i płytek
• aminotransferazy (ALT, AST), bilirubina i fosfataza zasadowa
• aktywność CPK
• objawy zakażenia i gorączka
• bóle i osłabienie mięśni, ciemny mocz

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie uszkodzenia wątroby, które utrudnia ocenę przyczyny nieprawidłowych prób wątrobowych i może wymusić odroczenie lub redukcję dawki trabektedyny albo przerwanie terbinafiny. Ciężkie polekowe uszkodzenie wątroby jest rzadkie, ale potencjalnie groźne.

Mechanizm

Główny problem to sumowanie działania hepatotoksycznego obu leków. Trabektedyna często powoduje wzrost aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny, a terbinafina podawana doustnie może wywołać polekowe uszkodzenie wątroby, dlatego jest przeciwwskazana w przewlekłej lub czynnej chorobie wątroby^[1]. Terbinafina hamuje CYP2D6^[1], ale trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a CYP2D6 ma w jej metabolizmie znaczenie marginalne, więc istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Terbinafina tylko bardzo nieznacznie wpływa na klirens leków metabolizowanych przez inne izoenzymy cytochromu P450 niż CYP2D6^[1].

Monitorować

• ALT i AST
• bilirubina całkowita
• fosfataza zasadowa
• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, świąd, nudności, ból w prawym podżebrzu)

Bezpieczniejsze alternatywy

terbinafina miejscowoamorolfina miejscowocyklopiroks miejscowo

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie uszkodzenia wątroby ze wzrostem aminotransferaz i bilirubiny. U pacjentów z pogorszeniem funkcji lewej komory lub zaburzeniami elektrolitowymi po chemioterapii rośnie ryzyko komorowych zaburzeń rytmu przy stosowaniu moksyfloksacyny. Dodatkowo potrzeba antybiotykoterapii może oznaczać ciężkie zakażenie, przy którym trabektedyny się nie podaje^[2].

Mechanizm

Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[2], a moksyfloksacyna nie wchodzi w istotne interakcje metaboliczne z układem cytochromu P-450^[1]. Problemem jest sumowanie działań niepożądanych. Trabektedyna działa toksycznie na wątrobę, dlatego podczas leczenia unika się alkoholu^[2], a moksyfloksacyna również może uszkadzać wątrobę i jest przeciwwskazana przy aktywności aminotransferaz przekraczającej pięciokrotnie górną granicę normy^[1]. Moksyfloksacyna wydłuża odstęp QT i jest przeciwwskazana w istotnej klinicznie niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory^[1], a trabektedyna może obniżać frakcję wyrzutową lewej komory.

Monitorować

• aktywność ALT i AST
• bilirubina i fosfataza alkaliczna
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu
• objawy niewydolności serca
• objawy kontroli zakażenia przed kolejnym cyklem trabektedyny

Bezpieczniejsze alternatywy

lewofloksacynacyprofloksacyna

Skutek kliniczny

Głębsza i dłuższa neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość, a w konsekwencji większe ryzyko gorączki neutropenicznej, ciężkich zakażeń i krwawień. Może to wymusić opóźnienie kolejnych cykli trabektedyny albo przerwanie leczenia przeciwwirusowego.

Mechanizm

Oba leki podawane ogólnie uszkadzają szpik kostny. Gancyklowir hamuje podziały komórek prekursorowych szpiku i często wywołuje neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Trabektedyna jako lek cytotoksyczny również powoduje mielosupresję. Ich działania toksyczne na szpik się sumują. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ gancyklowir jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile)
• liczba płytek krwi
• stężenie hemoglobiny
• stężenie kreatyniny i klirens kreatyniny
• objawy zakażenia i krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

foskarnetmarybawirletermowir