Skutek kliniczny

Możliwe nasilone zwolnienie czynności serca, a w następstwie zawroty głowy, osłabienie, niedociśnienie lub omdlenie. Ryzyko jest większe u osób z wyjściowo wolnym rytmem serca lub zaburzeniami przewodzenia.

Mechanizm

Lanreotyd nieco zwalnia czynność serca, a betaksolol jako beta-adrenolityk działa bradykardizująco, więc ich wpływ na rytm serca się sumuje^[1]. Betaksolol podany do oka również może wywołać ogólnoustrojowe działania beta-adrenolityków, w tym istotną klinicznie bradykardię i niedociśnienie^[2].

Monitorować

• tętno
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy objawach bradykardii lub zaburzeniach przewodzenia w wywiadzie

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia cyklosporyny poniżej zakresu terapeutycznego i utrata skuteczności immunosupresji, u biorców przeszczepu z ryzykiem odrzucenia. Po odstawieniu lanreotydu stężenie cyklosporyny może wzrosnąć i nasilić jej nefrotoksyczność.

Mechanizm

Lanreotyd zwalnia czynność przewodu pokarmowego i zmniejsza wchłanianie jelitowe innych leków, w tym cyklosporyny podanej doustnie, co obniża jej względną biodostępność^[1]. Analogi somatostatyny mogą też zmniejszać klirens metaboliczny leków metabolizowanych przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, prawdopodobnie przez supresję hormonu wzrostu, więc nie można wykluczyć działania w przeciwnym kierunku^[1]. Oktreotyd, analog somatostatyny o podobnym działaniu, zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym^[2].

Monitorować

• stężenie minimalne cyklosporyny we krwi pełnej (C0)
• kreatynina w surowicy i eGFR
• objawy odrzucenia przeszczepu lub zaostrzenia choroby podstawowej

Skutek kliniczny

Możliwa nasilona bradykardia zatokowa i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwłaszcza u pacjentów z wyjściowo wolnym rytmem lub zaburzeniami przewodzenia. Teoretycznie możliwy jest też wzrost ekspozycji na amiodaron.

Mechanizm

Lanreotyd nieznacznie zwalnia czynność serca, a jednoczesne podanie leków indukujących bradykardię może dawać addytywny efekt na częstość rytmu^[1]. Amiodaron sam zwalnia rytm zatokowy i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, więc oba działania się sumują. Analogi somatostatyny mogą też zmniejszać klirens metaboliczny leków metabolizowanych przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu^[1]. Amiodaron jest metabolizowany przez CYP3A4 i ma wąski indeks terapeutyczny, ale wpływ lanreotydu na jego stężenie nie został zbadany.

Monitorować

• częstość rytmu serca (tętno)
• EKG – rytm zatokowy, odstęp PQ, zaburzenia przewodzenia
• objawy bradykardii – zawroty głowy, omdlenia, nietolerancja wysiłku

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie bradykardii, a u osób z zaburzeniami przewodzenia także pogłębienie bloku przedsionkowo-komorowego. U chorych na cukrzycę hipoglikemia wywołana zmianą gospodarki węglowodanowej może przebiegać bez typowych objawów ostrzegawczych, takich jak kołatanie serca czy drżenie.

Mechanizm

Lanreotyd nieznacznie zwalnia czynność serca, a bisoprolol jako beta-adrenolityk działa chronotropowo ujemnie i wydłuża przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Oba działania sumują się^[1]. Dodatkowo lanreotyd może wywołać hipoglikemię lub hiperglikemię przez wpływ na wydzielanie insuliny i glukagonu^[1], a blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii^[2].

Monitorować

• tętno spoczynkowe, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia lanreotydem i po zmianie dawki
• EKG u pacjentów z chorobą serca lub zaburzeniami przewodzenia
• ciśnienie tętnicze
• glikemia u chorych na cukrzycę

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest nasilona bradykardia z możliwymi zawrotami głowy, osłabieniem i omdleniami, szczególnie u osób z już wolnym rytmem serca lub zaburzeniami przewodzenia. U chorych na cukrzycę dochodzi zmienność glikemii wywołana lanreotydem, przy czym karwedylol może maskować objawy hipoglikemii, zwłaszcza tachykardię.^[1][2]

Mechanizm

Lanreotyd nieznacznie zwalnia czynność serca, a karwedylol jako beta-adrenolityk działa bradykardizująco, więc oba efekty się sumują.^[1] Lanreotyd może też zmniejszać wchłanianie jelitowe innych leków i ograniczać klirens leków metabolizowanych przez cytochrom P450, ale dla karwedylolu znaczenie tych mechanizmów jest wyłącznie teoretyczne.^[1]

Monitorować

• częstość rytmu serca
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy bradykardii lub objawach zaburzeń przewodzenia
• glikemia u pacjentów z cukrzycą

Skutek kliniczny

Możliwa nasilona bradykardia, a przy istniejących zaburzeniach przewodzenia ryzyko pogłębienia bloku przedsionkowo-komorowego i spadku ciśnienia. Wpływ farmakokinetyczny jest niepewny i może zarówno zwiększać, jak i zmniejszać ekspozycję na werapamil.

Mechanizm

Główny mechanizm to sumowanie działania zwalniającego czynność serca. Lanreotyd nieco zwalnia rytm serca, a jednoczesne podawanie leków wywołujących bradykardię może dawać addytywny efekt na czynność serca^[1]. Werapamil zwalnia rytm zatokowy i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dodatkowo analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny leków metabolizowanych przez CYP3A4, prawdopodobnie wskutek supresji hormonu wzrostu^[1], a werapamil jest metabolizowany m.in. przez CYP3A4^[2]. Lanreotyd może też zmniejszać wchłanianie jelitowe innych leków podawanych doustnie^[1], co teoretycznie może osłabiać działanie werapamilu.

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• EKG – odstęp PQ i rytm
• ciśnienie tętnicze
• objawy bradykardii (zawroty głowy, omdlenia, osłabienie)

Bezpieczniejsze alternatywy

amlodypinafelodypinalerkanidypinanitrendypina

Skutek kliniczny

Nasilona bradykardia zatokowa, a u osób z zaburzeniami przewodzenia także możliwe pogłębienie bloku przedsionkowo-komorowego z zawrotami głowy, osłabieniem i omdleniami.

Mechanizm

Lanreotyd nieznacznie zwalnia czynność serca, a metoprolol jako beta-adrenolityk działa ujemnie chronotropowo i wydłuża przewodzenie przedsionkowo-komorowe, więc oba działania na rytm serca się sumują.^[1] Beta-adrenolityki łączone z innymi lekami zwalniającymi czynność serca dają addytywne zmniejszenie częstości akcji serca.^[2]

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• EKG z oceną odstępu PQ u osób z zaburzeniami przewodzenia
• ciśnienie tętnicze
• glikemia u chorych na cukrzycę

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie bradykardii i zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego, z zawrotami głowy, osłabieniem lub omdleniem. Możliwe także wyższe stężenie propafenonu i nasilenie jego działań niepożądanych, w tym działania proarytmicznego.

Mechanizm

Lanreotyd nieznacznie zwalnia czynność serca, a jednoczesne podawanie leków wywołujących bradykardię może dawać addytywny efekt na czynność serca.^[1] Propafenon zwalnia przewodzenie i rytm serca, a ryzyko działań niepożądanych wzrasta przy łączeniu go z innymi lekami hamującymi częstość akcji serca.^[2] Dodatkowo analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, prawdopodobnie przez supresję hormonu wzrostu, dlatego leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym stosuje się z ostrożnością.^[1] Propafenon jest metabolizowany m.in. przez CYP3A4, a zahamowanie jego metabolizmu może zwiększać jego stężenie.^[2]

Monitorować

• tętno
• EKG – odstęp PQ, szerokość QRS, rytm
• ciśnienie tętnicze
• objawy bradykardii – zawroty głowy, omdlenia, osłabienie
• stężenie potasu

Skutek kliniczny

Nasilona bradykardia, która może się objawiać zawrotami głowy, osłabieniem, męczliwością i omdleniami. U chorych na cukrzycę dochodzi ryzyko słabiej odczuwanej hipoglikemii.

Mechanizm

Sumowanie działania zwalniającego czynność serca. Lanreotyd nieco zwalnia czynność serca, a leki beta-adrenolityczne, takie jak nebiwolol, same indukują bradykardię, więc przy jednoczesnym stosowaniu efekt na częstość rytmu jest addytywny^[1]. Dodatkowo lanreotyd może zmieniać wydzielanie glukagonu i powodować zarówno hipoglikemię, jak i hiperglikemię^[1], a beta-adrenolityk może maskować część objawów hipoglikemii, takich jak kołatanie serca i tachykardia^[2].

Monitorować

• częstość rytmu serca (tętno) przed włączeniem i w trakcie leczenia skojarzonego
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy objawach bradykardii lub zaburzeń przewodzenia
• glikemia u pacjentów z cukrzycą

Skutek kliniczny

Po włączeniu lanreotydu kontrola cukrzycy może się pogorszyć albo poprawić, co grozi hiperglikemią lub – rzadziej przy samej metforminie – hipoglikemią. Nasilona biegunka może prowadzić do odwodnienia, a odwodnienie zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą.

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie hormonów trzustki, w tym glukagonu i insuliny, przez co może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię i zmieniać zapotrzebowanie na leczenie przeciwcukrzycowe^[1]. Działanie lanreotydu na przewód pokarmowy może zmniejszać wchłanianie jelitowe innych leków przyjmowanych doustnie^[1]. Oba leki często wywołują dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności i bóle brzucha, więc ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• glikemia (samokontrola) na początku leczenia lanreotydem i po zmianie dawki
• HbA1c
• objawy żołądkowo-jelitowe i nawodnienie
• czynność nerek (eGFR) przy biegunce lub odwodnieniu

Skutek kliniczny

Po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu lanreotydu kontrola glikemii u pacjenta leczonego pioglitazonem może się pogorszyć (hiperglikemia) albo może dojść do hipoglikemii.^[1] Ryzyko hipoglikemii rośnie, gdy pioglitazon jest stosowany razem z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika.

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu, przez co może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię.^[1] Zmiana wydzielania endogennego glukagonu może zmniejszyć zapotrzebowanie na leczenie przeciwcukrzycowe, a zahamowanie wydzielania insuliny może osłabić działanie pioglitazonu, który zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę.^[1] Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ pioglitazon nie hamuje ani nie indukuje głównych izoenzymów cytochromu P450.^[2]

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa (samokontrola) – częściej po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu lanreotydu
• HbA1c
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii

Skutek kliniczny

Możliwe wahania glikemii w obu kierunkach – hipoglikemia lub hiperglikemia – zwłaszcza na początku leczenia lanreotydem i po zmianie jego dawki^[1]. Hipoglikemia jest bardziej prawdopodobna, gdy pacjent przyjmuje dodatkowo insulinę lub pochodną sulfonylomocznika^[2]. Teoretycznie możliwe jest zwiększenie ryzyka kwasicy ketonowej przy prawidłowej lub umiarkowanie podwyższonej glikemii.

Mechanizm

Lanreotyd hamuje wydzielanie hormonów trzustkowych, w tym insuliny i glukagonu, przez co może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię oraz zmieniać zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe^[1]. Dapagliflozyna obniża glikemię niezależnie od insuliny, zwiększając wydalanie glukozy z moczem, więc jej działanie samo w sobie nie jest osłabiane, ale ogólny bilans glikemii u pacjenta leczonego oboma lekami staje się mniej przewidywalny. Teoretycznie zmniejszenie wydzielania insuliny przez lanreotyd może sprzyjać kwasicy ketonowej, której ryzyko wiąże się ze stosowaniem inhibitorów SGLT2. Lanreotyd może też zmniejszać wchłanianie jelitowe innych leków, jednak nie ma danych, aby dotyczyło to dapagliflozyny w stopniu istotnym klinicznie^[1].

Monitorować

• glikemia (samokontrola częstsza na początku leczenia lanreotydem i po zmianie dawki)
• HbA1c
• objawy kwasicy ketonowej (nudności, wymioty, ból brzucha, duszność, senność)
• stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Możliwa hipoglikemia albo hiperglikemia, szczególnie po włączeniu lanreotydu, zmianie jego dawki lub odstawieniu^[1]. Kierunek zmiany glikemii u danego pacjenta jest trudny do przewidzenia.

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu, co może zarówno osłabiać, jak i nasilać działanie hipoglikemizujące glimepirydu^[1]. Zahamowanie wydzielania insuliny działa przeciwnie do glimepirydu, który pobudza komórki beta trzustki, a zmniejszenie wydzielania glukagonu osłabia przeciwregulację i sprzyja hipoglikemii. U chorych z akromegalią opanowanie nadmiaru hormonu wzrostu poprawia wrażliwość na insulinę, co dodatkowo może zmniejszać zapotrzebowanie na lek przeciwcukrzycowy.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa (częstsza samokontrola glukometrem)
• HbA1c
• epizody i objawy hipoglikemii

Skutek kliniczny

Możliwa hipoglikemia albo hiperglikemia u pacjenta leczonego insuliną aspart, zwłaszcza po rozpoczęciu, zmianie dawki lub odstawieniu lanreotydu. Kierunek zmiany zapotrzebowania na insulinę nie jest przewidywalny u danego pacjenta^[1].

Mechanizm

Lanreotyd zmienia zapotrzebowanie na insulinę w obu kierunkach, dlatego przy jego włączeniu trzeba częściej kontrolować glikemię. Jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie hormonów regulujących glikemię, w tym glukagonu i insuliny endogennej. Zmniejszenie wydzielania glukagonu sprzyja hipoglikemii i sumuje się z działaniem insuliny aspart, a zahamowanie wydzielania insuliny endogennej sprzyja hiperglikemii^[1]. Spowolnienie pasażu i wchłaniania jelitowego może dodatkowo przesuwać w czasie poposiłkowy wzrost glikemii względem wstrzyknięcia insuliny. Oktreotyd i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę^[2][3].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa (samokontrola)
• epizody hipoglikemii
• HbA1c
• objawy hiperglikemii

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii z hiperglikemią albo przeciwnie – hipoglikemia, zwłaszcza gdy linagliptyna jest stosowana razem z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

Mechanizm

Lanreotyd zmienia wydzielanie hormonów trzustki, w tym endogennego glukagonu, przez co może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię oraz zmieniać zapotrzebowanie na leczenie przeciwcukrzycowe.^[1] Linagliptyna obniża glikemię przez nasilenie zależnego od glukozy wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu, dlatego hamowanie wydzielania insuliny przez analog somatostatyny może osłabiać jej działanie, a dodatkowe hamowanie glukagonu może sprzyjać spadkom glikemii. Lanreotyd może też zmniejszać wchłanianie jelitowe innych leków podawanych jednocześnie.^[1] Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla linagliptyny nie zostało ocenione.

Monitorować

• samokontrola glikemii (glukometr) częściej niż dotychczas
• HbA1c
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii

Skutek kliniczny

Możliwe wahania glikemii w obu kierunkach – hipoglikemia lub pogorszenie kontroli cukrzycy – zwłaszcza po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki lanreotydu. Możliwe nasilenie nudności, biegunki, bólów brzucha oraz większe ryzyko kamicy żółciowej. Przy semaglutydzie w tabletkach nie można wykluczyć słabszego wchłaniania i mniej przewidywalnego działania.

Mechanizm

Lanreotyd hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu, przez co może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię oraz zmieniać zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe, w tym na semaglutyd.^[1] Działanie lanreotydu na przewód pokarmowy może zmniejszać wchłanianie jelitowe leków podawanych doustnie.^[1] Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpływać na wchłanianie innych leków doustnych.^[2] Oba leki wywołują dolegliwości żołądkowo-jelitowe i sprzyjają powstawaniu kamieni w pęcherzyku żółciowym, więc te działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• glikemia (samokontrola, częściej w pierwszych tygodniach i po zmianie dawki lanreotydu)
• HbA1c
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• tolerancja żołądkowo-jelitowa (nudności, wymioty, biegunka)
• objawy kamicy żółciowej (ból w prawym podżebrzu, żółtaczka)

Skutek kliniczny

Lanreotyd może zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę^[2][3]. Grozi to zarówno hipoglikemią, jak i hiperglikemią, szczególnie po rozpoczęciu, odstawieniu lub zmianie dawki lanreotydu^[1].

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie endogennej insuliny i glukagonu oraz hormonu wzrostu, a także spowalnia wchłanianie węglowodanów z przewodu pokarmowego. Zmniejszenie lub zwiększenie wydzielania endogennego glukagonu może zmienić zapotrzebowanie na leczenie przeciwcukrzycowe^[1]. Wypadkowy wpływ na glikemię jest nieprzewidywalny – zahamowanie glukagonu i hormonu wzrostu sprzyja hipoglikemii, a zahamowanie wydzielania insuliny sprzyja hiperglikemii.

Monitorować

• glikemia (samokontrola glukometrem, w tym na czczo i w nocy)
• HbA1c
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii

Skutek kliniczny

Możliwa hipoglikemia albo pogorszenie kontroli glikemii, zwłaszcza w pierwszych tygodniach jednoczesnego stosowania lub po zmianie dawki któregokolwiek leku. Możliwe nasilenie nudności, biegunki i bólu brzucha oraz większe ryzyko kamicy żółciowej.

Mechanizm

Lanreotyd hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu, więc może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię oraz zmieniać zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe^[1]. Liraglutyd obniża glikemię przez zależne od glukozy pobudzanie wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu, dlatego wypadkowy wpływ obu leków na stężenie glukozy jest trudny do przewidzenia. Oba leki działają na przewód pokarmowy i spowalniają jego czynność, przez co ich działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i dróg żółciowych mogą się sumować. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji przez enzymy cytochromu P450 i wiązanie z białkami osocza^[2], a ponieważ jest podawany podskórnie, zmniejszone przez lanreotyd wchłanianie jelitowe go nie dotyczy.

Monitorować

• glikemia (samokontrola, zwłaszcza na początku jednoczesnego stosowania)
• HbA1c
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie
• objawy kamicy żółciowej (ból w prawym podżebrzu, żółtaczka)

Skutek kliniczny

Możliwa hipoglikemia albo hiperglikemia z koniecznością dostosowania dawek insuliny^[1]. Ryzyko jest największe po włączeniu lanreotydu, po zmianie jego dawki lub odstępu między wstrzyknięciami oraz po jego odstawieniu.

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie hormonów trzustkowych i wpływa na czynność przewodu pokarmowego, przez co może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię u pacjenta leczonego insuliną. Zmniejszenie lub zwiększenie wydzielania endogennego glukagonu może zmienić zapotrzebowanie na leczenie przeciwcukrzycowe i prowadzić do hipoglikemii albo hiperglikemii^[1]. Zapotrzebowanie na insulinę może się zmniejszyć także pod wpływem oktreotydu, analogu somatostatyny o tym samym mechanizmie działania^[2].

Monitorować

• glikemia w samokontroli, w tym przed posiłkami i w nocy
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• HbA1c

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana kontroli glikemii w obu kierunkach – pogorszenie wyrównania cukrzycy (hiperglikemia) albo hipoglikemia, zwłaszcza po włączeniu lub zmianie dawki lanreotydu^[1]. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwcukrzycowymi może być konieczne dostosowanie ich dawek^[1].

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu, przez co może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię^[1]. Sytagliptyna działa przez wzmocnienie zależnego od glukozy wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu, więc supresja insuliny przez lanreotyd może osłabiać jej działanie, a supresja glukagonu może sumować się z jej działaniem i sprzyjać hipoglikemii. Lanreotyd może też ogólnie zmniejszać wchłanianie jelitowe leków podawanych doustnie^[1], ale dla sytagliptyny nie ma danych o znaczeniu klinicznym tego efektu.

Monitorować

• glikemia (samokontrola, częściej po włączeniu lub zmianie dawki lanreotydu)
• HbA1c
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii

Skutek kliniczny

Możliwe jest zarówno pogorszenie kontroli glikemii z hiperglikemią, jak i hipoglikemia, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia lanreotydem, zmianie jego dawki lub odstawieniu. Kierunek zmiany glikemii jest u konkretnego pacjenta trudny do przewidzenia.

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu, przez co może zarówno osłabiać działanie repaglinidu pobudzającego wydzielanie insuliny, jak i nasilać skłonność do hipoglikemii przez zmniejszenie wydzielania glukagonu^[1]. Oktreotyd, inny analog somatostatyny, może zwiększać i przedłużać hipoglikemizujące działanie repaglinidu^[2]. Analogi somatostatyny mogą też zmniejszać klirens metaboliczny leków metabolizowanych przez cytochrom P450, prawdopodobnie przez supresję hormonu wzrostu^[1]. Repaglinid jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4^[2], więc znaczenie tego mechanizmu dla repaglinidu jest niepewne.

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach (samokontrola)
• objawy hipoglikemii
• HbA1c

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana ekspozycji na ewerolimus w obu kierunkach – wzrost przez hamowanie metabolizmu albo spadek przez gorsze wchłanianie – oraz nasilone wahania glikemii. Kierunek i wielkość zmiany stężenia ewerolimusu nie są ustalone.

Mechanizm

Analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny leków metabolizowanych przez CYP3A4, co prawdopodobnie wynika z supresji hormonu wzrostu^[1]. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP, więc spowolnienie jego metabolizmu może zwiększać jego stężenie we krwi^[2]. Działanie lanreotydu na przewód pokarmowy może też zmniejszać wchłanianie jelitowe leków podawanych doustnie^[1]. Oba leki wpływają ponadto na gospodarkę węglowodanową – ewerolimus często wywołuje hiperglikemię, a lanreotyd zmienia wydzielanie insuliny i glukagonu^[1].

Monitorować

• minimalne stężenie ewerolimusu we krwi po włączeniu lub odstawieniu lanreotydu
• glikemia na czczo i HbA1c
• działania niepożądane ewerolimusu – zapalenie jamy ustnej, biegunka, infekcje, objawy płucne

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilona bradykardia z zawrotami głowy, osłabieniem i omdleniami, szczególnie u osób z wyjściowo wolną czynnością serca lub zaburzeniami przewodzenia. U chorych z cukrzycą lub skłonnością do hipoglikemii epizody niskiego stężenia glukozy mogą przebiegać skąpoobjawowo.

Mechanizm

Lanreotyd nieznacznie zwalnia czynność serca, a propranolol jako beta-adrenolityk działa bradykardizująco, więc oba efekty się sumują^[1]. Dodatkowo lanreotyd może wywołać zarówno hipoglikemię, jak i hiperglikemię przez wpływ na wydzielanie glukagonu^[1], a nieselektywny beta-adrenolityk może maskować objawy hipoglikemii i utrudniać jej wyrównanie.

Monitorować

• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy wyjściowej bradykardii lub zaburzeniach przewodzenia
• glikemia

Skutek kliniczny

Nasilona bradykardia, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, niedociśnienie i omdlenia, a przy znacznym zwolnieniu rytmu – zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.

Mechanizm

Lanreotyd nieznacznie zwalnia czynność serca, a jego połączenie z lekami wywołującymi bradykardię, w tym z beta-adrenolitykami, daje addytywny efekt na rytm serca^[1]. Sotalol łączy działanie beta-adrenolityczne z działaniem przeciwarytmicznym klasy III i sam zwalnia rytm serca oraz wydłuża odstęp QT, a ryzyko torsade de pointes rośnie zwłaszcza przy bradykardii i hipokaliemii^[2]. Dodatkowo lanreotyd, działając na przewód pokarmowy, może zmniejszać wchłanianie jelitowe innych leków przyjmowanych doustnie^[1], co teoretycznie może dotyczyć również sotalolu – znaczenie kliniczne tego efektu nie jest określone.

Monitorować

• tętno spoczynkowe, szczególnie w pierwszych tygodniach po włączeniu lanreotydu lub zmianie jego dawki
• EKG – odstęp QT/QTc, odstęp PR, rytm zatokowy
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce lub wymiotach
• objawy omdleń i zawrotów głowy

Skutek kliniczny

Podczas leczenia lanreotydem u pacjenta stosującego insulinę glargine może wystąpić hipoglikemia albo hiperglikemia.^[1] Może być konieczne dostosowanie dawki insuliny.^[1]

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie hormonów regulujących glikemię, w tym glukagonu i endogennej insuliny, a także spowalnia procesy trawienia i wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Zmniejszenie lub zwiększenie wydzielania endogennego glukagonu może zmieniać zapotrzebowanie na leczenie przeciwcukrzycowe.^[1] Wypadkowy wpływ na działanie insuliny glargine jest więc nieprzewidywalny – zahamowanie glukagonu sumuje się z działaniem hipoglikemizującym insuliny, a zahamowanie wydzielania własnej insuliny działa przeciwstawnie.

Monitorować

• glikemia z samokontroli (częstsze pomiary)
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• HbA1c w kontroli okresowej

Skutek kliniczny

Możliwa nadmierna bradykardia, rzadziej zaburzenia przewodzenia, zwłaszcza u osób z wyjściowo wolnym rytmem serca lub chorobami układu bodźcoprzewodzącego. U chorych na cukrzycę możliwe słabiej odczuwalne objawy hipoglikemii.

Mechanizm

Lanreotyd nieco zwalnia czynność serca, a leki beta-adrenolityczne nasilają ten efekt w sposób addytywny^[1]. Karteolol podany do oka przenika do krwiobiegu w niewielkim stopniu, ale może wywoływać ogólnoustrojowe działania beta-adrenolityczne, w tym zwolnienie akcji serca^[2]. Dodatkowo lanreotyd zmienia wydzielanie glukagonu i może powodować hipo- lub hiperglikemię^[1], a beta-adrenolityki mogą maskować kołatanie serca i tachykardię towarzyszące hipoglikemii^[2].

Monitorować

• tętno spoczynkowe, zwłaszcza na początku leczenia
• objawy bradykardii (zawroty głowy, omdlenia, osłabienie)
• EKG u osób z zaburzeniami przewodzenia lub chorobami serca
• glikemia u chorych na cukrzycę

Bezpieczniejsze alternatywy

latanoprosttrawoprostdorzolamidbrynzolamid

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie bradykardii z zawrotami głowy, osłabieniem, omdleniem lub spadkiem ciśnienia tętniczego. U chorych na cukrzycę hipoglikemia może przebiegać bez typowego kołatania serca i być rozpoznana później.

Mechanizm

Lanreotyd nieco zwalnia czynność serca, a jednoczesne podanie leków wywołujących bradykardię, takich jak beta-adrenolityki, może dawać addytywny efekt na częstość rytmu serca^[1]. Tymolol podawany do oka wchłania się ogólnoustrojowo i nasila działanie innych leków zwalniających rytm serca, prowadząc do niedociśnienia lub znacznej bradykardii^[2]. Oba leki wpływają też na gospodarkę węglowodanową – lanreotyd może wywoływać hipoglikemię lub hiperglikemię^[1], a tymolol zaburza glikogenolizę i maskuje objawy hipoglikemii^[2].

Monitorować

• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• glikemia u chorych na cukrzycę
• EKG przy objawach zaburzeń przewodzenia

Bezpieczniejsze alternatywy

latanoprosttrawoprostbimatoprostdorzolamidbrynzolamid

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i w rzadkich przypadkach groźnych komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, wrodzonym zespole długiego QT, chorobie niedokrwiennej serca, niewydolności serca, bradykardii wyjściowej oraz przy stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT. Biegunka i zaburzenia wchłaniania tłuszczów wywołane przez analogi somatostatyny mogą sprzyjać utracie elektrolitów i pośrednio nasilać to ryzyko.

Mechanizm

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny mogą wydłużać odstęp QT. Najsilniej działają tak cytalopram i escytalopram, a słabiej sertralina, fluoksetyna, paroksetyna i fluwoksamina. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT w sposób istotny klinicznie. Bradykardia sama w sobie zwiększa podatność na zaburzenia repolaryzacji, dlatego oba efekty sumują się farmakodynamicznie. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna wspólna dla całej klasy. Kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a różni się jedynie jej nasilenie. Największe ryzyko dotyczy połączenia pasyreotydu z cytalopramem lub escytalopramem.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po każdej zmianie dawki
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• lista innych leków wydłużających odstęp QT

Skutek kliniczny

Przy modulatorach receptora S1P możliwa jest objawowa bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy oraz, zwłaszcza z pasyreotydem, wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tolebrutynibie możliwy jest wzrost aktywności aminotransferaz, a rzadko ciężkie uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych, a nie na zmianie stężeń leków. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zwalniają czynność serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia, a fingolimod może też wydłużać odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają rytm serca przez działanie na receptory somatostatynowe w węźle zatokowym, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Leflunomid, teriflunomid i tolebrutynib mogą uszkadzać wątrobę, a pasyreotyd często podnosi aktywność aminotransferaz, więc razem zwiększają ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Najsilniejsze podstawy dotyczą pasyreotydu, a dla lanreotydu, oktreotydu, somatostatyny i paltusotyny ryzyko wynika z tego samego działania zwalniającego rytm serca, ale jest słabiej udokumentowane. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy selektywnych leków immunosupresyjnych i dotyczy tylko leków wpływających na serce lub wątrobę.

Monitorować

• EKG z oceną częstości rytmu, przewodzenia przedsionkowo-komorowego i odstępu QTc przed skojarzeniem i po jego rozpoczęciu
• tętno i ciśnienie tętnicze przez co najmniej kilka godzin po pierwszej dawce modulatora receptora S1P
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny przy leflunomidzie, teriflunomidzie lub tolebrutynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy

Skutek kliniczny

Główne zagrożenia to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, nasilona bradykardia oraz trudne do przewidzenia wahania glikemii, w tym ciężka hipoglikemia lub dekompensacja cukrzycy. Ryzyko arytmii jest największe przy pasyreotydzie oraz u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Zaburzenia glikemii dotyczą całej klasy, łącznie z delafloksacyną.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych obu grup. Fluorochinolony (lewofloksacyna, cyprofloksacyna, norfloksacyna) blokują kanały potasowe hERG i wydłużają odstęp QT, a analogi somatostatyny zwalniają rytm serca, co samo w sobie sprzyja arytmii typu torsade de pointes. Pasyreotyd dodatkowo bezpośrednio wydłuża odstęp QT, dlatego jego połączenia z fluorochinolonami niosą największe ryzyko. Drugim wspólnym elementem są zaburzenia gospodarki węglowodanowej – fluorochinolony mogą wywołać zarówno hipoglikemię, jak i hiperglikemię, a analogi somatostatyny hamują wydzielanie insuliny i glukagonu, co szczególnie przy pasyreotydzie prowadzi do hiperglikemii. Interakcji farmakokinetycznej o znaczeniu klinicznym nie opisano.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem fluorochinolonu i w pierwszych dniach leczenia, szczególnie przy pasyreotydzie
• częstość rytmu serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia, częściej u pacjentów z cukrzycą

Skutek kliniczny

Możliwa nasilona bradykardia zatokowa, blok przedsionkowo-komorowy, a przy połączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT także wydłużenie QTc z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie węzła zatokowego, zaburzeniach przewodzenia i u osób starszych.

Mechanizm

Analogi somatostatyny pobudzają receptory somatostatynowe w węźle zatokowym i układzie przewodzącym, co zwalnia rytm serca i może wydłużać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Iwabradyna zwalnia rytm przez blokowanie prądu If w węźle zatokowym, adenozyna i regadenozon przejściowo hamują węzeł zatokowy i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a ranolazyna wydłuża odstęp QT przez hamowanie prądu potasowego IKr. Działania te sumują się. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków nasercowych – dotyczy tylko leków zwalniających rytm, hamujących przewodzenie lub wydłużających odstęp QT. Dotyczy natomiast wszystkich analogów somatostatyny, przy czym najsilniej pasyreotydu.

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• EKG z oceną QTc i odstępu PR
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i omdlenia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wydłużenie odstępu QT z możliwością wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes oraz nasilona bradykardia, zwłaszcza u osób z chorobą serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Największe ryzyko dotyczy skojarzeń pasyreotydu z nilotynibem, dazatynibem lub bosutynibem. Możliwe jest też pogorszenie kontroli glikemii, szczególnie przy pasyreotydzie i nilotynibie.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działań niepożądanych na serce. Większość inhibitorów kinazy BCR-ABL wydłuża odstęp QT, najsilniej nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib, bosutynib i asciminib. Ponatynib wiąże się głównie z zaburzeniami rytmu, w tym bradyarytmiami, oraz z powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie, a pasyreotyd dodatkowo wyraźnie wydłuża odstęp QT. Wspólne podanie zwiększa więc ryzyko wydłużenia QT, bradykardii i komorowych zaburzeń rytmu. Dodatkowym, mniej typowym elementem jest wpływ na gospodarkę węglowodanową, ponieważ pasyreotyd silnie, a oktreotyd i lanreotyd słabiej zaburzają glikemię, a nilotynib może podwyższać stężenie glukozy. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej wspólnej dla całej klasy.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed skojarzeniem i okresowo w trakcie leczenia
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia na czczo i HbA1c, zwłaszcza przy pasyreotydzie i nilotynibie
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy

Skutek kliniczny

Możliwe jest addycyjne wydłużenie odstępu QT oraz bradykardia. W skrajnych przypadkach może dojść do częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy skojarzeniu pasyreotydu z pozakonazolem, worykonazolem lub flukonazolem w dużej dawce. Wzrasta też u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią, chorobą serca lub wrodzonym zespołem długiego QT. Przy skojarzeniu z itrakonazolem w kapsułkach lub pozakonazolem w zawiesinie możliwe jest dodatkowo osłabienie działania przeciwgrzybiczego.

Mechanizm

Interakcja ma głównie charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań na układ przewodzący serca. Flukonazol, pozakonazol, worykonazol i itrakonazol hamują kanał potasowy hERG i mogą wydłużać odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie. Pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT w sposób udokumentowany w ChPL. Bradykardia sama w sobie sprzyja wystąpieniu arytmii typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Wpływ farmakokinetyczny jest drugorzędny. Pasyreotyd, oktreotyd i lanreotyd nie są istotnie metabolizowane przez CYP3A4, więc triazole nie podnoszą wyraźnie ich stężeń. Wyjątkiem może być doustna paltusotyna, metabolizowana w wątrobie, u której nie można wykluczyć wzrostu ekspozycji przy silnych inhibitorach CYP3A4, takich jak pozakonazol, worykonazol i itrakonazol. Analogi somatostatyny zmniejszają wydzielanie soku żołądkowego i mogą teoretycznie osłabiać wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach oraz pozakonazolu w zawiesinie doustnej. Interakcja dotyczy całej klasy poza izawukonazolem. Jej nasilenie jest największe dla pasyreotydu, a mniejsze dla lanreotydu, oktreotydu i somatostatyny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed skojarzeniem i w trakcie leczenia
• częstość akcji serca (bradykardia)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy, omdleń
• skuteczność leczenia przeciwgrzybiczego przy itrakonazolu w kapsułkach lub pozakonazolu w zawiesinie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie oraz u osób z chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT, hipokaliemią, hipomagnezemią lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Dodatkowo może nasilić się hiperglikemia i pogorszyć kontrola cukrzycy.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań na serce oraz na gospodarkę węglowodanową. Analogi gonadoliberyny (tryptorelina, leuprorelina, goserelina) wywołują głęboki niedobór hormonów płciowych, który wydłuża odstęp QT i zwiększa ryzyko arytmii komorowych typu torsade de pointes. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie, a bradykardia jest niezależnym czynnikiem ryzyka torsade de pointes. Pasyreotyd dodatkowo bezpośrednio wydłuża odstęp QT i dlatego jego połączenia z analogami gonadoliberyny niosą największe ryzyko. Oktreotyd, lanreotyd, somatostatyna i paltusotyna działają podobnie, ale słabiej, głównie przez bradykardię. Obie grupy mogą też podnosić stężenie glukozy we krwi, najsilniej pasyreotyd. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, różni się jedynie jego nasilenie. Nie ma interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia na czczo i HbA1c
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i w rzadkich przypadkach groźnych komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie u osób starszych, z chorobą serca, niewydolnością serca, bradykardią, hipokaliemią lub hipomagnezemią oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Terapia antyandrogenowa obniża działanie androgenów na mięsień sercowy i może wydłużać odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie, a pasyreotyd dodatkowo wyraźnie wydłuża odstęp QT. Działania te sumują się, a interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy w podobny sposób. Jej nasilenie zależy głównie od leku z grupy analogów somatostatyny. Największe ryzyko dotyczy pasyreotydu. Oktreotyd i lanreotyd działają na rytm serca słabiej, głównie przez zwolnienie akcji serca. Somatostatyna jest podawana krótko we wlewie w szpitalu, więc ryzyko ogranicza się do czasu wlewu. Darolutamid we własnych badaniach nie wydłużał odstępu QT, ale zwykle stosuje się go razem z kastracją farmakologiczną, która to ryzyko niesie, dlatego zasady postępowania są takie same. Paltusotyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, więc silnie indukujące ten enzym enzalutamid i apalutamid mogą dodatkowo osłabiać jej działanie, co warto sprawdzić w aktualnej ChPL.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne stosowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i w rzadkich przypadkach groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii wyjściowej, chorobach serca i przy stosowaniu innych leków wydłużających QT. Połączenie może też nasilać hiperglikemię albo prowadzić do rozwoju lub dekompensacji cukrzycy. Największe ryzyko dotyczy skojarzenia pasyreotydu z kwetiapiną, klozapiną i asenapiną.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy całej klasy obu grup. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG i mogą wydłużać odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca, mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a niektóre z nich, zwłaszcza pasyreotyd, także wydłużają odstęp QT. Działania te sumują się. Drugi, addycyjny mechanizm dotyczy gospodarki węglowodanowej. Neuroleptyki tej grupy, szczególnie klozapina i olanzapina, zwiększają insulinooporność i ryzyko hiperglikemii. Analogi somatostatyny hamują wydzielanie insuliny, przy czym pasyreotyd robi to najsilniej. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej i stężenia leków obu grup nie zmieniają się w sposób klinicznie ważny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia, po jego rozpoczęciu i po zmianie dawki
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia na czczo i HbA1c
• objawy hiperglikemii i hipoglikemii
• omdlenia, kołatanie serca, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko istotnej bradykardii, bloków przewodzenia, wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. U chorych z już obniżoną frakcją wyrzutową zwolnienie rytmu może nasilić objawy niewydolności serca. Ryzyko jest największe przy skojarzeniu pasyreotydu z doksorubicyną, epirubicyną lub idarubicyną.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych na serce. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca, mogą upośledzać przewodzenie przedsionkowo komorowe i wydłużać odstęp QT. Najsilniej działa tak pasyreotyd, słabiej oktreotyd, lanreotyd i paltusotyna, a somatostatyna podawana w krótkim wlewie dożylnym może wywołać bradykardię. Antracykliny i pokrewne im antracenediony (mitoksantron, piksantron) uszkadzają mięsień sercowy. Mogą wywoływać ostre zaburzenia rytmu i zmiany w EKG, w tym wydłużenie QT, a po dłuższym czasie dysfunkcję lewej komory i niewydolność serca. Uszkodzony mięsień sercowy i zaburzenia elektrolitowe po chemioterapii (wymioty, biegunka) dodatkowo zwiększają podatność na arytmie wywołane zwolnieniem rytmu i wydłużeniem QT. Mechanizm dotyczy całej klasy, różni się jedynie nasileniem.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• tętno i rytm serca
• stężenie potasu, magnezu i wapnia
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• objawy niewydolności serca (duszność, obrzęki, przyrost masy ciała)

Skutek kliniczny

Połączenie może prowadzić do nadmiernego wydłużenia odstępu QT, bradykardii i zaburzeń przewodzenia, a w rzadkich przypadkach do komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy połączeniu klarytromycyny z pasyreotydem oraz u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak choroba serca, hipokaliemia, hipomagnezemia, wrodzony zespół długiego QT, podeszły wiek czy jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających QT lub zwalniających rytm serca.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań na układ bodźcotwórczo przewodzący serca. Makrolidy blokują kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację komór i mogą wydłużać odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie, a pasyreotyd dodatkowo sam wydłuża odstęp QT. Bradykardia sprzyja wystąpieniu torsade de pointes u pacjenta z wydłużonym QT, dlatego oba efekty nasilają się wzajemnie. Interakcja dotyczy całej klasy w obu grupach, ale jej nasilenie jest stopniowane. Najsilniejsze działanie na QT wśród makrolidów ma klarytromycyna, mniejsze azytromycyna i roksytromycyna, a najsłabsze spiramycyna. Wśród analogów somatostatyny największe znaczenie ma pasyreotyd, natomiast oktreotyd, lanreotyd, somatostatyna i paltusotyna działają głównie przez zwolnienie rytmu serca. Istotna interakcja farmakokinetyczna przez hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę nie jest oczekiwana dla peptydowych analogów somatostatyny, które nie są metabolizowane przez ten enzym.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka
• częstość akcji serca i objawy bradykardii
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia
• inne stosowane leki wydłużające QT lub zwalniające rytm serca

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilone zwolnienie czynności serca, zaburzenia przewodzenia oraz wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń, a w skrajnych przypadkach nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest istotne głównie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami, takimi jak zaburzenia elektrolitowe, choroby serca, wrodzony zespół długiego QT lub stosowanie innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych na układ bodźcotwórczo-przewodzący serca. Setrony blokują kanały sodowe i potasowe kardiomiocytów, mogą wydłużać odstępy PR, QRS i QTc, a efekt ten zależy od dawki i jest najwyraźniejszy po ondansetronie podanym dożylnie. Najsłabszy wpływ na repolaryzację ma palonosetron. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Bradykardia sama w sobie zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, dlatego oba efekty nakładają się na siebie. Mechanizm dotyczy całej klasy, ale jego nasilenie jest różne – największe ryzyko dotyczy pasyreotydu w połączeniu z dożylnym ondansetronem, mniejsze lanreotydu, oktreotydu, somatostatyny i paltusotyny, których główny wpływ na serce to zwolnienie rytmu. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej między obiema grupami.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc, PR i częstości rytmu przed leczeniem i po włączeniu setronu
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• tętno i ciśnienie tętnicze
• objawy takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie może wywołać objawową bradykardię zatokową, blok przedsionkowo-komorowy lub śródkomorowy oraz zaburzenia rytmu wywołane lekami. Przy pasyreotydzie dochodzi wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe u pacjentów z chorobą węzła zatokowego, zaburzeniami przewodzenia, niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca oraz hipokaliemią lub hipomagnezemią. Rośnie też przy jednoczesnym stosowaniu innych leków zwalniających rytm lub wydłużających QT.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Leki przeciwarytmiczne klasy IC blokują szybkie kanały sodowe. Spowalniają w ten sposób przewodzenie w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym, układzie His-Purkinjego i komorach, co widać jako wydłużenie PR i poszerzenie QRS. Propafenon dodatkowo działa słabo beta-adrenolitycznie i zwalnia rytm serca. Analogi somatostatyny pobudzają receptory somatostatynowe w tkance bodźcotwórczej i przewodzącej serca. Zwalniają przez to rytm zatokowy i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Pasyreotyd ponadto wydłuża odstęp QT, dlatego w jego przypadku ryzyko jest największe. Sumowanie tych działań zwiększa ryzyko bradykardii, bloków przewodzenia i zaburzeń rytmu wywołanych lekami. Wszystkie leki obu grup działają w tym samym kierunku, a różnią się jedynie siłą działania. Brak par w bazie dla somatostatyny i paltusotyny oznacza brak danych, a nie brak ryzyka.

Monitorować

• EKG przed włączeniem i po włączeniu leczenia skojarzonego (PR, QRS, QTc)
• częstość rytmu serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu (zawroty głowy, omdlenia, kołatania serca)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i w rzadkich przypadkach groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, wrodzonym zespole długiego QT, chorobach serca i stosowaniu innych leków wydłużających QT. W przypadku paltusotyny z induktorem enzymów możliwe jest też osłabienie kontroli akromegalii.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań na serce. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca, mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a pasyreotyd dodatkowo wyraźnie wydłuża odstęp QT. Część nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, przede wszystkim efawirenz i rylpiwiryna, również wydłuża odstęp QT, zwłaszcza przy dużym stężeniu we krwi. Skutek jest najsilniejszy dla pasyreotydu, słabszy dla oktreotydu i lanreotydu, a dla somatostatyny i paltusotyny brak bezpośrednich danych. Dodatkowo efawirenz i etrawiryna jako induktory CYP3A4 mogą obniżać stężenie paltusotyny, która jest metabolizowana przez ten enzym. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo dorawiryna i newirapina nie wydłużają odstępu QT.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
• stężenie IGF-1 przy leczeniu paltusotyną z induktorem enzymów

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko objawowej bradykardii zatokowej i bloku przedsionkowo-komorowego. Zwiększa też ryzyko wydłużenia odstępu QT, a przez to częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy pasyreotydzie. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, wcześniej istniejącej bradykardii lub chorobie węzła zatokowego, niewydolności serca oraz przy innych lekach zwalniających rytm lub wydłużających QT.

Mechanizm

Amiodaron i dronedaron zwalniają rytm zatokowy, spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe i wydłużają odstęp QT. Analogi somatostatyny pobudzają receptory somatostatynowe w węźle zatokowym i układzie bodźcoprzewodzącym. Zwalniają przez to czynność serca i mogą powodować zaburzenia przewodzenia. Pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT, a oktreotyd rzadziej. Działania obu grup sumują się, więc ryzyko jest wspólne dla całej klasy. Największe ryzyko wydłużenia QT dotyczy pasyreotydu, a dla oktreotydu, lanreotydu, somatostatyny i paltusotyny na pierwszy plan wysuwa się bradykardia i blok przewodzenia. Amiodaron ma bardzo długi okres półtrwania, dlatego jego działanie utrzymuje się wiele tygodni po odstawieniu.

Monitorować

• EKG przed dołączeniem drugiego leku i po osiągnięciu stanu stacjonarnego (QTc, PR, czynność serca)
• tętno spoczynkowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu (zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca)
• kontrolne EKG po zwiększeniu dawki analogu somatostatyny

Skutek kliniczny

Możliwe jest nadmierne wydłużenie odstępu QT, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, a w skrajnych przypadkach groźne komorowe zaburzenia rytmu z omdleniem lub nagłym zgonem sercowym. Ryzyko jest największe przy połączeniu z pasyreotydem.

Mechanizm

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne spowalniają przewodzenie w sercu i wydłużają odstęp QT, bo blokują kanały sodowe i potasowe kardiomiocytów. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. Bradykardia sama zwiększa ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, dlatego efekty obu grup sumują się. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, ale jej siła jest różna. Najsilniej działa pasyreotyd, słabiej oktreotyd, lanreotyd i paltusotyna, a najkrócej somatostatyna podawana we wlewie. Wśród leków trójpierścieniowych najsilniej wydłużają QT amitryptylina, klomipramina, doksepina i maprotylina, a opipramol słabiej, ale nie można go uznać za bezpieczny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i przewodzenia przed włączeniem drugiego leku i po jego włączeniu
• tętno spoczynkowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy omdleń, zawrotów głowy i kołatania serca
• EKG po każdej zmianie dawki pasyreotydu lub leku trójpierścieniowego

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem są zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne, osłabienie i bradykardia, a u osób starszych omdlenia i upadki. Przy połączeniu alfuzosyny z pasyreotydem, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca, możliwe jest wydłużenie QT i komorowe zaburzenia rytmu.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i addycyjny. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a niektóre z nich wydłużają odstęp QT. Alfa-adrenolityki urologiczne blokują receptory alfa1 w naczyniach i obniżają ciśnienie tętnicze, szczególnie przy pionizacji i na początku leczenia. Jednoczesne zwolnienie rytmu i rozszerzenie naczyń ogranicza odruchową kompensację spadku ciśnienia. Ten mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, choć jego siła zależy od wybiórczości alfa-adrenolityku (najsłabszy przy tamsulosynie i sylodosynie, silniejszy przy terazosynie i alfuzosynie). Dodatkowe wydłużenie QT dotyczy głównie pary alfuzosyna z pasyreotydem. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między grupami.

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• objawy ortostatyczne, zawroty głowy, omdlenia
• EKG z oceną QTc i przewodzenia przy pasyreotydzie lub alfuzosynie
• stężenie potasu i magnezu przy pasyreotydzie z alfuzosyną

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdleń, a rzadko do nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy połączeniu z pasyreotydem i amisulprydem, u osób z hipokaliemią lub hipomagnezemią, chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT, niewydolnością nerek oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT lub zwalniających rytm serca.

Mechanizm

Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłużają odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Analogi somatostatyny działają przez receptory somatostatynowe w węźle zatokowym i układzie bodźcoprzewodzącym, zwalniając czynność serca i spowalniając przewodzenie. Część z nich, najwyraźniej pasyreotyd, sama wydłuża także odstęp QT. Bradykardia wydłuża repolaryzację i ułatwia powstawanie arytmii zależnych od wydłużonego QT, dlatego oba efekty się sumują. Jest to mechanizm farmakodynamiczny wspólny dla całej klasy. Istotnych interakcji farmakokinetycznych nie należy się spodziewać, bo benzamidy są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem leczenia skojarzonego i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• częstość akcji serca (bradykardia)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, a w razie potrzeby wapnia
• czynność nerek (eGFR) przy stosowaniu benzamidów
• objawy kliniczne: omdlenia, kołatanie serca, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i w rzadkich przypadkach groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Klinicznie objawia się to omdleniami, kołataniem serca lub zawrotami głowy. Ryzyko jest największe przy wysokich dawkach buprenorfiny, u osób z chorobą serca, bradykardią, zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Buprenorfina wydłuża odstęp QT w zależności od dawki. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie w sercu, a pasyreotyd dodatkowo wyraźnie wydłuża odstęp QT. Działania obu grup na repolaryzację i rytm serca sumują się. Bradykardia i zaburzenia elektrolitowe, w tym hipokaliemia i hipomagnezemia, nasilają ryzyko arytmii przy wydłużonym QT. Mechanizm dotyczy całej klasy, a różnice między lekami grupy B dotyczą tylko siły działania na serce. Pasyreotyd wpływa na QT najsilniej, a oktreotyd, lanreotyd, paltusotyna i somatostatyna działają głównie zwalniająco na serce.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i po ustaleniu dawki
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy połączeniu hydroksyzyny z pasyreotydem oraz u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia, choroba serca, wrodzony zespół długiego QT czy podeszły wiek.

Mechanizm

Hydroksyzyna blokuje kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłuża odstęp QT, zwłaszcza w większych dawkach i u osób starszych. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Bradykardia jest czynnikiem, który nasila ryzyko komorowych zaburzeń rytmu przy wydłużonym QT. Pasyreotyd dodatkowo sam wydłuża odstęp QT, więc w jego przypadku działania obu leków sumują się najsilniej. Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup, a różni się głównie nasileniem.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• częstość akcji serca i objawy bradykardii
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• inne przyjmowane leki wydłużające QT lub zwalniające rytm serca

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest zmiana stężenia inhibitora kalcyneuryny we krwi, zwykle jego spadek przy doustnej cyklosporynie. Grozi to odrzuceniem przeszczepu albo zaostrzeniem choroby autoimmunologicznej, a przy wzroście stężenia nefrotoksycznością i neurotoksycznością. Połączenie nasila też ryzyko hiperglikemii i cukrzycy, zwłaszcza z pasyreotydem i takrolimusem. Przy połączeniu takrolimusu z pasyreotydem rośnie ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub bradykardii.

Mechanizm

Analogi somatostatyny spowalniają pasaż jelitowy i hamują wydzielanie żółci oraz soków trawiennych. Przez to zmniejszają i opóźniają wchłanianie doustnych inhibitorów kalcyneuryny, co najlepiej opisano dla cyklosporyny. Hamują też wydzielanie hormonu wzrostu, co może zmniejszać wątrobowy metabolizm leków rozkładanych przez CYP3A4, a wszystkie inhibitory kalcyneuryny są substratami CYP3A4. Wypadkowy kierunek zmiany stężenia inhibitora kalcyneuryny jest więc trudny do przewidzenia. Po stronie farmakodynamicznej oba rodzaje leków zaburzają gospodarkę glukozową. Inhibitory kalcyneuryny uszkadzają komórki beta trzustki, a analogi somatostatyny hamują wydzielanie insuliny, najsilniej pasyreotyd. Takrolimus i pasyreotyd wydłużają odstęp QT, a analogi somatostatyny dodatkowo zwalniają rytm serca. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup, choć najsilniej zaznacza się w parach z pasyreotydem i z takrolimusem.

Monitorować

• stężenie minimalne inhibitora kalcyneuryny we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu analogu somatostatyny
• glikemia na czczo i HbA1c
• EKG z oceną QTc i częstości rytmu, zwłaszcza przy pasyreotydzie i takrolimusie
• potas i magnez w surowicy
• kreatynina i eGFR

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT i bradykardii. W skrajnych przypadkach może dojść do częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, przy chorobach serca i niewydolności nerek, a także przy innych lekach wydłużających QT lub zwalniających rytm serca. Możliwe są też trudne do przewidzenia wahania glikemii, zwłaszcza u chorych na cukrzycę.

Mechanizm

Aminochinoliny wydłużają odstęp QT, bo blokują kanały potasowe hERG odpowiedzialne za repolaryzację komór. Mogą też uszkadzać mięsień sercowy i układ przewodzący przy długim stosowaniu. Analogi somatostatyny pobudzają receptory somatostatynowe w węźle zatokowym i zwalniają rytm serca. Niektóre z nich, zwłaszcza pasyreotyd, same wydłużają QT. Bradykardia ułatwia powstanie torsade de pointes, gdy repolaryzacja jest już wydłużona. Efekty obu grup sumują się. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla całej klasy. Nie wymaga zmian stężeń leków. Najsilniej wyraża się przy pasyreotydzie i chlorochinie. Dodatkowo obie grupy zaburzają gospodarkę glukozową. Aminochinoliny mogą obniżać glikemię. Analogi somatostatyny, szczególnie pasyreotyd, częściej ją podnoszą, a oktreotyd i lanreotyd mogą działać w obu kierunkach.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę
• czynność nerek przy długim stosowaniu aminochinoliny

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, a także omdleń i niedociśnienia. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie i przy dużych lub pozajelitowych dawkach chloropromazyny, a rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Dodatkowo może dojść do pogorszenia kontroli glikemii. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej nasilenie różni się między lekami.

Mechanizm

Fenotiazyny alifatyczne blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłużają odstęp QT. Działają też antycholinergicznie i alfa-adrenolitycznie, co sprzyja niedociśnieniu. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Bradykardia sama w sobie zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, więc działania obu grup się sumują. Oba typy leków mogą też podnosić stężenie glukozy we krwi, najsilniej pasyreotyd. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po rozpoczęciu leczenia skojarzonego
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia, zwłaszcza przy pasyreotydzie
• ciśnienie tętnicze, w tym hipotonia ortostatyczna

Skutek kliniczny

Połączenie może prowadzić do objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, zawrotów głowy, omdleń i spadków ciśnienia. Przy pasyreotydzie z kryzotynibem lub cerytynibem rośnie ryzyko wydłużenia QT i częstoskurczu typu torsade de pointes. Przy pasyreotydzie z cerytynibem lub brygatynibem możliwe jest pogorszenie kontroli glikemii.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Podobnie działają inhibitory kinazy ALK. Bradykardię wywołują wszystkie leki tej grupy, a lorlatynib dodatkowo wydłuża odstęp PR i może powodować blok przedsionkowo-komorowy. Działania obu grup sumują się, więc rośnie ryzyko objawowej bradykardii i zaburzeń przewodzenia. Pasyreotyd wydłuża też odstęp QT, podobnie jak kryzotynib i cerytynib, dlatego te połączenia niosą dodatkowo ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Pasyreotyd, cerytynib i brygatynib podnoszą stężenie glukozy, więc ich połączenie może nasilić hiperglikemię. Paltusotyna jest metabolizowana przez CYP3A4, dlatego kryzotynib i cerytynib mogą zwiększać jej stężenie, a lorlatynib je zmniejszać.

Monitorować

• częstość rytmu serca
• ciśnienie tętnicze
• EKG z oceną odstępu PR i QTc
• stężenie potasu i magnezu
• glikemia na czczo i HbA1c (pasyreotyd z cerytynibem lub brygatynibem)
• objawy bradykardii: zawroty głowy, omdlenia, nadmierne zmęczenie

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest objawowa bradykardia z zawrotami głowy, osłabieniem i omdleniami, rzadziej blok przedsionkowo-komorowy i niedociśnienie. U chorych na cukrzycę hipoglikemia może przebiegać bez typowych objawów ostrzegawczych, a przy pasyreotydzie częstsza jest hiperglikemia. W połączeniu sotalolu z pasyreotydem lub oktreotydem istnieje ryzyko wydłużenia QT i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup w zakresie zwolnienia rytmu serca, a ryzyko arytmii związanej z QT jest właściwe dla sotalolu.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą upośledzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a nieselektywne beta-blokery działają w tym samym kierunku przez blokadę receptorów beta1 w węźle zatokowym i przedsionkowo-komorowym. Efekty sumują się i mogą prowadzić do bradykardii, bloków przewodzenia i spadku ciśnienia. Analogi somatostatyny zmieniają też wydzielanie insuliny i glukagonu, a nieselektywne beta-blokery maskują objawy adrenergiczne hipoglikemii i opóźniają powrót glikemii do normy. Sotalol dodatkowo blokuje kanały potasowe i wydłuża repolaryzację, co sumuje się z wpływem pasyreotydu i oktreotydu na odstęp QT.

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• ciśnienie tętnicze
• EKG z oceną odstępu QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego (szczególnie przy sotalolu)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy (przy sotalolu)
• glikemia na czczo i HbA1c (szczególnie przy pasyreotydzie i u chorych na cukrzycę)

Skutek kliniczny

Leki obu grup mogą razem nasilać bradykardię, wydłużać odstęp QT i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, łącznie z częstoskurczem typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy innych lekach wydłużających QT, na przykład ondansetronie, który często podaje się z chemioterapią.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie w sercu. Najsilniej działa pasyreotyd, który wyraźnie wydłuża odstęp QT. Pochodne platyny wpływają na serce głównie pośrednio. Uszkadzają kanaliki nerkowe, co prowadzi do utraty magnezu i potasu, a hipomagnezemia i hipokaliemia zwiększają podatność na arytmie. Najsilniej działa tu cisplatyna. Oksaliplatyna może też bezpośrednio wydłużać odstęp QT. Wymioty i biegunka po chemioterapii dodatkowo nasilają zaburzenia elektrolitowe. Działania obu grup sumują się. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna, bo leki nie zmieniają wzajemnie swoich stężeń. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, ale jego siła zależy od konkretnej pary. Największe ryzyko dotyczy połączenia oksaliplatyny lub cisplatyny z pasyreotydem, a najmniejsze połączenia karboplatyny z lanreotydem.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i częstości rytmu przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• stężenie wapnia w surowicy
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• objawy bradykardii i arytmii: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy dużych dawkach metadonu, hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobach serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy innych lekach wydłużających QT lub zwalniających rytm serca.

Mechanizm

Metadon i lewometadon wydłużają odstęp QT, głównie przez blokowanie kanału potasowego hERG w sercu. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Pasyreotyd dodatkowo sam wydłuża odstęp QT i ma w tej grupie najsilniejsze działanie na zapis EKG. Bradykardia jest czynnikiem, który zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes wywołanej lekami wydłużającymi QT, dlatego działania obu grup sumują się. Analogi somatostatyny mogą też w niewielkim stopniu zmniejszać wątrobowy metabolizm leków przemienianych przez CYP3A4, do których częściowo należy metadon. Ma to prawdopodobnie mniejsze znaczenie niż efekt na serce. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, a jej nasilenie jest największe przy pasyreotydzie.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po zmianach dawek
• częstość rytmu serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy omdleń, zawrotów głowy i kołatania serca

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie u osób starszych, z chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT, hipokaliemią lub hipomagnezemią, przy dożylnym podawaniu haloperydolu i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Haloperydol blokuje kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym, przez co wydłuża repolaryzację komór i odstęp QT. Analogi somatostatyny, pobudzając receptory somatostatynowe w węźle zatokowym i układzie bodźcoprzewodzącym, zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie. Pasyreotyd dodatkowo sam wydłuża odstęp QT. Bradykardia jest niezależnym czynnikiem sprzyjającym częstoskurczowi typu torsade de pointes, dlatego oba efekty sumują się. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Różni się nasilenie – największe ryzyko dotyczy pasyreotydu, a przy oktreotydzie, lanreotydzie, somatostatynie i paltusotynie dominuje działanie zwalniające rytm serca.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem skojarzenia i po osiągnięciu stanu stacjonarnego lub zmianie dawki
• czynność serca (tętno), zwłaszcza na początku leczenia analogiem somatostatyny
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne stosowane leki wydłużające QT lub zwalniające rytm serca

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT, bradykardia i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca, wrodzonym zespole długiego QT, starszym wieku i stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Tamoksyfen i toremifen wydłużają odstęp QT w sposób zależny od dawki, a toremifen działa w tym zakresie silniej. Pasyreotyd także wydłuża odstęp QT, a wszystkie analogi somatostatyny mogą zwalniać czynność serca i zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Bradykardia sprzyja powstawaniu groźnych komorowych zaburzeń rytmu przy wydłużonym QT. Działania obu leków sumują się. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy antyestrogenów wydłużających QT (tamoksyfen, toremifen), nie dotyczy fulwestrantu i elacestrantu. Po stronie analogów somatostatyny ryzyko jest największe dla pasyreotydu, mniejsze dla oktreotydu, lanreotydu, paltusotyny i somatostatyny, które działają głównie przez zwolnienie rytmu serca.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia skojarzonego
• częstość akcji serca
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające QT lub zwalniające rytm serca

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Objawiają się one kołataniem serca, zawrotami głowy, omdleniem, a rzadko nagłym zatrzymaniem krążenia. Ryzyko rośnie u osób z chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT, hipokaliemią lub hipomagnezemią oraz przy przyjmowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Obie grupy mogą sumować działanie na układ przewodzący serca. Fenotiazynowe leki przeciwhistaminowe, czyli prometazyna i tietyloperazyna, blokują kanały potasowe hERG i mogą wydłużać odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie. Bradykardia sama w sobie sprzyja wystąpieniu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Pasyreotyd dodatkowo bezpośrednio wydłuża odstęp QT, dlatego para prometazyna + pasyreotyd niesie największe ryzyko. Oktreotyd i lanreotyd działają na QT słabiej, ale zwalniają rytm serca. Somatostatyna i paltusotyna mają ten sam kierunek działania. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy w podobny sposób, różni się tylko nasileniem między poszczególnymi lekami. Istotna interakcja farmakokinetyczna między tymi grupami nie jest znana.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia skojarzonego
• częstość akcji serca (bradykardia)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie bradykardii, wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, a także pogłębienie niedociśnienia po podaniu leku obkurczającego macicę. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie, przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub hiponatremii, przy chorobie serca oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Połączenie występuje rzadko, głównie u kobiet z akromegalią, guzem neuroendokrynnym lub chorobą Cushinga w okresie porodu lub po poronieniu.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca, mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe i wydłużać odstęp QT. Najsilniej działa tak pasyreotyd, słabiej oktreotyd i lanreotyd. Analogi oksytocyny, zwłaszcza podane dożylnie w szybkim wstrzyknięciu, mogą wywołać nagły spadek ciśnienia tętniczego, odruchowe zaburzenia rytmu i wydłużenie odstępu QT. Oksytocyna ma też działanie antydiuretyczne i może powodować hiponatremię, która dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii. Działania tych leków na układ krążenia sumują się. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a różni się głównie siłą efektu poszczególnych analogów somatostatyny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie podawania leku obkurczającego macicę
• częstość akcji serca i rytm (monitor kardiologiczny w trakcie wlewu)
• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pierwszych minutach po podaniu
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• bilans płynów przy długotrwałym wlewie oksytocyny

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy połączeniu pasyreotydu z zyprazydonem lub sertindolem. Możliwa jest też nasilona bradykardia oraz pogorszenie kontroli glikemii z hiperglikemią, rzadziej hipoglikemią.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie w układzie bodźcoprzewodzącym, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Zyprazydon i sertindol blokują kanały potasowe hERG i wyraźnie wydłużają QT, a bradykardia dodatkowo zwiększa ryzyko torsade de pointes. Obie grupy mogą też zaburzać gospodarkę węglowodanową – analogi somatostatyny, zwłaszcza pasyreotyd, hamują wydzielanie insuliny, a leki przeciwpsychotyczne mogą nasilać insulinooporność. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy analogów somatostatyny, natomiast po stronie leków przeciwpsychotycznych jej siła zależy od wpływu leku na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i po osiągnięciu stałej dawki
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia na czczo i HbA1c

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i zaburzeń rytmu komorowego, w tym torsade de pointes, które mogą objawiać się omdleniem lub nagłym zatrzymaniem krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Przy paltusotynie możliwe jest też osłabienie kontroli akromegalii.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT zależnie od stężenia. Bradykardia jest niezależnym czynnikiem ryzyka częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, więc oba działania się sumują. Najsilniejszy efekt dotyczy pasyreotydu, a słabszy, głównie przez bradykardię, oktreotydu, lanreotydu, paltusotyny i somatostatyny. Paltusotyna jest lekiem doustnym metabolizowanym w wątrobie, więc enkorafenib i wemurafenib, które indukują enzymy wątrobowe, mogą dodatkowo obniżać jej stężenie i skuteczność.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem, po pierwszych tygodniach i okresowo w trakcie terapii
• częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• stężenie IGF-1 u pacjentów leczonych paltusotyną

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego oraz omdleń, zwłaszcza w okresie rozpoczynania lub wznawiania leczenia modulatorem receptora S1P. Pasyreotyd może dodatkowo wydłużać odstęp QT, co przy towarzyszącej bradykardii zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, prawdopodobnie przez działanie na węzeł zatokowy i hamowanie układu współczulnego. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków, co otwiera kanały potasowe i daje przejściowe zwolnienie rytmu serca oraz opóźnienie przewodzenia, najsilniej w pierwszych godzinach i dniach leczenia. Oba efekty sumują się. Nie jest znany istotny wpływ farmakokinetyczny analogów somatostatyny na metabolizm siponimodu ani etrasymodu. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania klasowego, a nie z cech pojedynczej substancji.

Monitorować

• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przed pierwszą dawką i w ciągu kilku godzin po niej
• EKG przed włączeniem drugiego leku i po pierwszej dawce modulatora receptora S1P
• odstęp QT przy stosowaniu pasyreotydu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii: zawroty głowy, osłabienie, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko bradykardii, zaburzeń przewodzenia i wydłużenia odstępu QTc w czasie znieczulenia ogólnego. W rzadkich przypadkach, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca, może dojść do komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie i sewofluranie, a przy pozostałych parach dominuje addycyjne zwolnienie rytmu serca.

Mechanizm

To interakcja farmakodynamiczna wspólna dla całej klasy. Halogenowe anestetyki wziewne wydłużają repolaryzację komór, bo hamują prądy potasowe w kardiomiocytach, co w EKG widać jako wydłużenie odstępu QTc. Najsilniej i najbardziej powtarzalnie działa tak sewofluran, słabiej izofluran i desfluran. Działają też depresyjnie na węzeł zatokowy i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Analogi somatostatyny przez receptory somatostatynowe w układzie bodźcoprzewodzącym zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie. Pasyreotyd dodatkowo wyraźnie wydłuża odstęp QT. Oba efekty się sumują. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, bo anestetyki wziewne są eliminowane głównie przez płuca, a analogi somatostatyny nie wpływają istotnie na ich eliminację.

Monitorować

• ciągłe EKG śródoperacyjne z oceną odstępu QTc
• częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed zabiegiem
• EKG spoczynkowe przed planowym zabiegiem
• monitorowanie rytmu serca po wybudzeniu u pacjentów z wydłużonym QTc

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko wydłużenia QTc, bradykardii i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Przy pasyreotydzie dochodzi ryzyko niedoczynności kory nadnerczy z osłabieniem, nudnościami, spadkiem ciśnienia i hipoglikemią.

Mechanizm

Osilodrostat wydłuża odstęp QT zależnie od dawki. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a bradykardia sama zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Najsilniej działa pasyreotyd, który dodatkowo sam wydłuża QT i obniża wydzielanie ACTH. Razem z blokowaniem syntezy kortyzolu przez osilodrostat może to prowadzić do nadmiernego obniżenia kortyzolu. Oktreotyd, lanreotyd, paltusotyna i somatostatyna działają tym samym mechanizmem receptorowym, ale słabiej, dlatego ryzyko dotyczy całej grupy w różnym stopniu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem, po włączeniu drugiego leku i po każdej zmianie dawki
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• kortyzol w surowicy lub wolny kortyzol w moczu oraz objawy niedoczynności kory nadnerczy
• glikemia przy objawach osłabienia lub niedoczynności kory nadnerczy

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić bradykardię, spadek rzutu serca, zaburzenia przewodzenia i wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Sumuje się także zmniejszenie przepływu trzewnego, co zwiększa ryzyko niedokrwienia jelit, obwodowego i mięśnia sercowego. Ryzyko jest największe u osób z chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu, wyjściową bradykardią, hipokaliemią lub hipomagnezemią i przy dożylnym podaniu leków obu grup.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy całej grupy analogów somatostatyny oraz naczynioskurczowych analogów wazopresyny (terlipresyny i argipresyny). Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym, pasyreotyd wydłuża też odstęp QT. Wszystkie zmniejszają przepływ krwi w krążeniu trzewnym. Terlipresyna i argipresyna przez receptory V1 kurczą naczynia, wywołują odruchową bradykardię, zmniejszają rzut serca i mogą sprzyjać zaburzeniom rytmu, w tym torsade de pointes. Działania te się sumują. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, bo leki obu grup są peptydami (poza paltusotyną) i nie wpływają na swój metabolizm ani wydalanie.

Monitorować

• częstość akcji serca
• EKG z oceną odstępu QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy niedokrwienia jelit (ból brzucha, krwawienie z przewodu pokarmowego)
• objawy niedokrwienia obwodowego i mięśnia sercowego

Skutek kliniczny

Możliwe jest addycyjne wydłużenie odstępu QT, nasilona bradykardia i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Największe ryzyko dotyczy połączenia lapatynibu z pasyreotydem, mniejsze z oktreotydem, a przy lanreotydzie, somatostatynie i paltusotynie przeważa składowa bradykardii.

Mechanizm

Lapatynib wydłuża odstęp QT proporcjonalnie do stężenia. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie w sercu, a pasyreotyd, w mniejszym stopniu także oktreotyd, same wydłużają odstęp QT. Bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, więc oba działania się sumują. Ryzyko dodatkowo zwiększa biegunka wywoływana przez inhibitory kinazy HER2, która prowadzi do hipokaliemii i hipomagnezemii. Istotnej interakcji farmakokinetycznej między grupami nie oczekuje się, poza możliwym wpływem tukatynibu na paltusotynę.

Monitorować

• EKG – odstęp QTc i częstość rytmu przed leczeniem skojarzonym i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu (zasłabnięcia, kołatanie serca)
• frakcja wyrzutowa lewej komory u chorych leczonych lapatynibem

Skutek kliniczny

Możliwe jest wydłużenie odstępu QT, bradykardia i zaburzenia przewodzenia, a w skrajnych przypadkach groźne komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią, chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT, co u chorych na ostrą białaczkę szpikową leczonych glasdegibem jest częste, na przykład przy azolowych lekach przeciwgrzybiczych lub fluorochinolonach.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się wpływu obu leków na serce. Glasdegib zależnie od stężenia wydłuża odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Bradykardia sama w sobie sprzyja wystąpieniu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Interakcja nie dotyczy całej grupy B – wismodegib i sonidegib nie wydłużają istotnie QT, więc w praktyce dotyczy połączeń glasdegibu z analogami somatostatyny. W grupie A dotyczy wszystkich leków, przy czym ryzyko jest największe dla pasyreotydu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem skojarzenia i okresowo w trakcie leczenia
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe są bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu torsade de pointes, zwłaszcza przy pasyreotydzie i sakwinawirze, oraz trudniejsza kontrola glikemii u chorych na cukrzycę lub z nietolerancją glukozy. Przy paltusotynie wyższe stężenie może nasilać jej działania niepożądane.

Mechanizm

Interakcja jest głównie farmakodynamiczna i dotyczy całej klasy w różnym nasileniu. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca, mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, mogą wydłużać odstęp PR, a niektóre także QT. Efekty te się sumują. Obie grupy zaburzają też gospodarkę węglowodanową. Inhibitory proteazy nasilają insulinooporność, pasyreotyd często wywołuje hiperglikemię, a oktreotyd i lanreotyd mogą powodować zarówno hipo-, jak i hiperglikemię. W przypadku paltusotyny dochodzi zahamowanie jej metabolizmu przez CYP3A4 i wzrost jej stężenia.

Monitorować

• EKG z oceną odstępów QTc i PR przed włączeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• tętno, objawy bradykardii
• stężenie potasu i magnezu
• glikemia na czczo i HbA1c
• objawy działań niepożądanych paltusotyny przy jednoczesnym stosowaniu wzmacnianego inhibitora proteazy

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca, starszym wieku i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT, często obecnych w schematach leczenia gruźlicy lekoopornej (moksyfloksacyna, klofazymina).

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu działania na serce. Bedakilina, delamanid i pretomanid wydłużają odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają rytm serca i mogą zaburzać przewodzenie, a pasyreotyd i oktreotyd dodatkowo wydłużają odstęp QT. Bradykardia sama w sobie sprzyja częstoskurczowi typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. W obrębie grupy a efekt jest najsilniejszy dla pasyreotydu, wyraźny dla oktreotydu, a dla lanreotydu, somatostatyny i paltusotyny dotyczy głównie zwolnienia rytmu. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i okresowo w trakcie leczenia
• częstość rytmu serca (bradykardia)
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Możliwe nadmierne wydłużenie odstępu QT, bradykardia i komorowe zaburzenia rytmu, w skrajnym przypadku torsade de pointes z omdleniem lub nagłym zatrzymaniem krążenia. Ryzyko jest największe przy pozajelitowym podaniu papaweryny u chorych z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia, choroba serca, wrodzony zespół długiego QT lub inne leki wydłużające QT. Możliwe jest też nasilenie spadku ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Papaweryna, zwłaszcza podana dożylnie lub dowieńcowo, może wydłużać odstęp QT i wywoływać komorowe zaburzenia rytmu, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie, a pasyreotyd i oktreotyd wydłużają także odstęp QT. Bradykardia sama w sobie zwiększa podatność na zaburzenia rytmu związane z wydłużonym QT, dlatego działania obu grup się sumują. Nie ma interakcji farmakokinetycznej o znaczeniu klinicznym. Interakcja jest wspólna dla analogów somatostatyny i papaweryny, nie dotyczy natomiast w istotnym stopniu drotaweryny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem papaweryny i w trakcie leczenia
• częstość rytmu serca (bradykardia)
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest fałszywy wynik testu stymulacyjnego. Odpowiedź hormonu wzrostu na makimorelinę jest zaniżona, co może błędnie sugerować niedobór hormonu wzrostu i prowadzić do niepotrzebnego leczenia. Drugim skutkiem jest ryzyko zaburzeń rytmu serca. Zalicza się do nich bradykardia i wydłużenie odstępu QT, a w skrajnym przypadku częstoskurcz typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie oraz u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią lub chorobą serca.

Mechanizm

Analogi somatostatyny pobudzają receptory somatostatynowe w przysadce i hamują wydzielanie hormonu wzrostu. Makimorelina jest agonistą receptora greliny i działa odwrotnie, bo pobudza wydzielanie hormonu wzrostu. Na tym właśnie opiera się test diagnostyczny. Dlatego jednoczesne stosowanie analogu somatostatyny osłabia odpowiedź na makimorelinę. Dodatkowo makimorelina wydłuża odstęp QT, a analogi somatostatyny zwalniają czynność serca. Pasyreotyd sam wydłuża też odstęp QT, więc działania obu leków mogą się sumować. Hamowanie hormonu wzrostu jest wspólne dla wszystkich analogów somatostatyny z listy. Wpływ na odstęp QT jest najsilniejszy przy pasyreotydzie.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed testem z makimoreliną
• częstość akcji serca (bradykardia)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• termin ostatniej dawki analogu somatostatyny i jego postać (depot czy krótko działająca)
• interpretacja wyniku testu w kontekście przyjmowanych leków

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT lub zwalniających rytm serca.

Mechanizm

Inotuzumab ozogamycyna wydłuża odstęp QT. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QT. Bradykardia sama w sobie zwiększa ryzyko arytmii komorowych przy wydłużonym QT, dlatego efekty obu grup się sumują. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Najsilniej wyraża się przy pasyreotydzie. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w trakcie
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu (kołatanie serca, omdlenia)

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń, a nawet nagłego zgonu sercowego. Może też wystąpić nasilona bradykardia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobach serca i stosowaniu innych leków wydłużających QT. Przy paltusotynie możliwe jest dodatkowo słabsze opanowanie objawów choroby podstawowej.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie w sercu. Pasyreotyd dodatkowo wyraźnie wydłuża odstęp QT, a oktreotyd w mniejszym stopniu. Iwosydenib także wydłuża odstęp QT. Działania te sumują się, więc rośnie ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Efekt dotyczy całej klasy, ale jest najsilniejszy przy pasyreotydzie. Przy paltusotynie, która jest lekiem doustnym rozkładanym w wątrobie, dochodzi prawdopodobnie jeszcze jeden mechanizm. Iwosydenib pobudza enzym CYP3A4, przez co może obniżać stężenie paltusotyny i osłabiać jej działanie.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i regularnie w trakcie
• częstość akcji serca
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
• kontrola choroby podstawowej u chorych leczonych paltusotyną

Skutek kliniczny

Połączenie analogu somatostatyny z rybocyklibem zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń i rzadko nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie, u osób z wyjściowo wydłużonym QT, chorobą serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Palbocyklib i abemacyklib nie niosą tego ryzyka w istotnym stopniu.

Mechanizm

Interakcja ma głównie charakter farmakodynamiczny i nie jest wspólna dla całej grupy B. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a pasyreotyd i w mniejszym stopniu oktreotyd wydłużają odstęp QT. Rybocyklib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia, więc w połączeniu z analogiem somatostatyny działania te się sumują, a bradykardia dodatkowo sprzyja zaburzeniom rytmu typu torsade de pointes. Rybocyklib jest też inhibitorem CYP3A4, co może zwiększać ekspozycję na paltusotynę metabolizowaną przez ten enzym. Analogi somatostatyny hamując wydzielanie hormonu wzrostu mogą teoretycznie zmniejszać klirens leków metabolizowanych przez CYP3A4, ale ma to niewielkie znaczenie praktyczne.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w trakcie pierwszych cykli rybocyklibu
• częstość akcji serca (bradykardia)
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• przegląd innych przyjmowanych leków wydłużających QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy niedoborach potasu, magnezu lub wapnia, chorobie serca, wolnej akcji serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Pogorszenie czynności nerek prowadzi do kumulacji foskarnetu i nasila zaburzenia elektrolitowe.

Mechanizm

Obie grupy działają niekorzystnie na przewodzenie i rytm serca, a ich działania się sumują. Foskarnet wydłuża odstęp QT. Wiąże też jony dwuwartościowe i zwiększa utratę elektrolitów przez nerki, przez co obniża stężenie wapnia zjonizowanego, magnezu i potasu, a to dodatkowo sprzyja zaburzeniom repolaryzacji. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Pasyreotyd ponadto sam wydłuża odstęp QT. Bradykardia jest uznanym czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, ale jego nasilenie jest różne. Największe ryzyko dotyczy pasyreotydu, a przy lanreotydzie, oktreotydzie, somatostatynie i paltusotynie przeważa składowa bradykardii. Interakcja nie ma charakteru farmakokinetycznego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie wapnia, najlepiej zjonizowanego
• kreatynina i klirens kreatyniny
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy, omdleń

Skutek kliniczny

Głębsza i trudniejsza do rozpoznania niedoczynność tarczycy z niskim lub prawidłowym TSH oraz obniżonym fT4, z nasileniem zmęczenia, nietolerancji zimna, zaparć i zaburzeń lipidowych. Możliwe wahania glikemii, zarówno hipoglikemia, jak i hiperglikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę. Teoretycznie większe ryzyko ostrego zapalenia trzustki.

Mechanizm

Beksaroten działa na receptory retinoidowe X w przysadce i hamuje wydzielanie tyreotropiny (TSH), co prowadzi do niedoczynności tarczycy pochodzenia ośrodkowego. Analogi somatostatyny również hamują wydzielanie TSH przez przysadkę, więc oba leki sumują swój wpływ na oś przysadka–tarczyca. Oba leki zaburzają też gospodarkę węglowodanową w przeciwnych lub nieprzewidywalnych kierunkach. Beksaroten może nasilać działanie insuliny i leków przeciwcukrzycowych. Analogi somatostatyny hamują wydzielanie insuliny i glukagonu, a pasyreotyd szczególnie często wywołuje hiperglikemię. Teoretycznie sumuje się także ryzyko zapalenia trzustki – beksaroten powoduje ciężką hipertriglicerydemię, a analogi somatostatyny sprzyjają kamicy żółciowej. Mechanizm jest farmakodynamiczny i wynika z działania całych klas, a nie z właściwości pojedynczych substancji, dlatego interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• fT4 (TSH jest niewiarygodne)
• glikemia na czczo i HbA1c
• triglicerydy i cholesterol
• amylaza i lipaza przy bólu brzucha
• objawy niedoczynności tarczycy

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie albo nadmierna poprawa kontroli glikemii po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki lanreotydu, zwłaszcza u chorych leczonych równocześnie insuliną lub pochodną sulfonylomocznika. Nasilenie biegunki, wzdęć, bólów brzucha i stolców tłuszczowych, które może prowadzić do odwodnienia i gorszej tolerancji akarbozy.

Mechanizm

Lanreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu oraz spowalnia opróżnianie żołądka i wchłanianie jelitowe, przez co może zarówno podwyższać, jak i obniżać glikemię i zmieniać skuteczność leczenia przeciwcukrzycowego akarbozą. Oba leki działają niepożądanie na przewód pokarmowy – akarboza przez fermentację niewchłoniętych węglowodanów w jelicie grubym^[1], a lanreotyd przez hamowanie wydzielania enzymów trzustkowych i zaburzenia trawienia tłuszczów – więc objawy jelitowe mogą się sumować.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa (samokontrola) po włączeniu lub zmianie dawki lanreotydu
• HbA1c
• epizody hipoglikemii u chorych z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika
• biegunka, wzdęcia, bóle brzucha, stolce tłuszczowe
• objawy odwodnienia