Skutek kliniczny

Przy wemurafenibie i enkorafenibie bradykardia wywołana lekiem z grupy A może zwiększać ryzyko arytmii komorowych związanych z wydłużeniem QT. U chorych z biegunką, wymiotami lub odwodnieniem w trakcie leczenia przeciwnowotworowego nasila się ryzyko niedociśnienia ortostatycznego i omdleń. U chorych przyjmujących guanfacynę z induktorem z grupy B możliwe jest osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego lub kontroli objawów ADHD, a po odstawieniu inhibitora BRAF senność, niedociśnienie i bradykardia. Wymioty utrudniające regularne przyjmowanie klonidyny mogą wywołać nadciśnienie z odbicia.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy jest mechanizm farmakodynamiczny. Agoniści receptora imidazolinowego i alfa2-adrenergicznego zmniejszają napięcie układu współczulnego, zwalniają czynność serca i obniżają ciśnienie tętnicze. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT, a bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes. Dla guanfacyny dochodzi mechanizm farmakokinetyczny – dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują CYP3A4 i przyspieszają jej metabolizm. Pozostałe leki grupy A nie są istotnie metabolizowane przez CYP3A4.

Monitorować

• tętno
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• EKG z oceną QTc przy wemurafenibie i enkorafenibie
• stężenie potasu i magnezu
• skuteczność guanfacyny (ciśnienie lub objawy ADHD) po włączeniu i odstawieniu inhibitora BRAF

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest słabsze działanie alfa-adrenolityku i nawrót lub nasilenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych, takich jak słaby strumień moczu, częste oddawanie moczu i nykturia. Po odstawieniu inhibitora BRAF stężenie alfa-adrenolityku może wzrosnąć, co sprzyja zawrotom głowy i hipotonii ortostatycznej. W skojarzeniu alfuzosyny z wemurafenibem istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub innych lekach wydłużających QT. Gorączka i odwodnienie wywołane terapią BRAF, zwłaszcza dabrafenibem z trametynibem, mogą nasilać spadki ciśnienia po alfa-adrenolityku.

Mechanizm

Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują ten enzym, co przyspiesza rozkład alfa-adrenolityku i obniża jego stężenie. Indukcja narasta stopniowo i ustępuje powoli po odstawieniu inhibitora BRAF, więc stężenie alfa-adrenolityku może wtedy wzrosnąć. Wemurafenib dodatkowo hamuje glikoproteinę P, której substratem jest sylodosyna, co częściowo równoważy efekt indukcji. Alfuzosyna może wydłużać odstęp QT, podobnie jak wemurafenib, w mniejszym stopniu enkorafenib i dabrafenib, więc w tych parach dochodzi addycyjny wpływ na repolaryzację serca. Toworafenib jest najsłabiej poznanym lekiem grupy B i jego wpływ na metabolizm alfa-adrenolityków nie jest dobrze określony.

Monitorować

• Nasilenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych (strumień moczu, częstość mikcji, nykturia, zaleganie moczu)
• Ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej, zwłaszcza po odstawieniu inhibitora BRAF i w czasie gorączki
• EKG z oceną odstępu QTc przy skojarzeniu alfuzosyny z wemurafenibem, enkorafenibem lub dabrafenibem
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT i bradykardii. W skrajnych przypadkach może dojść do częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, przy chorobach serca i niewydolności nerek, a także przy innych lekach wydłużających QT lub zwalniających rytm serca. Możliwe są też trudne do przewidzenia wahania glikemii, zwłaszcza u chorych na cukrzycę.

Mechanizm

Aminochinoliny wydłużają odstęp QT, bo blokują kanały potasowe hERG odpowiedzialne za repolaryzację komór. Mogą też uszkadzać mięsień sercowy i układ przewodzący przy długim stosowaniu. Analogi somatostatyny pobudzają receptory somatostatynowe w węźle zatokowym i zwalniają rytm serca. Niektóre z nich, zwłaszcza pasyreotyd, same wydłużają QT. Bradykardia ułatwia powstanie torsade de pointes, gdy repolaryzacja jest już wydłużona. Efekty obu grup sumują się. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla całej klasy. Nie wymaga zmian stężeń leków. Najsilniej wyraża się przy pasyreotydzie i chlorochinie. Dodatkowo obie grupy zaburzają gospodarkę glukozową. Aminochinoliny mogą obniżać glikemię. Analogi somatostatyny, szczególnie pasyreotyd, częściej ją podnoszą, a oktreotyd i lanreotyd mogą działać w obu kierunkach.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę
• czynność nerek przy długim stosowaniu aminochinoliny

Skutek kliniczny

Nasilone wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca, wrodzonym zespole długiego QT, w starszym wieku oraz przy przyjmowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Hydroksychlorochina i chlorochina hamują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór. Wemurafenib i enkorafenib również wydłużają odstęp QTc w sposób zależny od stężenia. Przy jednoczesnym stosowaniu efekty te sumują się, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika z istotnych zmian stężeń żadnego z leków. Długi okres półtrwania aminochinolin sprawia, że ich wpływ na QT utrzymuje się długo po odstawieniu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, potem okresowo
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie oraz u osób z chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT, hipokaliemią, hipomagnezemią lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Dodatkowo może nasilić się hiperglikemia i pogorszyć kontrola cukrzycy.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań na serce oraz na gospodarkę węglowodanową. Analogi gonadoliberyny (tryptorelina, leuprorelina, goserelina) wywołują głęboki niedobór hormonów płciowych, który wydłuża odstęp QT i zwiększa ryzyko arytmii komorowych typu torsade de pointes. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie, a bradykardia jest niezależnym czynnikiem ryzyka torsade de pointes. Pasyreotyd dodatkowo bezpośrednio wydłuża odstęp QT i dlatego jego połączenia z analogami gonadoliberyny niosą największe ryzyko. Oktreotyd, lanreotyd, somatostatyna i paltusotyna działają podobnie, ale słabiej, głównie przez bradykardię. Obie grupy mogą też podnosić stężenie glukozy we krwi, najsilniej pasyreotyd. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, różni się jedynie jego nasilenie. Nie ma interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• glikemia na czczo i HbA1c
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy dołączeniu kolejnych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Analogi gonadoliberyny po początkowej stymulacji hamują wydzielanie gonadotropin i obniżają stężenie testosteronu do poziomu kastracyjnego. Niedobór androgenów zmniejsza repolaryzujące prądy potasowe w kardiomiocytach i wydłuża odstęp QT. Wemurafenib i enkorafenib same wydłużają odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Działania obu grup sumują się. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, ponieważ analogi gonadoliberyny są peptydami rozkładanymi przez peptydazy i nie podlegają metabolizmowi przez izoenzymy cytochromu P450. Efekt dotyczy wszystkich trzech analogów gonadoliberyny jednakowo, a po stronie inhibitorów kinazy BRAF głównie wemurafenibu i enkorafenibu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem, po pierwszym miesiącu i okresowo w trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• lista pozostałych leków pod kątem wydłużania QT

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie bradykardii, wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, a także pogłębienie niedociśnienia po podaniu leku obkurczającego macicę. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie, przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub hiponatremii, przy chorobie serca oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Połączenie występuje rzadko, głównie u kobiet z akromegalią, guzem neuroendokrynnym lub chorobą Cushinga w okresie porodu lub po poronieniu.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca, mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe i wydłużać odstęp QT. Najsilniej działa tak pasyreotyd, słabiej oktreotyd i lanreotyd. Analogi oksytocyny, zwłaszcza podane dożylnie w szybkim wstrzyknięciu, mogą wywołać nagły spadek ciśnienia tętniczego, odruchowe zaburzenia rytmu i wydłużenie odstępu QT. Oksytocyna ma też działanie antydiuretyczne i może powodować hiponatremię, która dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii. Działania tych leków na układ krążenia sumują się. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a różni się głównie siłą efektu poszczególnych analogów somatostatyny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie podawania leku obkurczającego macicę
• częstość akcji serca i rytm (monitor kardiologiczny w trakcie wlewu)
• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pierwszych minutach po podaniu
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• bilans płynów przy długotrwałym wlewie oksytocyny

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, kołatania serca, omdlenia, a w skrajnych przypadkach nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, hiponatremii, chorobie serca, bradykardii i równoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Analogi oksytocyny i inhibitory kinazy BRAF mogą wydłużać odstęp QT, więc razem sumują to działanie i zwiększają ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca. Oksytocyna podana szybko dożylnie lub w dużych dawkach może wydłużać QT i wywoływać tachykardię oraz spadek ciśnienia. Długi wlew może też powodować zatrucie wodne z zaburzeniami elektrolitowymi, które dodatkowo sprzyjają arytmii. Wśród inhibitorów BRAF najwyraźniej wydłużają QT wemurafenib i enkorafenib. Dabrafenib i toworafenib działają tu słabiej albo dane o ich wpływie na QT są skąpe, a dla karbetocyny wpływ na QT jest słabo udokumentowany. Mechanizm dotyczy jednak całej klasy w różnym stopniu, dlatego zalecenia odnoszą się do wszystkich par. Interakcji farmakokinetycznej istotnej klinicznie nie stwierdzono.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem i w trakcie podawania analogu oksytocyny
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• bilans płynów przy przedłużonym wlewie oksytocyny
• objawy arytmii (kołatanie serca, zasłabnięcie, omdlenie)