Skutek kliniczny

U chorych na cukrzycę leczonych liraglutydem deksametazon może pogorszyć kontrolę glikemii, zwłaszcza w godzinach popołudniowych i wieczornych po porannej dawce steroidu. Przy dużych dawkach lub dłuższym leczeniu możliwa jest znaczna hiperglikemia, a w skrajnych przypadkach stan hiperglikemiczno-hiperosmolalny. Po odstawieniu deksametazonu glikemia spada, co przy wcześniejszym zwiększeniu leczenia przeciwcukrzycowego może prowadzić do hipoglikemii, szczególnie gdy pacjent stosuje też insulinę lub pochodną sulfonylomocznika.

Mechanizm

Deksametazon podnosi glikemię, ponieważ nasila glukoneogenezę w wątrobie, zmniejsza wrażliwość tkanek na insulinę i hamuje wydzielanie insuliny. Działa więc przeciwnie do liraglutydu, który obniża glikemię przez pobudzanie zależnego od glukozy wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. Kortykosteroidy osłabiają działanie leków hipoglikemizujących, w tym insuliny^[1]. Opóźnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd może nieznacznie zmienić tempo wchłaniania leków doustnych, ale nie wymaga to zmiany dawki^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach, zwłaszcza po południu i wieczorem
• HbA1c przy leczeniu deksametazonem trwającym tygodnie lub dłużej
• objawy hiperglikemii (pragnienie, wielomocz)
• objawy hipoglikemii po odstawieniu deksametazonu

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii i hiperglikemia posteroidowa, zwłaszcza po południu i wieczorem przy porannej dawce metyloprednizolonu. Przy dłuższym leczeniu glikokortykosteroidy sprzyjają też przyrostowi masy ciała, co osłabia efekt liraglutydu stosowanego w leczeniu otyłości. Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu metyloprednizolonu zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe spada i jeśli leczenie zostało wcześniej zintensyfikowane, rośnie ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Metyloprednizolon osłabia działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych, w tym liraglutydu.^[1] Glikokortykosteroidy nasilają glukoneogenezę w wątrobie, zwiększają insulinooporność tkanek obwodowych i hamują wydzielanie insuliny, co przeciwdziała działaniu liraglutydu jako agonisty receptora GLP-1. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez CYP450, a niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka nie powodowało klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych.^[2]

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach w trakcie leczenia metyloprednizolonem
• glikemia po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu metyloprednizolonu
• HbA1c przy leczeniu przewlekłym
• masa ciała przy stosowaniu liraglutydu w leczeniu otyłości

Skutek kliniczny

Możliwe wahania najmniejszych stężeń takrolimusu we krwi, zwłaszcza na początku leczenia liraglutydem i w okresie zwiększania jego dawki. Obniżenie stężenia grozi odrzuceniem przeszczepu, a wzrost – nefrotoksycznością, neurotoksycznością i wydłużeniem odstępu QT^[1]. Wymioty i biegunka mogą dodatkowo prowadzić do odwodnienia i pogorszenia czynności nerek, na które pacjent leczony takrolimusem jest szczególnie wrażliwy. W małych obserwacjach u biorców przeszczepów nie stwierdzano istotnych zmian stężeń takrolimusu, ale dane są nieliczne.

Mechanizm

Liraglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wywoływać biegunkę oraz wymioty, co może zmieniać wchłanianie doustnie podawanych leków^[2]. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym^[2], a takrolimus jest takim lekiem. Takrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 również w ścianie jelita, a jego dostępność biologiczna po podaniu doustnym zależy od procesów zachodzących w przewodzie pokarmowym^[1]. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji farmakokinetycznych z udziałem cytochromu P450^[2], więc istotny jest wyłącznie wpływ na wchłanianie.

Monitorować

• najmniejsze stężenie takrolimusu we krwi po włączeniu liraglutydu i po każdej zmianie jego dawki
• kreatynina i eGFR
• nawodnienie oraz występowanie wymiotów i biegunki
• objawy neurotoksyczności takrolimusu (drżenie, ból głowy)
• glikemia

Skutek kliniczny

Możliwe gorsze wyrównanie glikemii po włączeniu lub zwiększeniu dawki torasemidu. W razie wymiotów lub biegunki wywołanych liraglutydem rośnie ryzyko odwodnienia, niedociśnienia, hipokaliemii i przednerkowego ostrego uszkodzenia nerek.

Mechanizm

Torasemid jako diuretyk pętlowy może osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych, a więc także hipoglikemizujące działanie liraglutydu^[1]. Torasemid nasila też działanie hipotensyjne innych leków i zwiększa wydalanie potasu^[1]. Liraglutyd często wywołuje nudności, wymioty i biegunkę, a utrata płynów z przewodu pokarmowego sumuje się z utratą wody i elektrolitów przez nerki pod wpływem diuretyku. Opóźnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd nie powoduje klinicznie istotnych zmian wchłaniania leków doustnych^[2].

Monitorować

• glikemia i HbA1c
• stężenie potasu i sodu
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze, w tym ortostatyczne
• objawy odwodnienia (masa ciała, diureza)

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza po włączeniu liraglutydu do leczenia glimepirydem i w okresie zwiększania jego dawki. Przy stosowaniu liraglutydu z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia, a lekarz może zmienić dawkę leku przeciwcukrzycowego, aby jej zapobiec^[1][2]. Jednocześnie skojarzenie poprawia kontrolę glikemii – w 26-tygodniowym leczeniu skojarzonym z glimepirydem w dawce 4 mg na dobę liraglutyd w dawce 1,2 mg i 1,8 mg zmniejszał HbA1c odpowiednio o 1,08% i 1,13% w porównaniu ze wzrostem o 0,23% w grupie placebo^[4].

Mechanizm

Oba leki obniżają stężenie glukozy we krwi, więc ich działanie hipoglikemizujące się sumuje. Glimepiryd pobudza wydzielanie insuliny niezależnie od glikemii, a liraglutyd nasila glukozozależne wydzielanie insuliny, co w połączeniu zwiększa ryzyko hipoglikemii. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez CYP450 i z lekami wiążącymi się z białkami osocza^[1]. Niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka wywołane liraglutydem nie powoduje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych i nie wymaga zmiany ich dawkowania^[1].

Monitorować

• glikemia (samokontrola glukometrem), szczególnie w pierwszych tygodniach i po zmianie dawki
• objawy hipoglikemii
• HbA1c
• czynność nerek

Skutek kliniczny

Na początku leczenia lewotyroksyną lub po zwiększeniu jej dawki kontrola glikemii u pacjenta leczonego liraglutydem może się pogorszyć^[1]. Zmiana wchłaniania lewotyroksyny pod wpływem liraglutydu jest możliwa i mogłaby przesunąć stężenie TSH, ale jej znaczenie kliniczne dla tej pary nie zostało potwierdzone. W badaniach z innymi lekami doustnymi liraglutyd nie powodował klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania^[2].

Mechanizm

Lewotyroksyna może osłabiać działanie leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym liraglutydu^[1]. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpływać na wchłanianie jednocześnie przyjmowanych leków doustnych^[2]. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami o wąskim indeksie terapeutycznym, a do takich należy lewotyroksyna^[2]. Biegunka występująca u części leczonych liraglutydem również może zmniejszać wchłanianie leków doustnych^[2]. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji związanych z cytochromem P450 i z wiązaniem z białkami osocza^[2].

Monitorować

• glikemia (glukometr) na początku leczenia lewotyroksyną i po zmianie jej dawki
• HbA1c
• TSH i fT4 po włączeniu liraglutydu lub zwiększeniu jego dawki
• masa ciała
• objawy żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza biegunka

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza po dołączeniu liraglutydu i w okresie zwiększania jego dawki. Ryzyko jest większe przy pominięciu posiłku, zmniejszonym spożyciu z powodu nudności, wysiłku fizycznym lub spożyciu alkoholu.

Mechanizm

Działanie obniżające glikemię obu leków sumuje się. Repaglinid pobudza wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki. Liraglutyd jako agonista receptora GLP-1 nasila glukozozależne wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu. Inne leki przeciwcukrzycowe mogą nasilać i przedłużać hipoglikemizujące działanie repaglinidu^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa, ponieważ liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji związanych z cytochromem P450 i z wiązaniem z białkami osocza^[2]. Niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd nie powodowało klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i przed posiłkami po dołączeniu liraglutydu i przy zwiększaniu jego dawki
• epizody hipoglikemii
• nudności, wymioty i biegunka ograniczające spożycie posiłków

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii mimo stosowania liraglutydu, szczególnie po włączeniu ewerolimusu. Teoretycznie możliwa zmienność stężeń ewerolimusu w okresie włączania lub zwiększania dawki liraglutydu oraz przy biegunce. Sumują się też działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka), które grożą odwodnieniem.

Mechanizm

Ewerolimus jako inhibitor mTOR często podnosi glikemię i może wywołać lub nasilić cukrzycę, co osłabia efekt hipoglikemizujący liraglutydu. Liraglutyd nie wchodzi w istotne interakcje przez cytochrom P450 ani przez wiązanie z białkami osocza, więc nie wpływa na metabolizm ewerolimusu^[2]. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, a wywołana nim biegunka może zmieniać wchłanianie doustnych leków, czego klinicznie istotnego wpływu nie można wykluczyć przy lekach o wąskim indeksie terapeutycznym^[2]. Ewerolimus jest takim lekiem.

Monitorować

• glikemia na czczo i HbA1c
• minimalne stężenie ewerolimusu po włączeniu lub zwiększeniu dawki liraglutydu
• nasilenie nudności, wymiotów i biegunki
• stan nawodnienia i czynność nerek przy objawach żołądkowo-jelitowych

Skutek kliniczny

Pogarsza się kontrola glikemii i pojawia się hiperglikemia, zwykle najwyraźniejsza po południu i wieczorem przy porannym przyjmowaniu prednizonu. Przy dłuższym leczeniu glikokortykosteroid zwiększa apetyt i masę ciała, co osłabia efekt liraglutydu stosowanego w leczeniu otyłości. Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu prednizonu glikemia spada, co przy zwiększonych wcześniej dawkach insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika grozi hipoglikemią.

Mechanizm

Prednizon przeciwdziała obniżającemu glikemię działaniu liraglutydu, ponieważ nasila wytwarzanie glukozy w wątrobie i zmniejsza wrażliwość tkanek na insulinę. Glikokortykosteroidy osłabiają działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych^[1]. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, ale nie powoduje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych, więc w praktyce nie zmienia działania prednizonu^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo oraz po południu i wieczorem przez cały okres leczenia prednizonem
• hemoglobina glikowana przy leczeniu prednizonem trwającym dłużej niż kilka tygodni
• masa ciała u osób leczonych liraglutydem z powodu otyłości
• objawy hipoglikemii po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu prednizonu

Skutek kliniczny

Możliwa hipoglikemia albo pogorszenie kontroli glikemii, zwłaszcza w pierwszych tygodniach jednoczesnego stosowania lub po zmianie dawki któregokolwiek leku. Możliwe nasilenie nudności, biegunki i bólu brzucha oraz większe ryzyko kamicy żółciowej.

Mechanizm

Lanreotyd hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu, więc może zarówno obniżać, jak i podwyższać glikemię oraz zmieniać zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe^[1]. Liraglutyd obniża glikemię przez zależne od glukozy pobudzanie wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu, dlatego wypadkowy wpływ obu leków na stężenie glukozy jest trudny do przewidzenia. Oba leki działają na przewód pokarmowy i spowalniają jego czynność, przez co ich działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i dróg żółciowych mogą się sumować. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji przez enzymy cytochromu P450 i wiązanie z białkami osocza^[2], a ponieważ jest podawany podskórnie, zmniejszone przez lanreotyd wchłanianie jelitowe go nie dotyczy.

Monitorować

• glikemia (samokontrola, zwłaszcza na początku jednoczesnego stosowania)
• HbA1c
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie
• objawy kamicy żółciowej (ból w prawym podżebrzu, żółtaczka)

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii – częściej hiperglikemia, rzadziej hipoglikemia, zwłaszcza po włączeniu lub odstawieniu oktreotydu. Nasilenie nudności, wymiotów, biegunki i bólów brzucha oraz większe ryzyko kamicy żółciowej i jej powikłań.

Mechanizm

Oktreotyd hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu oraz endogennego GLP-1, co może osłabiać zależne od glukozy działanie insulinotropowe liraglutydu i zmieniać glikemię w obu kierunkach. Przy jednoczesnym stosowaniu oktreotydu może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych^[1]. Oba leki spowalniają motorykę przewodu pokarmowego, wywołują nudności i biegunkę oraz sprzyjają powstawaniu kamieni w pęcherzyku żółciowym, więc ich działania niepożądane mogą się sumować. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji farmakokinetycznych związanych z cytochromem P450^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach w pierwszych tygodniach po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu oktreotydu
• HbA1c
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• nudności, wymioty, biegunka i stan nawodnienia
• ból w prawym podżebrzu lub nadbrzuszu promieniujący do pleców

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii u chorego na cukrzycę leczonego liraglutydem, typowo z hiperglikemią poposiłkową w godzinach popołudniowych i wieczornych przy porannym dawkowaniu prednizolonu. Skutek narasta z dawką i czasem stosowania glikokortykosteroidu. Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu prednizolonu glikemia spada, co przy wcześniej zintensyfikowanym leczeniu przeciwcukrzycowym (zwłaszcza insuliną lub pochodną sulfonylomocznika) grozi hipoglikemią. U osób leczonych liraglutydem z powodu otyłości glikokortykosteroid może dodatkowo osłabiać efekt redukcji masy ciała przez zwiększenie apetytu i retencję płynów.

Mechanizm

Prednizolon podnosi stężenie glukozy we krwi – nasila glukoneogenezę w wątrobie, zmniejsza wrażliwość tkanek na insulinę i hamuje jej wydzielanie. Działa więc przeciwnie do liraglutydu, który obniża glikemię przez pobudzenie zależnego od glukozy wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. Działanie obniżające stężenie glukozy we krwi leków przeciwcukrzycowych może być zmniejszone przez prednizolon^[1]. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpływać na wchłanianie leków doustnych, ale nie powoduje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania i nie wymaga zmiany dawek^[2]. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji związanych z cytochromem P450 i wiązaniem z białkami osocza^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa, szczególnie popołudniowa
• HbA1c przy steroidoterapii dłuższej niż kilka tygodni
• objawy hipoglikemii przy zmniejszaniu dawki prednizolonu
• masa ciała u osób leczonych z powodu otyłości

Skutek kliniczny

Po włączeniu pasyreotydu u chorego leczonego liraglutydem może dojść do pogorszenia kontroli glikemii i hiperglikemii, a po odstawieniu pasyreotydu – do nadmiernego spadku glikemii przy niezmienionym leczeniu przeciwcukrzycowym. Możliwe jest też nasilenie nudności, biegunki i dolegliwości ze strony dróg żółciowych.

Mechanizm

Pasyreotyd jako analog somatostatyny hamuje wydzielanie insuliny oraz hormonów inkretynowych, przez co podnosi glikemię i osłabia hipoglikemizujące działanie liraglutydu. Oba leki nasilają też dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, biegunka) i zwiększają ryzyko kamicy żółciowej, co sumuje się przy łącznym stosowaniu. Interakcje farmakokinetyczne nie są spodziewane, ponieważ liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji przez CYP450 i wiązanie z białkami^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i samokontrola glikemii, częściej na początku leczenia pasyreotydem
• HbA1c
• objawy hipoglikemii po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki pasyreotydu
• nudności, wymioty, biegunka i nawodnienie
• objawy kamicy żółciowej (ból w prawym podżebrzu, żółtaczka)

Skutek kliniczny

Przejściowe zwiększenie stężenia glukozy we krwi i osłabienie działania hipoglikemizującego liraglutydu w czasie działania adrenaliny. Po pojedynczym wstrzyknięciu w anafilaksji efekt jest krótkotrwały, przy wielokrotnych dawkach lub wlewie dożylnym hiperglikemia może być wyraźna i wymagać korekty leczenia przeciwcukrzycowego.

Mechanizm

Adrenalina hamuje wydzielanie insuliny, dlatego u osób z cukrzycą może być konieczne zwiększenie dawki insuliny lub innych leków hipoglikemicznych^[1]. Liraglutyd obniża glikemię głównie przez zależne od glukozy pobudzanie wydzielania insuliny, więc hamowanie tego wydzielania przez adrenalinę oraz nasilenie glikogenolizy i glukoneogenezy osłabiają jego działanie. Oba leki mogą też przyspieszać czynność serca, co w przypadku adrenaliny ma znaczenie głównie przy podaniu dożylnym.

Monitorować

• glikemia w ciągu kilku godzin po podaniu adrenaliny
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy podaniu dożylnym

Skutek kliniczny

Słabsza kontrola glikemii u pacjenta z cukrzycą leczonego liraglutydem, możliwa konieczność intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Promazyna może zmniejszać odpowiedź na leki hipoglikemizujące i może być konieczne zwiększenie ich dawkowania^[1].

Mechanizm

Promazyna może podwyższać stężenie glukozy we krwi i w ten sposób działa przeciwstawnie do leków hipoglikemizujących, w tym liraglutydu. Opisywano klinicznie istotne niepożądane interakcje promazyny z lekami hipoglikemizującymi^[1]. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, co może zmieniać tempo wchłaniania doustnej promazyny, ale nie powoduje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa po włączeniu lub odstawieniu promazyny
• HbA1c po około 3 miesiącach skojarzonego leczenia
• masa ciała

Bezpieczniejsze alternatywy

haloperydolarypiprazol

Skutek kliniczny

U chorego na cukrzycę możliwe jest słabsze wyrównanie glikemii po włączeniu lub zwiększeniu dawki fludrokortyzonu. Po jego odstawieniu lub zmniejszeniu dawki działanie hipoglikemizujące terapii może się nasilić, zwłaszcza gdy liraglutyd łączy się z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika. Fludrokortyzon zatrzymuje sód i wodę, co może dawać obrzęki i przyrost masy ciała^[1] oraz maskować spadek masy ciała oczekiwany po liraglutydzie.

Mechanizm

Fludrokortyzon jako kortykosteroid ma oprócz silnego działania mineralokortykoidowego także działanie glikokortykoidowe, które podnosi stężenie glukozy we krwi i osłabia działanie leków przeciwcukrzycowych^[1]. Liraglutyd obniża glikemię przez pobudzanie receptora GLP-1, więc oba leki działają na glikemię przeciwstawnie. Niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd nie zmienia w istotny klinicznie sposób wchłaniania leków doustnych i nie wymaga zmiany dawki^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c
• stężenie potasu przy wymiotach lub biegunce
• masa ciała i obrzęki
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Po włączeniu liraglutydu stężenie syrolimusa we krwi może się zmienić w nieprzewidywalnym kierunku. Spadek stężenia grozi niedostateczną immunosupresją i odrzuceniem przeszczepu, a wzrost – nasileniem działań niepożądanych syrolimusa, w tym zakażeń, zaburzeń hematologicznych i lipidowych. Biegunka i wymioty mogą nasilać odwodnienie i pogarszać czynność nerek u pacjenta po przeszczepieniu.

Mechanizm

Liraglutyd spowalnia opróżnianie żołądka i może przez to zmieniać szybkość i stopień wchłaniania jednocześnie przyjmowanych leków doustnych^[1]. Wpływ na opróżnianie żołądka jest taki sam przy dawce 1,8 mg i 3,0 mg liraglutydu^[1]. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym^[1]. Syrolimus jest takim lekiem, a jego wchłanianie zależy od CYP3A4 i glikoproteiny P w ścianie jelita^[2]. Biegunka występująca u części pacjentów leczonych liraglutydem może dodatkowo zaburzać wchłanianie leków doustnych^[1]. Oba leki mogą wywoływać dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które się sumują, a wymioty i biegunka prowadzą do odwodnienia i wahań stężenia syrolimusa. Liraglutyd nie wpływa w istotnym stopniu na enzymy CYP450 ani na wiązanie z białkami osocza, więc interakcja metaboliczna jest mało prawdopodobna^[1].

Monitorować

• minimalne stężenie syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu i po każdym zwiększeniu dawki liraglutydu
• kreatynina i nawodnienie przy biegunce lub wymiotach
• glikemia
• objawy żołądkowo-jelitowe

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest ostre zapalenie trzustki, które może mieć ciężki przebieg. Możliwe jest też nasilenie spadków glikemii, zwłaszcza u chorych przyjmujących jednocześnie insulinę lub pochodną sulfonylomocznika.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich analogów GLP-1 w połączeniu z beksarotenem. Beksaroten jako agonista receptorów retynoidowych X często wywołuje ciężką hipertriglicerydemię, która jest znanym czynnikiem ryzyka ostrego zapalenia trzustki. Analogi GLP-1 same wiążą się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, więc oba leki sumują to ryzyko. Dodatkowo beksaroten zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę i może nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych, co ma znaczenie zwłaszcza wtedy, gdy analog GLP-1 jest łączony z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej, a spowolnienie opróżniania żołądka przez analogi GLP-1 ma teoretyczny wpływ na wchłanianie beksarotenu przyjmowanego z posiłkiem.

Monitorować

• stężenie triglicerydów na czczo przed leczeniem i regularnie w trakcie
• lipaza i amylaza przy bólu brzucha
• glikemia, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika
• objawy zapalenia trzustki – ból w nadbrzuszu, nudności, wymioty

Skutek kliniczny

U chorego na cukrzycę włączenie lub zwiększenie dawki hydrokortyzonu może osłabić kontrolę glikemii mimo leczenia liraglutydem i prowadzić do hiperglikemii. U pacjenta z niewydolnością nadnerczy nudności, wymioty i biegunka wywołane liraglutydem, zwłaszcza w okresie zwiększania dawki, mogą ograniczyć wchłanianie hydrokortyzonu i sprzyjać przełomowi nadnerczowemu.

Mechanizm

Hydrokortyzon jako glikokortykosteroid zwiększa glukoneogenezę w wątrobie i nasila insulinooporność tkanek obwodowych, przez co działa przeciwnie do liraglutydu obniżającego glikemię. Efekt hiperglikemizujący zależy od dawki i jest najwyraźniejszy przy dawkach przekraczających zapotrzebowanie fizjologiczne. Liraglutyd w niewielkim stopniu opóźnia opróżnianie żołądka, ale nie powoduje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych^[1]. Biegunka występująca w trakcie leczenia liraglutydem może natomiast zmniejszać wchłanianie jednocześnie przyjmowanych leków doustnych^[1], co u pacjenta z niewydolnością nadnerczy dotyczy także doustnego hydrokortyzonu.

Monitorować

• glikemia (samokontrola)
• HbA1c
• objawy niewydolności nadnerczy przy wymiotach lub biegunce
• nawodnienie

Skutek kliniczny

U chorego na cukrzycę leczonego liraglutydem doustna fenylefryna może pogorszyć kontrolę glikemii i podnieść ciśnienie tętnicze. Ryzyko jest większe u osób z otyłością, nadciśnieniem tętniczym lub chorobą wieńcową, które często otrzymują liraglutyd. Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Mechanizm

Fenylefryna jako amina sympatykomimetyczna pobudza receptory alfa-adrenergiczne, podnosi ciśnienie tętnicze i może niekorzystnie wpływać na kontrolę glikemii, co działa przeciwnie do celu leczenia liraglutydem. Fenylefryny podawanej doustnie nie stosuje się u chorych na cukrzycę ani u osób z nadciśnieniem tętniczym i innymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi^[1][2]. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpływać na wchłanianie leków doustnych, ale nie wywołuje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania i nie wymaga zmiany dawek^[3]. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji związanych z cytochromem P450 i wiązaniem z białkami osocza^[3].

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• tętno

Bezpieczniejsze alternatywy

ksylometazolina (donosowo, krótkotrwale)oksymetazolina (donosowo, krótkotrwale)

Skutek kliniczny

Możliwe wahania glikemii w trakcie antybiotykoterapii, z hipoglikemią albo hiperglikemią. Ryzyko hipoglikemii rośnie, gdy pacjent przyjmuje jednocześnie pochodną sulfonylomocznika lub insulinę. Nasilone nudności, wymioty lub biegunka mogą prowadzić do odwodnienia i pogorszenia czynności nerek, przez które wydalana jest cyprofloksacyna. Ciężka biegunka może też zaburzać wchłanianie leków doustnych^[1].

Mechanizm

Główne znaczenie ma wpływ cyprofloksacyny na glikemię. Fluorochinolony mogą wywoływać zaburzenia glikemii w obu kierunkach, zarówno hipoglikemię, jak i hiperglikemię, najczęściej u chorych na cukrzycę leczonych lekami przeciwcukrzycowymi. Przy liraglutydzie może to sumować się z jego działaniem obniżającym glikemię albo osłabiać kontrolę cukrzycy. Oba leki często wywołują nudności i biegunkę, więc ich działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą się sumować. Opóźnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd może nieznacznie spowolnić wchłanianie doustnej cyprofloksacyny, ale nie wymaga zmiany dawkowania^[1]. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji farmakokinetycznych związanych z cytochromem P450^[1].

Monitorować

• glikemia – częstsza samokontrola w trakcie antybiotykoterapii
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• nudności, wymioty, biegunka i stan nawodnienia
• czynność nerek przy nasilonych objawach żołądkowo-jelitowych

Bezpieczniejsze alternatywy

nitrofurantoinafosfomycynacefuroksymamoksycylina z kwasem klawulanowym

Skutek kliniczny

Możliwa chwiejność glikemii w trakcie antybiotykoterapii – hipoglikemia, zwłaszcza gdy pacjent przyjmuje również insulinę lub pochodną sulfonylomocznika, albo hiperglikemia. Przy nasilonych wymiotach lub biegunce rośnie ryzyko zaburzeń elektrolitowych i komorowych zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem QT. Sam liraglutyd rzadko wywołuje hipoglikemię, dlatego ryzyko ciężkiej hipoglikemii przy jego monoterapii jest niewielkie.

Mechanizm

Główny problem jest farmakodynamiczny. Fluorochinolony, w tym moksyfloksacyna, mogą zaburzać gospodarkę glukozy w obu kierunkach – wywołać hipoglikemię albo hiperglikemię, najczęściej u chorych na cukrzycę leczonych lekami obniżającymi glikemię. Nakłada się to na działanie liraglutydu, który obniża glikemię zależnie od glukozy. Drugi, pośredni mechanizm wynika z działań niepożądanych liraglutydu ze strony przewodu pokarmowego. Wymioty i biegunka mogą prowadzić do odwodnienia i hipokaliemii, a moksyfloksacyna wydłuża odstęp QT i jest przeciwwskazana przy nieskorygowanej hipokaliemii^[1]. Biegunka może też wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych leków doustnych^[2]. Interakcja farmakokinetyczna przez cytochrom P450 jest mało prawdopodobna dla obu leków^[2][1]. Spowolnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd nie powoduje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych^[2].

Monitorować

• glikemia – częstsza samokontrola w trakcie i kilka dni po antybiotykoterapii
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• stężenie potasu i magnezu przy wymiotach lub biegunce
• EKG (QTc) u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia QT

Skutek kliniczny

Możliwe wahania glikemii w trakcie antybiotykoterapii – głównie hipoglikemia, rzadziej hiperglikemia. Sam liraglutyd rzadko powoduje hipoglikemię, dlatego ryzyko jest największe u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują insulinę lub pochodną sulfonylomocznika. Nie oczekuje się istotnego osłabienia działania ofloksacyny.

Mechanizm

Ofloksacyna, jak inne fluorochinolony, może zaburzać gospodarkę węglowodanową u chorych na cukrzycę i wywoływać zarówno hipoglikemię, jak i hiperglikemię, co nakłada się na działanie liraglutydu obniżające glikemię. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpływać na wchłanianie jednocześnie przyjmowanych leków doustnych, ale bez klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania i bez potrzeby zmiany dawki^[2]. Biegunka występująca w trakcie leczenia liraglutydem może dodatkowo zmieniać wchłanianie leków doustnych^[2].

Monitorować

• glikemia (samokontrola glukometrem, częściej niż zwykle)
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• nasilenie biegunki i nawodnienie

Skutek kliniczny

Możliwa hipoglikemia albo hiperglikemia w trakcie antybiotykoterapii. Ciężka hipoglikemia aż do śpiączki dotyczy głównie osób starszych i chorych przyjmujących dodatkowo insulinę lub pochodne sulfonylomocznika. Możliwe nasilenie nudności, wymiotów i biegunki, co sprzyja odwodnieniu i dalszym wahaniom glikemii.

Mechanizm

Lewofloksacyna, jak inne fluorochinolony, może zaburzać glikemię w obu kierunkach. Najpewniej działa przez wpływ na kanały potasowe zależne od ATP w komórkach beta trzustki, co zmienia wydzielanie insuliny. U chorego na cukrzycę leczonego liraglutydem nakłada się to na działanie obniżające glukozę. Ryzyko hipoglikemii rośnie wyraźnie, gdy liraglutyd jest łączony z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, ale nie powoduje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych^[1]. Biegunka wywołana liraglutydem może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych leków doustnych^[1]. Oba leki często wywołują nudności i biegunkę, więc dolegliwości żołądkowo-jelitowe mogą się sumować. Interakcji farmakokinetycznej na poziomie metabolizmu się nie oczekuje. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji z substancjami metabolizowanymi przez CYP450^[1]. Lewofloksacyna nie jest inhibitorem CYP1A2^[2].

Monitorować

• glikemia (samokontrola z glukometru częściej niż zwykle)
• objawy hipoglikemii i hiperglikemii
• nasilenie nudności, wymiotów i biegunki oraz stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilenie hipomotoryki przewodu pokarmowego wywołanej klozapiną – od uporczywych zaparć po niedrożność porażenną jelit, która może prowadzić do martwicy jelita i zgonu. Nudności i wymioty na początku leczenia liraglutydem mogą sprzyjać odwodnieniu i utrudniać regularne przyjmowanie klozapiny. Połączenie bywa jednocześnie celowe, ponieważ liraglutyd ogranicza przyrost masy ciała i zaburzenia glikemii wywołane klozapiną.

Mechanizm

Oba leki spowalniają czynność przewodu pokarmowego. Klozapina działa silnie przeciwcholinergicznie i hamuje perystaltykę jelit, a porażenna niedrożność jelit jest przeciwwskazaniem do jej stosowania^[1]. Liraglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i często wywołuje nudności, wymioty oraz zaparcia, co sumuje się z działaniem klozapiny. Niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd może wpływać na wchłanianie doustnych leków, choć badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania^[2]. Biegunka wywołana liraglutydem również może zmieniać wchłanianie leków doustnych^[2]. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji zależnych od cytochromu P450 i wiązania z białkami osocza, więc nie zmienia metabolizmu klozapiny^[2].

Monitorować

• częstość i charakter wypróżnień
• ból i wzdęcie brzucha, wymioty
• nawodnienie przy nudnościach, wymiotach lub biegunce
• masa ciała, glikemia, HbA1c
• stężenie klozapiny przy długotrwałych wymiotach lub biegunce albo nasileniu objawów psychotycznych

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to hipoglikemia, zwłaszcza w pierwszych tygodniach po dołączeniu liraglutydu do dotychczasowej dawki insuliny oraz po każdym zwiększeniu dawki liraglutydu. Nudności, wymioty i zmniejszony apetyt na początku leczenia liraglutydem ograniczają spożycie posiłków, co dodatkowo zwiększa ryzyko niedocukrzenia po insulinie. Opóźnione opróżnianie żołądka może przesunąć szczyt glikemii poposiłkowej względem działania insuliny krótko działającej lub mieszanek. Biegunka występująca u części pacjentów leczonych liraglutydem nie wpływa na wchłanianie insuliny podawanej podskórnie.

Mechanizm

Oba leki obniżają stężenie glukozy we krwi, więc ich działanie hipoglikemizujące się sumuje. Liraglutyd zwiększa zależne od glukozy wydzielanie insuliny, hamuje wydzielanie glukagonu, opóźnia opróżnianie żołądka i zmniejsza apetyt, natomiast egzogenna insulina działa niezależnie od aktualnej glikemii. Wiele substancji może zmienić metabolizm glukozy i wpływać na konieczność zmiany dawki insuliny.^[1] Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom P450 oraz wiązania z białkami osocza.^[2]

Monitorować

• glikemia w samokontroli, częściej w pierwszych tygodniach i po każdym zwiększeniu dawki liraglutydu
• epizody i objawy hipoglikemii
• HbA1c
• tolerancja ze strony przewodu pokarmowego i ilość spożywanych posiłków
• masa ciała

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie kontroli glikemii i mniejszy spadek masy ciała podczas leczenia liraglutydem, zwłaszcza po włączeniu lub zwiększeniu dawki kwetiapiny. Odstawienie kwetiapiny może z kolei poprawić glikemię i zwiększyć ryzyko niedocukrzenia, jeśli pacjent przyjmuje też pochodne sulfonylomocznika lub insulinę.

Mechanizm

Kwetiapina może zwiększać masę ciała i stężenie glukozy we krwi oraz pogarszać insulinowrażliwość, co działa przeciwnie do zamierzonego efektu liraglutydu (obniżenie glikemii i masy ciała). Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji z substancjami metabolizowanymi przez CYP450^[1], a opóźnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd nie powodowało klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych^[1].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c co 3 miesiące
• masa ciała i obwód talii
• profil lipidowy

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazollurazydonzyprazydon

Skutek kliniczny

Olanzapina może osłabić efekt liraglutydu na kontrolę glikemii i masę ciała, co u chorych na cukrzycę może prowadzić do pogorszenia wyrównania metabolicznego. Możliwe jest też nasilenie zaparć i nudności.

Mechanizm

Olanzapina sprzyja przyrostowi masy ciała, insulinooporności i hiperglikemii, czyli działa przeciwnie do liraglutydu, który obniża glikemię i masę ciała. Oba leki mogą też nasilać dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza zaparcia i nudności. Liraglutyd nieznacznie opóźnia opróżnianie żołądka, ale nie powoduje klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania leków doustnych i nie wymaga zmiany ich dawek^[1]. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji związanych z cytochromem P450^[1], a olanzapina nie hamuje głównych izoenzymów CYP450^[2], więc interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Monitorować

• glikemia na czczo
• HbA1c
• masa ciała i obwód talii
• lipidogram
• objawy żołądkowo-jelitowe (zaparcia, nudności, ból brzucha)

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolkariprazynalurazydonziprazydon

Skutek kliniczny

W czasie ogólnoustrojowego leczenia betametazonem może dojść do hiperglikemii i pogorszenia kontroli cukrzycy mimo stosowania liraglutydu. Kortykosteroid zwiększa też apetyt i sprzyja przyrostowi masy ciała, co osłabia efekt liraglutydu stosowanego w leczeniu otyłości.

Mechanizm

Betametazon podany ogólnoustrojowo zwiększa wytwarzanie glukozy w wątrobie, nasila insulinooporność tkanek obwodowych i upośledza wydzielanie insuliny, czyli działa przeciwnie do liraglutydu, który obniża glikemię. Liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji farmakokinetycznych z udziałem CYP450 oraz wiązania z białkami osocza^[2]. Po zastosowaniu na skórę na niewielką powierzchnię betametazon wchłania się w małym stopniu, więc działanie przeciwstawne praktycznie nie występuje.

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach w czasie kortykoterapii ogólnoustrojowej i kilka dni po jej zakończeniu
• objawy hiperglikemii (wzmożone pragnienie, częste oddawanie moczu)
• masa ciała u osób leczonych liraglutydem z powodu otyłości

Skutek kliniczny

Odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe (głównie hipokaliemia i hiponatremia), niedociśnienie ortostatyczne i ostre uszkodzenie nerek, zwykle przednerkowe i odwracalne po nawodnieniu. Hipokaliemia sprzyja zaburzeniom rytmu serca. Spowolnienie opróżniania żołądka przez liraglutyd nie zmienia istotnie wchłaniania leków doustnych i nie wymaga zmiany dawek^[2].

Mechanizm

Nudności, wymioty i biegunka wywołane przez liraglutyd, najczęstsze na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki, sumują się z utratą wody i elektrolitów spowodowaną przez furosemid. Prowadzi to do hipowolemii, hipokaliemii i hiponatremii oraz zmniejszenia perfuzji nerek. Odwodnienie i niedobór płynów zwiększają ryzyko ostrego uszkodzenia nerek^[3]. Biegunka może dodatkowo zmniejszać wchłanianie doustnie podawanego furosemidu^[2]. Furosemid może w niewielkim stopniu zwiększać glikemię i osłabiać efekt hipoglikemizujący liraglutydu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie sodu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze, w tym ortostatyczne
• masa ciała i objawy odwodnienia
• glikemia

Skutek kliniczny

Możliwe słabsze obniżenie glikemii przez liraglutyd. W okresie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego rośnie ryzyko odwodnienia, hipokaliemii, hiponatremii, niedociśnienia i przednerkowego pogorszenia czynności nerek.

Mechanizm

Chlortalidon może osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych, ponieważ wywołana przez niego hipokaliemia zmniejsza uwalnianie insuliny przez trzustkę^[1]. Ten sam mechanizm może dotyczyć liraglutydu, który działa przez zwiększanie wydzielania insuliny. Dodatkowo liraglutyd wywołuje nudności, wymioty i biegunkę^[2], które razem z działaniem moczopędnym chlortalidonu sumują utratę płynów, sodu i potasu.

Monitorować

• glikemia i HbA1c
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie sodu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• objawy odwodnienia

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii u chorego na cukrzycę typu 2 oraz słabszy efekt redukcji masy ciała u osoby leczonej liraglutydem z powodu otyłości. Skutek narasta stopniowo w kolejnych miesiącach leczenia hormonalnego.

Mechanizm

Deprywacja androgenowa wywołana leuproreliną zwiększa insulinooporność, sprzyja przyrostowi tkanki tłuszczowej i masy ciała oraz podnosi glikemię. Działa to przeciwnie do efektu liraglutydu, który obniża glikemię i masę ciała. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji przez cytochrom P450 i wiązanie z białkami osocza^[1], a leuprorelina nie ma opisanych interakcji z innymi lekami^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo
• HbA1c
• masa ciała i obwód talii
• lipidogram

Skutek kliniczny

Możliwe stopniowe osłabienie działania liraglutydu – wzrost glikemii i HbA1c u chorych na cukrzycę oraz mniejszy ubytek masy ciała u osób leczonych z powodu otyłości. Ryzyko ciężkich powikłań jest małe, ale może być potrzebna intensyfikacja leczenia przeciwcukrzycowego.

Mechanizm

Długotrwałe obniżenie stężenia hormonów płciowych wywołane przez tryptorelinę, zwłaszcza deprywacja androgenowa u mężczyzn, zwiększa insulinooporność, sprzyja przyrostowi tkanki tłuszczowej i pogarsza kontrolę glikemii. Działa to przeciwnie do liraglutydu, który obniża glikemię i masę ciała. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji przez cytochrom P450 i wiązanie z białkami osocza, a spowolnienie opróżniania żołądka dotyczy tylko leków doustnych, a tryptorelina jest podawana we wstrzyknięciu^[1]. Liraglutyd nie należy do leków wydłużających odstęp QT, więc ostrożność dotycząca łączenia tryptoreliny z takimi lekami go nie obejmuje^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c co około 3 miesiące
• masa ciała i obwód talii
• lipidogram

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie kontroli glikemii i mniejszy spadek masy ciała podczas leczenia liraglutydem, zwłaszcza w pierwszych miesiącach po włączeniu goseleriny i przy długotrwałej terapii antyandrogenowej u mężczyzn. Może to wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego.

Mechanizm

Goserelina jako agonista GnRH wywołuje głęboki niedobór hormonów płciowych, co sprzyja insulinooporności, przyrostowi tkanki tłuszczowej i pogorszeniu tolerancji glukozy. Działa to przeciwnie do hipoglikemizującego i redukującego masę ciała działania liraglutydu. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji związanych z cytochromem P450 i wiązaniem z białkami osocza^[1], a goserelina jest podawana pozajelitowo. Goserelina może wydłużać odstęp QT^[2], ale liraglutyd nie należy do leków wydłużających QT, więc nie dochodzi do sumowania tego działania.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c co 3 miesiące
• masa ciała i obwód talii
• profil lipidowy